专利名称：用于治疗mcp-1介导的炎性疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗MCP-I介导的炎性疾病的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含下述组分的组合1-苄基-3-羟甲基-吲唑，选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂，和/或选自他汀类(statin)衍生物的降胆固醇药(cholesterol lowering agent)。所述组合在降低MCP-1水平方面表现出累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。
背景技术：
如已知的，MCP-I (单核细胞趋化蛋白-1)是一种属于β亚家族的趋化因子的蛋白。MCP-I对单核细胞具有强大的趋化作用，并还对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞发挥它的作用(Rollins B. J.，Chemokines, Blood 1997 ；90 :909-928 ；Μ. Baggiolini,Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998 ；392 :565-568)。属于β亚家族的其它趋化因子是，例如，MCP-2 (单核细胞趋化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4, MIP-I α 禾口 ΜΙΡ—1 β、RANTES。β亚家族与α亚家族的差别在于，在结构中，β亚家族的前2个半胱氨酸是邻近的，而对于α亚家族而言，它们被插入的氨基酸隔开。MCP-I由不同类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)生成。在所有已知的趋化因子中，MCP-I显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高特异性，对于所述细胞而言，它不仅构成趋化因子，而且构成活化刺激物，从而诱发生成多种炎症因子(超氧化物类、花生四烯酸和衍生物、细胞因子类/趋化因子类)的过程，并放大吞噬细胞活性。趋化因子(一般而言)和MCP-I (具体地)的分泌通常由不同的促炎症因子诱导，例如白介素-1(11^-1)、白介素-2(11^-2)3顺0 (肿瘤坏死因子α)、干扰素-Y (干扰素Y)和细菌脂多糖(LPS)。通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来阻止炎症应答，代表药物介入的主要靶标之一 (Gerard C.禾口 Rollins B. J. , Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ；2 108-115)。有大量证据提示，MCP-1在炎症过程中起关键作用，且已经被指示是不同病理学中的新的且验证过的靶标。在具有关节和肾的炎性疾病(类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移植后排斥)的患者的情况下，已经得到MCP-I的大量生理病理学贡献的证据。但是，最近，已经指出MCP-I属于在神经系统的炎性病理学(多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏病、HIV-相关的痴呆)和其它病理学和病症中所涉及的因子，具有和没有明显的炎性组分，包括特应性皮炎、结肠炎、间质肺病理学、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和/或组织置换、假体植入)以后的同种异体移植物排斥、癌症(腺瘤、癌和转移灶)和甚至代谢疾病诸如胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症。另外，尽管事实上趋化因子系统涉及控制和抑制病毒感染，最近的研究已经证实，某些趋化因子和尤其是MCP-I的应答可能在宿主-病原体相互作用的情况下具有有害的作用。具体地，已经指出MCP-I属于促成由α病毒介导的病理学中的器官和组织损伤的趋化因子，所述损伤的特征在于单核细胞/巨噬细胞在关节和肌肉中的浸润(MahalingamS.等人，Chemokines and viruses :friend or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ；11 :383-391 ；Rulli N.等人，Ross River Virus :molecular and cellular aspects ofdisease pathogenesis. 2005 ； 107 :329-342)。欧洲专利EP-B-O 382 276描述了许多具有止痛活性的1_苄基_3_羟甲基吲唑衍生物。另一方面，欧洲专利EP-B-O 510 748又描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗自身免疫病。最后，欧洲专利EP-B-I 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗由MCP-I的生成衍生出的疾病。认为2-甲基-2-[[1_(苯基甲基)-IH-吲唑-3-基]甲氧基]丙酸能够以剂量-依赖性的方式抑制在体外诱导的在单核细胞(从LPQ和白色念珠菌中生成MCP-I和TNF-a，而相同的化合物在细胞因子IL-I和IL-6和趋化因子IL-8、MIP-la和RANTES的生产中没有表现出作用(Sironi M.等人,“A small synthetic molecule capable of preferentiallyinhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-l，，，European Cytokine Network. Vol. 10，No.3，437-41，1999 年 9 月)。血管紧张素II(A-II)是一种有效的血管收缩剂，其造成在血管周围的肌肉收缩，从而显著缩窄血管。该缩窄会增加动脉血管内的压力，造成高血压(血压升高)。它在肾素-血管紧张素级联中的产生源自由肾分泌的酶(肾素)对血浆2-球蛋白(血管紧张素原)的作用，以产生血管紧张素I (A-I)。A-I然后被血管紧张素转换酶(ACE)转化成八肽激素A-II。除了肾素-血管紧张素系统以外，钙通道在血压调节中起重要作用。在血管和心脏组织中，当从穿过细胞中的钙通道的钙流入而去极化细胞时，发生肌细胞收缩。增加的细胞溶质钙会结合钙调蛋白，活化肌球蛋白轻链激酶，该激酶会磷酸化肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白然后可以与肌动蛋白相互作用，导致肌肉收缩。钙通道阻滞剂会抑制肌肉收缩，并促进松弛。在血管平滑肌中，这会导致血管扩张、血压降低(抗高血压作用)和心脏泵出血液所需的力减小。因此，肾素抑制剂(其抑制肾素的作用)、ACE抑制剂(其抑制A-II的生成)、A-II受体阻滞剂或拮抗剂(ARB)(其抑制A-II的功能)和钙通道阻滞剂或拮抗剂(CCB)可用于
治疗高血压。ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB或CCB的施用，会导致血管的扩张和血压的降低，从而使得心脏更容易地泵出血液。ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCb因此也可以用于改善心力衰竭以及高血压。另外，它们会减慢由高血压或糖尿病引起的肾病的进展。作为广泛研究的结果，几项专利和文献出版物描述了用于治疗心力衰竭和高血压的ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB或CCB的有用实例。例如，W02008/084504描述了几种属于ARB类别的药物，包括坎地沙坦(Atacand，Astra-Zeneca)、依普罗沙坦(Teveten, Solvay & Biovail)、厄贝沙坦(Avapro, BMS)、氯沙坦(Cozaar，Merck)、奥美沙坦(Benicar, Medoxomil ；Sankyo&Forest)、替米沙坦(Micardis，Boehringer Ingelheim)、会颜沙坦(Diovan,Novartis)禾口普拉沙坦(Kotobuki)。W002/092081描述了几种属于ARB类别的药物，包括坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。诸如阿利吉仑、地替吉仑、依那吉仑、瑞米吉仑、特拉吉仑、环丙吉仑和占吉仑等肾素抑制剂描述在几个专利和专利申请中，如US5，559，111、EP 173，481、EP 311，012、EP416，373、EP 266，950、EP 456， 185 和 EP 509,354。US2008/0139511描述了几种属于ACE抑制剂类别的药物，包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。US 5，977，159描述了 ACE-抑制剂用于治疗消化不良征状的应用，所述ACE抑制剂选自阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、benzazepril、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、转化他汀类(corwerstatin)、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那吉仓、enapril、印icaptopril、甲羟菌素(foroxymithine)、福辛普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glyCopril、hemorphin-4、idapril、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉(indolaprilat)、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素(Iyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素(muracein)A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril,spiropril hydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。钙通道阻滞剂或拮抗剂(CCB)单独地或与其它抗高血压药物联合地广泛用于治疗心力衰竭和高血压。CCB包括二氢吡啶、苯烷基胺和苯并硫氮杂$衍生物，且广泛地被描述在专利和文献参考中，例如，在通过引用并入本文中的美国专利号6，268, 377和5，209，933 中。他汀类药物(或HMG-CoA还原酶抑制剂)是一类降低具有心血管疾病或处于该危险中的人的胆固醇水平的药物。他汀类药物通过抑制酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇，所述酶是胆固醇合成的甲羟戊酸盐途径的限速酶。肝中该酶的抑制会导致胆固醇合成的减少以及LDL受体合成的增加，导致低密度脂蛋白(LDL)从血流中清除的增加。根据它们的来源，将他汀类药物分成2组。发酵-衍生的他汀类药物包括洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。合成的他汀类药物包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀。他汀类药物被描述在许多专利和文献出版物中，例如，US 6911472、US7，459，447、US 7，498，359、US 7，183，285 禾口 Akira Endo, "The discovery anddevelopment of HMG-CoA reductase inhibitors”· Lipid Res. Vol. 33(1992)，第1569-82页。
发明内容
尽管到目前为止开发了活性，仍然需要新颖的药物组合物，其可有效地治疗基于MCP-I过表达的疾病或同时地受MCP-I过表达影响的疾病。申请人:已经令人^(讶地发现，与选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药联合施用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物、具体地2- ((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸(也称作宾达利)，可以在降低MCP-I水平方面发挥累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。另外，由于几种炎性疾病的治疗在性质上是慢性的，且可能发生不希望的和/或不良的作用，可以调节与选自ACE-抑制剂、ARB、肾素抑制剂和CCB的降压剂和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药联合施用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物、具体地2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸(也称作宾达利)的剂量，例如考虑到要治疗的病理学的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、选择的给药途径、每天给药的次数以及选择的化合物和药剂的效能，以便在不降低效能的情况下提高耐受性。因此，本发明的第一个方面涉及一种药物组合物，其包含1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物，⑴选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在第二个方面，本发明涉及包含下述组分的组合物用于制备治疗或预防基于MCP-I表达的炎性疾病的药物组合物的应用1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物，(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种。如本领域已知的，基于MCP-I表达的炎性疾病具体地包括关节疾病、肾疾病、心血管疾病、肺疾病、神经系统疾病、代谢疾病、同种异体移植物排斥和癌症。有利地，本发明涉及上述组合物用于治疗或预防肾疾病和心血管疾病的应用。另外，在另一个方面，本发明涉及用于治疗基于MCP-I表达的疾病(尤其是炎性疾病、有利地是肾疾病和心血管疾病)的方法，其特征在于，给有此需要的人施用有效量的组合物，所述组合物包含1-苄基-3-羟甲基-吲唑衍生物，(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种。
图1是图解下文所述的实施例1的结果的笛卡尔图。图2是图解下文所述的实施例2的结果的笛卡尔图。图3是图解下文所述的实施例3的结果的笛卡尔图。
具体实施例方式要在本发明的组合物中使用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物由下式(I)表示
权利要求
1.药物组合物，包含其中R1和&彼此相同或不同地是氢原子或C1-C6烷基，R3> R4和&彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基、C1-C3烷氧基或卤素原子，R5是氢原子或C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、卤素原子，或&与&和R7之一一起形成具有5或6个碳原子的环，R6和R7彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基或&和R7之一与& 一起形成具有5或6个碳原子的环，R10和R11彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基，且R12是氢原子或C1-C4烷基，(b)⑴选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种，和(c)至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述1-苄基-3-羟甲基吲唑是具有下述结构式的2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ACE-抑制剂选自阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、benzazepril、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利_谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、converstatin、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那吉仑、enapril、epicaptopril,甲羟菌素、福辛普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril,hemorphin-4, idapril、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素Α、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril, spiroprilhydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利、佐芬普利拉、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ACE-抑制剂选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利和培哚普利。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ACE-抑制剂由下式(II)表示
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ARB选自坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和普拉沙坦。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ARB选自坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述ARB由下式(III)表示Rl和R2彼此相同或不同地独立地是C1-C5烷基，所述烷基任选地被氧代基团或羧基取代；或Rl和R2 —起形成芳族杂环或脂族杂环，所述杂环包含1或2个N原子，且任选地被取代。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肾素抑制剂选自阿利吉仑、地替吉仑、依那吉仑、瑞米吉仑、特拉吉仑、环丙吉仑和占吉仑。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肾素抑制剂选自阿利吉仑和瑞米吉
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CCB选自氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、克仑硫卓、苄普地尔、苄环烷、依他苯酮、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、米贝拉地尔、phendilin、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、戈洛帕米和维拉帕米。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CCB选自氨氯地平、巴尼地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、戈洛帕米和维拉帕米。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CCB选自氨氯地平、维拉帕米和地尔硫卓。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述他汀类衍生物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述他汀类衍生物选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述他汀类衍生物由下式(IV)表示
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述他汀类衍生物由下式(V)表示
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含300-1200mg宾达利和下表Al所示的一定量的至少一种选自下述的化合物雷米普利、氯沙坦、厄贝沙坦、阿利吉仑、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、辛伐他汀和阿托伐他汀表Al
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据下表A2所述宾达利的量和至少一种化合物的量的重量比表A全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，其包含下述组分的组合1-苄基-3-羟甲基-吲唑衍生物，选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂，和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药。所述组合在降低MCP-1水平方面表现出累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。
文档编号A61K31/165GK102573827SQ201080042390
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月3日 优先权日2009年9月23日
发明者A·古格利尔莫蒂, A·布莱, B·加罗恩, G·比昂迪 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司