专利名称：糖皮质激素硝酰氧基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型类固醇硝酰氧基衍生物，其局部药物制剂及其用于治疗皮肤或粘 膜疾病或病症的用途。
背景技术：
大多数皮肤或粘膜疾病或病症是致炎因素引起的炎症导致的，致炎因素如但不局 限于细菌、真菌、病毒、寄生虫、自体免疫、过敏性、荷尔蒙和/或恶性致炎因素。最常见的皮 肤疾病或病症包括但不局限于糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、炎症、湿疹、 红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、银屑病、表皮松解型药疹、红斑、化脓性汗腺炎、 疣、尿疹、股癣、扁平红苔癣。皮炎和湿疹由皮肤的上真皮和表皮的炎症反应导致。当湿疹出现时，表皮中的角 化细胞相互扩张，液体在此积聚，此过程称为皮肤海绵层水肿。慢性湿疹或皮炎中，主要变化包括表皮增厚，其导致皮肤表面瘙痒、粗糙化和脱 皮。水分从皮肤中流失导致角质层发炎，其后来导致皮肤破裂和疮。皮炎进一步分类成接触性皮炎(过敏的或非过敏的)、遗传性过敏性皮炎和脂溢 性皮炎。非过敏性接触性皮炎响应皮肤刺激物如酸、碱、油、清洁剂和溶剂而出现。过敏性接触性皮炎是对重复暴露于抗原过敏而出现的。过敏性接触性皮炎出现在 直接接触抗原的皮肤区域。遗传性过敏性皮炎(主要侵袭婴儿)的特征为皮肤对大量普通抗原过敏。脂溢性皮炎侵袭头皮和其它多毛区域、面部和弯曲区域并由酵母或细菌诱发的炎 症导致。大多数人有头皮屑，这是一种轻的脂溢性皮炎。银屑病是显性常染色体先天性炎症性疾病，其特征为角化细胞的增强繁殖，其繁 殖导致在例如膝盖、肘、臀部上形成鳞状块，这在美观上不雅并使得受侵袭者不舒服。皮肤疾病或病症通常采用含类固醇试剂和/或抗菌剂和/或抗真菌剂的乳膏、胶 体或软膏治疗。局部糖皮质激素是治疗皮肤病的有力手段。临床实践中，例如超有效局部类固醇的使用通常限于仅两周，因为它们的使用可 能伴有不良副作用如皮肤萎缩、灼热、瘙痒、发红、干燥、毛囊炎、多毛症、痤疮、色素减退、口 周皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤消瘦和继发感染。与全身给药相比，尽管糖皮质激素的局部给药使副作用最小化，但活性化合物仍 吸收到循环系统中，在其中它们全身有效。局部糖皮质激素的全身吸收能导致可逆的下丘 脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑郁症、库欣综合症状症状、高血糖、对儿童骨骼生长和老年人 骨质密度的影响、眼部并发症(白内障形成和青光眼)和皮肤萎缩。
此外，使用局部类固醇可导致快速耐药。尽管现代糖皮质激素比最初引入的那些安全很多，制备临床功效提高和副作用减 少的新分子和制剂仍然是一个研究目标。已建立了许多治疗方案来试图提高局部剂的功效和/或效力，尽管迄今这些治疗 方案已经达到有限的成功。例如已在许多制剂如乳膏、洗剂、胶体剂等中提供皮肤病药，试 图提高传输效率。然而，尽管能将皮肤病药直接局部地涂敷到皮肤表面，这些局部制剂没有 提供完全的解决方法，如通常即使采用最佳制剂也仅有部分改进结果，如经常仍存在难治 性皮损和/或治疗时间一点也没有缩短。美国专利4，335，121公开了 6 α，9 α - 二氟-17 α-(1-氧代丙氧基)-11 β -羟 基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4- 二烯-17-0-硫代羧酸S-氟甲酯(通常称为氟替卡 松丙酸酯)及其衍生物，这些化合物具有良好的抗炎活性，特别在局部涂敷时。
EP 0929565公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中全身使用可用于治疗皮肤病病 症；具体地讲，该专利公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中所述硝酰基通过烷基链共价连接 到糖皮质激素部分。该文献报道这些类固醇的硝基衍生物与它们的母体化合物相比，在全 身给药后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、减少的心血管副作 用。W003/064443公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过包含 芳环或杂芳环的连接体共价连接到糖皮质激素部分。该文献报道这些类固醇的硝酰氧基 衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，展示了提高的药理活性和降低的副作用。W000/61604公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过“抗氧 化剂部分”共价连接到糖皮质激素部分，这种“抗氧化剂部分”是能防止产生自由基的化合 物且根据该专利申请中描述的测试选择。该文献报道这些化合物可用于治疗氧化应激状 态有关的病理，其中相应母体化合物显示了较低活性或较高毒性。上述文献没有公开局部给药后糖皮质激素硝酰氧基衍生物的活性，且具体地讲没 有报道化合物局部耐受性信息。WO 97/34871公开了亚硝化(nitrosated)或硝化(nitrosilate)类固醇及其用于 治疗呼吸紊乱的用途，具体地讲，描述了 9-氟-11 β -羟基-16 α,17α-[(1-甲基亚乙基) 二(氧)]孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-21(4-硝酰氧基)_ 丁酸酯在过敏性哮喘和肺炎的 肺部模型中的活性。该专利申请没有提到这些化合物在治疗皮肤病症中的用途。Hyun Ε.等，British Journal of Pharmacology (英国药理学期刊)(2004) 143， 618-625涉及氢化可的松21-[苯甲酸4’ -硝酰氧基甲酯]在刺激性急性皮炎模型中的活 性的研究，该研究中对水肿形成和白细胞募集进行评估，结果证明该化合物比母体化合物 氢化可的松具有更高抗炎活性。该文献没有报道任何有关该化合物在长期治疗后对皮肤的 作用的信息。此外Hyim E.等描述的实验模型并不能预见其同样适用于其它皮肤病症。
发明内容
本发明通过提供新型糖皮质激素硝酰氧基衍生物解决了上述问题，所述衍生物具 有改进的药理性能、更好的药动学和药效学性能和更少的不良副作用，具体地讲，本发明化 合物显示改进的局部耐受性如皮肤转白和皮肤萎缩减少、作用起始快且比现有局部用糖皮质激素功效提高。具体地讲，本发明糖皮质激素硝酰氧基衍生物比母体药物在减轻局部炎 症介导的血管舒张以减轻水肿和炎症介质入渗方面更有效。本发明的一个目标是通式(I)的化合物R-Z-X-ONO2(I)其中R为式(II)的糖皮质激素残基
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物
2.权利要求1的式(I)化合物，其中 Z 为-C(O)-或-C(O)O-; X具有以下意义a)直链或支链C1-Cltl亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤原子、轻 基、-ONO2 或 T，其中 T 为-OC (0) (C1-C10 烷基)-ONO2 或-0 (C1-C10 烷基)-ONO2 ； c)
3.权利要求2的式⑴化合物，其中 X具有以下意义 a)直链C1-Cltl亚烷基；
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，所述化合物选自以下
5.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物为(11 β，16 α )-9-氟-11-羟基-16， 17-[1_甲基-1，1-亚乙二氧基]-21-[1-氧代硝酰氧基甲基)苯甲酸基]]孕甾-1，
6.用作药物的权利要求1-5中任一项的化合物。
7.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏 性皮炎、接触性皮炎、银屑癣、脂溢性皮炎的药物中的用途。
8.权利要求1中所述的式(I)化合物在制备用于治疗包括以下的皮肤或粘膜疾病或病 症的药物中的用途湿疹、红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、炎症、表皮松解型药 疹、红斑、疣、尿疹、股癣或扁平红苔癣。
9.权利要求5的式(I)化合物在制备用于治疗糖皮质激素响应的皮肤病、炎症、湿疹、 红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、表皮松解型药疹、红斑、疣、尿疹、股癣、扁平红 苔癣或脂溢性皮炎的药物中的用途。
10.权利要求5的式(I)化合物在制备用于治疗遗传性过敏性皮炎的药物中的用途。
11.权利要求5的式(I)化合物在制备用于治疗接触性皮炎的药物中的用途。
12.权利要求5的式(I)化合物在制备用于治疗银屑癣的药物中的用途。
13.一种局部药物制剂，所述药物制剂包含至少一种权利要求1-4中任一项的式(I)化 合物和药物学可接受的赋形剂。
14.权利要求13的局部药物制剂，所述药物制剂选自乳膏、洗剂、软膏和局部喷射组合物。
15.一种局部药物制剂，所述药物制剂包括权利要求5的式(I)化合物和药物学可接受 的赋形剂。
16.权利要求15的局部药物制剂，所述药物制剂选自乳膏、洗剂、软膏和局部喷射组合物。
17.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中Z为-C0-，所述方法包括 la)在缩合剂存在下，使式(IIa)化合物与式(Ib)化合物反应
18.权利要求17的方法，其中步骤la)中W为-OH时，所述缩合剂选自二环己基碳二 亚胺、N’ -(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂N，N-二甲氨基吡啶或N， N’ -羰基二咪唑。
19.权利要求17的方法，其中当步骤la)中W为-OC(O)Ra时，缩合剂为选自以下的催 化剂:N, N- 二甲氨基吡啶或N, N- 二甲氨基吡啶和选自Sc (OTf)3或Bi (OTf) 3的Lewis酸。
20.权利要求17的方法，其中当步骤la)中W为Cl而Q为&时，缩合剂为选自以下的 有机碱N，N- 二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中步骤la)在选自N，N’_二甲基甲酰胺、四氢 呋喃、苯、甲苯、二嘿烷和多卤代脂族烃的合适有机溶剂中，在-20°C -40V下进行。
22.权利要求17的方法，其中步骤lb)中硝酸盐原料选自硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝 酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌和四烷基硝酸铵。
23.权利要求17或22的方法，其中步骤lb)在黑暗中，在选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ -二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温-所述溶剂沸点下进行。
24.权利要求1的式⑴化合物的制备方法，其中Z为-C(0)0-，所述方法包括 2a)使式(IIa)化合物与式(Ic)化合物反应(Ha)其中R1和R2结合在一起形成式(III)的基团
25.权利要求对的方法，其中步骤2a)在无机或有机碱存在下，在选自N，N’- 二甲基 甲酰胺、四氢呋喃和多卤代脂族烃的质子惰性极性/非极性溶剂中，在0° -65°C下进行。
26.权利要求M的方法，其中步骤2a)在无机或有机碱存在下，在两相体系吐0/肚20 中，在20°C至40°C下进行。
27.权利要求对的方法，其中步骤2a)在N，N-二甲氨基吡啶和选自M(OTf)3和 Bi (OTf) JALewis酸存在下，在选自N，N’ - 二甲基甲酰胺和多卤代脂族烃的溶剂中进行。
28.权利要求M的方法，其中步骤2b)中硝酸盐原料选自硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝 酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌和四烷基硝酸铵。
29.权利要求M或观的方法，其中步骤2b)在黑暗中，在选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ - 二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至所述溶剂沸点下进行。
全文摘要
本发明涉及新型类固醇硝酰氧基衍生物、其局部药物制剂及其用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症的用途。这些新型类固醇硝酰基衍生物具有改进的药物活性和提高的局部耐受性。
文档编号A61P17/00GK102134269SQ20111002651
公开日2011年7月27日 申请日期2006年8月4日 优先权日2005年9月2日
发明者A·古格莱塔, D·帕洛普, E·翁吉尼, F·贝尼迪尼, M·普林斯普 申请人:尼科克斯公司, 费雷尔国际股份有限公司