专利名称：：糖皮质激素硝酰氧基衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型类固醇硝酰氧基衍生物，其局部药物制剂及其用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症的用途。
背景技术：
：大多数皮肤或粘膜疾病或病症是致炎因素引起的炎症导致的，致炎因素如但不局限于细菌、真菌、病毒、寄生虫、自体免疫、过敏性、荷尔蒙和/或恶性致炎因素。最常见的皮肤疾病或病症包括但不局限于糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、炎症、湿渗、红斑、丘渗、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、银屑病、表皮松解型药渗、红斑、化脓性汗腺炎、疣、尿渗、股癣、扁平红苔癣。皮炎和湿渗由皮肤的上真皮和表皮的炎症反应导致。当湿渗出现时，表皮中的角化细胞相互扩张，液体在此积聚，此过程称为皮肤海绵层水肺。慢性湿渗或皮炎中，主要变化包括表皮增厚，其导致皮肤表面瘙痒、粗糙化和脱皮。水分从皮肤中流失导致角质层发炎，其后来导致皮肤;皮裂和疮。皮炎进一步分类成接触性皮炎(过敏的或非过敏的)、遗传性过敏性皮炎和脂溢性皮炎。非过敏性接触性皮炎响应皮肤刺激物如酸、碱、油、清洁剂和溶剂而出现。过敏性接触性皮炎是对重复暴露于抗原过敏而出现的。过敏性接触性皮炎出现在直接接触抗原的皮肤区域。遗传性过敏性皮炎(主要侵袭婴儿)的特征为皮肤对大量普通抗原过敏。脂溢性皮炎侵袭头皮和其它多毛区域、面部和弯曲区域并由酵母或细菌诱发的炎症导致。大多数人有头皮屑，这是一种轻的脂溢性皮炎。银屑病是显性常染色体先天性炎症性疾病，其特征为角化细胞的增强繁殖，其繁殖导致在例如膝盖、肘、臀部上形成鳞状块，这在美观上不雅并使得受侵袭者不舒服。皮肤疾病或病症通常采用含类固醇试剂和/或抗菌剂和/或抗真菌剂的乳膏、"交体或软膏治疗。局部糖皮质激素是治疗皮肤病的有力手段。临床实践中，例如超有效局部类固醇的使用通常限于仅两周，因为它们的使用可能伴有不良副作用如皮肤萎缩、灼热、瘙痒、发红、干燥、毛嚢炎、多毛症、痤疮、色素减退、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤消瘦和继发感染。与全身给药相比，尽管糖皮质激素的局部给药使副作用最小化，但活性化合物仍吸收到循环系统中，在其中它们全身有效。局部糖皮质激素的全身吸收能导致可逆的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑郁症、库欣综合症状症状、高血糖、对儿童骨骼生长和老年人骨质密度的影响、眼部并发症(白内障形成和青光眼)和皮肤萎缩。此外，使用局部类固醇可导致快速耐药。尽管现代糖皮质激素比最初引入的那些安全很多，制备临床功效提高和副作用减少的新分子和制剂仍然是一个研究目标。已建立了许多治疗方案来试图提高局部剂的功效和/或效力，尽管迄今这些治疗方案已经达到有限的成功。例如已在许多制剂如乳膏、洗剂、胶体剂等中提供皮肤病药，试图提高传输效率。然而，尽管能将皮肤病药直接局部地涂敷到皮肤表面，这些局部制剂没有提供完全的解决方法，如通常即使采用最佳制剂也仅有部分改进结果，如经常仍存在难治性皮损和/或治疗时间一点也没有缩短。美国专利4,335,121公开了606,900-二氟-1700-(1-氧代丙氧基)-11卩-羟基-16a-甲基-3-氧代-雄甾-l，4-二烯-17-0-硫代羧酸S-氟曱酯(通常称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，这些化合物具有良好的抗炎活性，特别在局部涂敷时。EP0929565公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中全身使用可用于治疗皮肤病病症；具体地讲，该专利公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中所述硝酰基通过烷基链共价连接到糖皮质激素部分。该文献报道这些类固醇的硝基衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、减少的心血管副作用。WO03/064443公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过包含芳环或杂芳环的连接体共价连接到糖皮质激素部分。该文献4艮道这些类固醇的硝酰氧基衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，展示了提高的药理活性和降低的副作用。WO00/61604公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过"抗氧化剂部分"共价连接到糖皮质激素部分，这种"抗氧化剂部分"是能防止产生自由基的化合物且根据该专利申请中描述的测试选择。该文献报道这些化合物可用于治疗氧化应激状态有关的病理，其中相应母体化合物显示了较低活性或较高毒性。上述文献没有公开局部给药后糖皮质激素硝酰氧基衍生物的活性，且具体地讲没有报道化合物局部耐受性信息。WO97/34871公开了亚硝化(nitrosated)或硝化(nitrosilate)类固醇及其用于治疗呼吸紊乱的用途，具体地讲，描述了9-氟-llj3-羟基-16a，17a-[(l-曱基亚乙基)二(氧)]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21(4-硝酰氧基)-丁酸酯在过敏性哮喘和肺炎的肺部模型中的活性。该专利申请没有提到这些化合物在治疗皮肤病症中的用途。HyunE.等，BritishJournalofPharmacology(英国药理学期刊)(2004)143,618-625涉及氢化可的松21-[苯曱酸4，-硝酰氧基曱酯]在刺激性急性皮炎模型中的活性的研究，该研究中对水肿形成和白细胞募集进行评估，结果证明该化合物比母体化合物氢化可的松具有更高抗炎活性。该文献没有报道任何有关该化合物在长期治疗后对皮肤的作用的信息。此外HyimE.等描述的实验模型并不能预见其同样适用于其它皮肤病症。
发明内容本发明通过提供新型糖皮质激素硝酰氧基衍生物解决了上述问题，所述衍生物具有改进的药理性能、更好的药动学和药效学性能和更少的不良副作用，具体地讲，本发明化合物显示改进的局部耐受性如皮肤转白和皮肤萎缩减少、作用起始快且比现有局部用糖皮质激素功效提高。具体地讲，本发明糖皮质激素硝酰氧基衍生物比母体药物在减轻局部炎症介导的血管舒张以减轻水肺和炎症介质入渗方面更有效。本发明的一个目标是通式(I)的化合物R-Z-X-ON02(I)其中R为式(II)的糖皮质激素残基(II)其中R,为-OC(O)OmRi，其中m为0或1，Rj为支《连或直链C广do烷基，优选Ri为支链或直链C,-C6烷基，优选R,为曱基、乙基、正丙基和正丁基；R2为氢原子或-CH3;或R,和R2当结合在一起时为式(III)的基团:(III)其中R^和Ra2独立选自H、Crdo直链或支链烷基链，优选(C广C5)烷基；更优选RA1和Ra2为-013而式(III)基团为异亚丙二氧基；R和R2可连接到类固醇结构16和17的碳原子(a或卩位置)；R3为氢原子或氟原子；优选式(II)中R!、R2和R3具有以下意义-都在a位置的Ri和R2结合在一起并形成式(m)的基团，其中Rai和RA2为-CH3，R3为氟原子；或-R!为a位置的-OC(O)OmRi,其中m为l，R;为乙基，112和113为氢原子；或-R,为a位置的-OC(O)OmRi，其中m为0，Ri为正丁基，R2为卩位置的-CH3，R3为氟原子；Z为能结合X的基团，X选自-c(o)-、-c(o)o隱或(IV)其中R，和R"独立选自H或直链或支链d-Q烷基；优选Z为-C(O)-或-C(O)O-;X为具有以下意义的二价基c)直链或支链d-C20亚烷基，优选直链或支链d-Cu)亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-0N02或T,其中T为-OC(0)(CrQo烷基)-ON02或-0(CrC!o烷基)-ON02;优选X为直链d-Cu)亚烷基；d)C5-C7亚环烷基，任选被直链或支链CrC1Q烷基，优选CH3取代；c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(V)d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中n为0-20的整数，优选n为0-5的整数；更优选n为0或1;n1为1-20的整lt，优选n1为1-5的整数；更优选n1为1;e)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(VI)其中n"为1-20的整数，优选nh为1-10的整数；为-C(O)O-或-OC(O)-;优选Z!为-C(O)O-;n如上所定义；n1如上所定义；优选式(VI)中，n"为1-10的整数；Z!为-C(O)O-，n为0或1而n1为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到-(CH2)n、基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中Y1为-CH2-CH2-(CH2)n2a-或-CH-CH-(CH2)n2a-,其中n2a为0-10的整数；优选n"为0或为1-6的整数；Z!a为隱OC(O)-或-C(O)O-;112为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;X,为-(CH),-，其中n"如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n'如上所定义；优选式(VII)中，Y'为-CH-CH-(CH2),-，其中n2a为0，Z,a为-OC(O)-，112为1，R2为CH3，X!为-(CH)n1、其中n"为l-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X！基团；g)—(Y')niZ「X'—(OR2)n2(vni)其中丫1为-(:^12-012-(012)112、或-01=01-((3112)112、其中n"为0-10的整数；优选n2a为0或n2a为1-6的整数；为0或1;Z,为-C(O)O-或-OC(O)-;112为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;X!为-(CH),-，其中士a如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n4口上所定义；优选式(VIII)中n^为1，Y'为-CHK:H-(CH2)n2a-，其中112为0,Z,为-C(O)O-,112为1,R2为CH3,X,为-(CH),-，其中n"为1-10的整数；或式(VIII)中，113&为0,Z,为-OC(O)-或-C(O)O-，n2为1,R2为CH3而Xi为-(CH)n1、其中n"为l-10的整数；条件是式(VIII)中，式(I)的基团连接到Xi基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中X2为-0-或-S-，优选X2为-0-;113为1-6,优选l-4的整数，和1-10,优选1-6的整数，更优选n3b为1或2;n"为1-10，优选l-6的整数，更优选n"为2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>114为0-10的整数；115为1-10的整数；R4、R5、R6、W相同或不同，为H或直链或支链d-Q烷基；优选R'R5、R6、117为H;其中式(I)的-ON02基团连接到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中115如上所定义；yz为饱和的、不饱和的或芳族5或6元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(Y10)(Y11)(Y12)(Y13);条件是当式(I)中Z为-C(O)-且式(II)中都在a位置的R]和R2结合在一起并形成式(III)的基团(其中R^和RA2为-CH3，R3为氟原子)时，那么X不具有以下意义a)直链或支链d-C2o亚烷基，优选直链或支链Crd。亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-ON02或T，其中T为-OC(0)(C广do烷基)-ON02或-0(d-do烷基)-ON02;优选X为直链d-Cu)亚烷基；优选的二价基X为b)直链d-do亚烷基；c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中n为0或1而士为1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中n"为1-10的整数，Z！为-C(O)O-或-OC(O)-，n为0或1而n1为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到(VII)其中Yi为-CI^CH-(CH2)n2a-，其中n2a为0，Zh为-OC(O)-，112为1,R2为CH3,Xi为-(CH),-，其中n"为1-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X！基团；g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>113&为1,^为-CH二CH-(CH2)n2a-，其中1^为0,Z,为-C(O)O，112为1,R2为CH3，X,为-(CH),-,其中n"为l-10的整数；或式(VIII)中，n^为0,Z！为-OC(O)-或-C(O)O-,n2为1,R2为CH3而X!为-(CH)n1、其中n"为l-10的整数；条件是式(Vin)中，式(I)的-ON02基团连接到X!基团；h)——[(CH2)7X2]7(CH2)^(IX)其中X2为-0-;113为1-4的整数；n"为l或2;n、2;本发明一个优选实施方案为式(I)化合物R-Z-X-ON02(I)其中R为上述式(II)的糖皮质激素残基，其中-都在a位置的R!和R2结合在一起并形成式(m)的基团，其中Ra,和RA2为-CH3，R3为氟离子；或-R,为(x位置的-OC(O)OmRi，其中m为l而Ri为乙基，112和113为氢原子或-Ri为a位置的-OC(O)CUli，其中m为0，Rj为正丁基，R2为p位置的-CH3，Rs为氟原子;Z为-C(O)-或-C(O)O-;X具有以下意义a)直链C广Cu)亚烷基；c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(V)其中n为0或1而i^为1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中n"为1-10的整数，为-C(O)O-或-OC(O)-,n为0或1而n1为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到-(CH^1-基团；—(yi)0"Zit"xi<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中Y'为-CH:CH-(CH2)n2a-，其中nh为0,Z!a为-OC(O)-,n2为1，尺2为CH3，X!为-(CH)Ja-，其中n"为l-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X,基团；g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中n"为1，Yi为-CI^CH-(CH2)n2a画，其中n"为0，Zi为-C(O)O-，112为1,R2为CH3，Xi为-(CH)a-,其中n"为l-10的整数；或式(VIII)中，n^为0,Z！为-OC(O)-或-C(O)O-，112为1，112为CH3而X,为-(CH)n1、其中n"为l-10的整数；条件是式(Vin)中，式(I)的-ON02基团连接到Xi基团；h)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(IX)其中X2为-0-;r^为1-6，优选1-4的整数；1131)为1或2;n、2;条件是当式(I)中Z为-C(O)-且式(II)中都在a位置的和R2结合在一起并形成式(m)的基团，其中R^和RA2为-CH3，R3为氟原子时，X不为直链Q-Cu)亚烷基；本发明最优选的式(I)化合物为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>本发明另一买施方秉为式(I)化合物用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(I)其中式(I)中R为式(II)的糖皮质激素残基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(II)其中R,为-OC(O)OmRi,其中m为O或l,Rj为支链或直链d-Cw烷基，优o选Ri为支链或直链d-C6烷基，优选Ri为曱基、乙基、正丙基和正丁基；R2为氢原子或-CH3;或R,和R2当结合在一起时为式(III)的基团(III)其中Ra,和Ra2独立选自H、d-C,o直链或支链烷基链，优选(C,-Cs)烷基；更优选ra,和ra2为-CH3而式(III)基团为异亚丙二氧基；Ri和R2可连接到在a或(3位置的类固醇16和17的碳原子；R3为氩原子或氟原子；优选式(II)中R！、R2和R3具有以下意义-都在a位置的和R2结合在一起并形成式(III)的基团，其中RA1和ra2为-CH3，r3为氟原子；或-R,为a位置的-OC(O)OmRi，其中m为1而Rj为乙基而112和113为氢原子；或-Rt为a位置的-OC(O)OmRi,其中m为0，Ri为正丁基，112为卩位置的-CH3，R3为氟原子；Z为能结合X的基团，X选自-c(o)-、-c(o)o-或(iv)其中R，和R"独立选自H或直链或支链d-C4烷基；优选Z为-C(O)-或-C(O)O-;X为具有以下意义的二价基e)直链或支链Q-C2。亚烷基，优选直链或支链Crdo亚烷基，任选用一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-ON02或T，其中T为-OC(0)(Crdo烷基)-ON02或-0(d-CK)烷基)-ON02;优选X为直链d-Cu)亚烷基；f)CVC7亚环烷基，任选被直链或支链d-Cn)烷基，优选CHg取代；(V，)其中n为0-20的整数，优选n为0-5的整数；更优选n为0或1;r^为l-20的整数，优选士为l-5的整数；更优选r^为l;e)其中n"为1-20的整数，优选n13为1-10的整数；Z！为-C(O)O-或-OC(O)-;优选Z,为-C(O)O-;n如上所定义；n1如上所定义；优选式(VI)中，n"为l-10的整lt;Zt为-C(O)O-，n为0或1而n1为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到-(CH2V-基团；(寛)其中Yi为-CHrCH2-(CH2)n2a-或-CHK:H-(CH2)n2a-,其中n"为0-10的整数；优选n"为0或为l-6的整数；Za为-OC(0)-或-C(0)0-;112为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;X,为-(CH),-,其中n"如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n4口上所定义；优选式(VII)中，Y'为-CH-CH-(CH2)n2a-，其中nh为0,Zh为-OC(O)-，!12为1,R2为CH3，X!为-(CH),-，其中n"为l-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X!基团；g)其中Yi为-CH2-CH2-(CH2)n2a-或-CI^CH-(CH2)n2a-，其中n"为0-10的整数；优选n2a为0或n2a为1-6的整数；1133为0或1;Z,为-C(O)O-或-OC(O)-;112为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;Xi为-(CH),-，其中n"如上所定义或式(V)的二价基，其中n和r^如(预)上所定义；优选式(VIII)中1133为1,Yi为-CH^CH-(CH2)n2a-，其中112为0，Zi为-C(O)O-，112为1，112为CH3，X,为-(CH),-，其中n"为1-10的整数;或式(VIII)中，n化为0，Z,为-OC(O)-或陽C(O)O-,n2为1，R2为CH3而X,为仰),画,其中n"为l-10的整数；条件是式(Vm)中，式(I)的-ON02基团连接到Xi基团；h)—[(CH2)7X2]7(CH2)^~(IX)其中X2为-0-或-S-;113为1-6，优选l-4的整数，和n"为1-10，优选l-6的整数，更优选n"为l或2;n"为1-10，优选l-6的整数，更优选n"为2;i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中114为0-10的整数；115为1-10的整数；R4、R5、R6、W相同或不同，为H或直链或支链d-C4烷基；优选R4、R5、R6、R7为H;其中式(I)的-ON02基团连接到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中！15如上所定义；yz为饱和的、不饱和的或芳族5或6元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>能用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症、为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>最优选的上述式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(69)本发明化合物可用于治疗侵袭头皮和其它多毛区域的皮肤或粘膜疾病或病症，所述皮肤或粘膜疾病或病症包括并不局限于糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、炎症、湿疹、红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、银屑病、表皮松解型药疹、化脓性汙腺炎、疣、尿渗、股裤、扁平红苔癣、脂溢性皮炎。本发明化合物特別可用于治疗糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、接触性皮炎、4艮屑病、脂溢性皮炎。本文中所用的术语"d-C20亚烷基，，是指支链或直链d-C^烃链，优选具有l-10个碳原子，如亚曱基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚戊基、亚正己基等。本文中所用的术语"C广do烷基"是指包含1-10个碳原子的支链或直链烷基，包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。本文中所用的术语"杂环"是指饱和、不饱和或芳族5或6元环，包含一个或多个选自氮、氧、石危的杂原子，如吡咬、吡溱、嘧咬、吡咯烷、吗啉、咪唑等一-Hoco69本发明还包括式(I)化合物的药物学可接受的盐、其立体异构体和差向异构体。药物学可接受的盐的实例为与无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氬氧化钩和氢氧化铝所成的盐或与有机碱如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二千胺、哌啶和其它可接受的有机胺所成的盐。有机酸的实例为草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例为:硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选与硝酸所成的盐。具有一个或多个不对称-炭原子的本发明化合物可作为以下物质存在光学纯对映异构体、纯非对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体混合物、对映异构体外消旋混合物、外消旋体或外消旋体混会物。属于本发明范围内的还有式(I)化合物所有可能的异构体、立体异构体及其混合物，包括富有一种特别异构体的混合物。皮肤或粘膜疾病或病症包括但不局限于糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、炎症、湿渗、红斑、丘渗、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、银屑病、表皮松解型药疹、红斑、化脓性汗腺炎、疣、尿疹、股癣、扁平红苔癣。同样属于本发明范围的有包含至少一种式(I)化合物、适合局部给药的药物制剂。优选药物剂型包括乳膏、洗剂和软膏或局部喷射组合物。这些药物剂型参照本领域已知方法制备。准确类型但通常为约0.001-12%重量，更优选0.001-10%重量。然而，通常就大多数类型的制备物而言，所用比例有利地为0.001-1%重量，更优选0.01-0.5%,特别约0.025-0.1%。各种任选成分也可存在于局部制剂中。这些为一种或多种不同溶剂如各种短链醇，包括但不限于乙醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、己二醇及其组合物；可存在于局部制剂中的合适栓塞剂包括但不局限于矿脂、微晶腊、聚二曱基硅氧烷、蜂蜡、矿物油、角鲨烷、液体石蜡、牛油果油、巴西棕榈腊、SEPIGEL.RTM.(异链烷烃/聚丙烯酰胺/laureth-7)及其组合物；表面活性剂，如但不局限亍CETOMACROGOL.RTM.1000(Crodor,Inc.)、单硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、^J旨酸聚氧乙烯酯、硬脂酸甘油酯和硬脂酸酯PEG100(如ARLACEL165)、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、CETETH-20.RTM.、单棕榈酸失水山梨醇酯、单硬脂酸失水山梨醇酯、单油酸失水山梨醇酯及其组合物。其它各种任选成分也可存在于所述局部制剂中。这些为载体(如水或矿物油)、皮肤调理剂(如羊毛脂、甘油、胆固醇、十八烷醇、聚二曱基硅氧烷PEGIOO、PEG200、PEG300、PEG400或肉豆蔻酸异丙酯)、緩冲剂(如柠檬酸钠/柠檬酸、磷酸氢二钠/柠檬酸或磷酸二氢钠/柠檬酸)或防腐剂(如咪脲、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯曱酸丙酯)。实验部分合成方法，如上定义的通式(I)化合物，其中z为-co-,x如上所定义，la)可通过在缩合剂存在下，使式(Ha)化合物(即前体糖皮质激素)与式(Ib)化合物反'应获得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(IIa)其中R!、R2和R3如上所定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中W为-OH、Cl或-OC(O)Ra，其中Ra为直链或支链C广C5烷基或Ra为选自以下的R^:五氟苯氧基、4-硝基苯氧基或琥珀酰亚胺基氧基；Q为-ON02或Z2，其中Z2选自氯原子、溴原子、碘原子、曱磺酰基或甲苯磺酰基，和lb)当Q为Z2时，通过与硝酸盐原料反应将步骤a)中获得的化合物转化成硝基衍生物。步骤la)中，式(IIa)化合物与式(Ib)化合物(其中W为-OH)的反应可在缩合剂(如二环己基碳二亚胺(DCC)、N，-(3-二曱氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC))和催化剂(如N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)或N，N，-羰基二咪唑(CDI))存在下进行。该反应在惰性有机溶剂(如N，N，-二曱基甲酰胺、四氢呋喃、苯、曱苯、二噁烷、多卣代脂族烃)中，在-20。C-40。C下进行。该反应在30分钟-36分钟内完成。.步骤la)中，式(IIa)化合物与式(Ib)化合物(其中W为-OC(O)Ra，其中Ra如上所定义)的反应可在催化剂(如N,N-二曱氨基吡啶(DMAP))或DMAP和Lewis(路易斯)酸(如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3)存在下进行。该反应在惰性有机溶剂(如N,N，-二曱基甲酰胺、四氬吹喃、苯、甲苯、二PI烷、多卤代脂族烃)中，.在-20。C-40。C下进^%该反应在30分钟-36分钟内完成。步骤la)中，式(IIa)化合物与式(Ib)化合物(其中W为Cl,X如上所定义而Q为Z2)的反应可在有机石威(如N,N-二曱氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶)存在下进行。该反应在惰性有机溶剂(如N，N，-二甲基曱酰胺、四氢呋喃、苯、曱苯、二嗯烷、多卣代脂族烃)中，在-20。C-40。C下进行。该反应在30分钟-36分钟内完成。步骤lb)中，硝酸盐原料可为硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌或四烷基硝酸铵(其中烷基为C广do烷基)。该反应在合适有机溶剂(如乙腈、四氢呋喃、曱乙酮、乙酸乙酯、DMF)中，在黑暗中，在室温至溶剂沸点下进行。优选硝酸盐原料为硝酸银。式(IIa)化合物可购买到或如T'heMerckIndex(第十三版)中报道的参考文献中所述合成。上述式(IIa)化合物(其中都在a位置的R!和R2结合在一起并形成式(III)化合物，其中Ra!和ra2为-CH3，r3为氟原子)通常称为曲安奈德。'上述式(IIa)化合物(其中R！为a位置的-OC(O)OmRi，其中m为1而Rj为乙基，112和R3为氢原子)通常称为泼尼松龙-17-乙基碳酸酯。上述式(IIa)化合物(其中R,为a位置的-OC(O)CUli，其中m为0而Ri为正丁基，R2为卩位置的-CH3，R3为氟原子)通常称为倍他米松-17-戊酸酯。式(Ib)的化合物(其中Q为OH而X和Z2如上所定义)可购买到或可通过本领域中众所周知的方法，采用式HO-C(O)-X-OH的相应羟基酸合成。式(Ib)的化合物(其中Q为ON02)可采用其中Q为Z2的相应化合物，通过如以上步骤lb)中所述转化成硝基衍生物制备。式(Ib)化合物(其中W--OC(O)Ra且其中Ra、X和Q如上所定义)可采用其中W^OH的相应酸，通过与氯曱酸酯(如氯曱酸异丁基酯、氯甲酸乙基酯)在非亲核性碱如三乙胺存在下，在惰性有机溶剂(如N，N，-二曱基曱酰胺、四氢呋喃、多卣代的脂族烃)中，在-20。C-40。C下反应获得。该反应在1-8小时内完成。式(Ib)化合物(其中W-C1)可采用其中W;OH的相应酸，通过与亚硫酰氯或乙二酰氯、pm或pv的卣化物，在惰性溶剂(如曱苯、氯仿、DMF)中反应获得。如上所定义通式(I)的化合物，其中Z为-C(O)O-而X如上所定义，2a)可通过上述式(IIa)化合物与式(Ic)化合物反应合成，Rb-C(O)O國X國Q(Ic)其中X和Q如上所定义，Rb为Cl、Br或Rap其中Ra,如上所定义；2b)当Q为Z2时，通过与硝酸盐原料反应，将步骤2a)中获得的化合物转化成硝基衍生物。步骤2a)中，所述反应通常在无机或有机碱存在下，在质子惰性极性/非极性溶剂(如DMF、THF或CH2Cl2)t,在0°-65°C下或两相体系H20/Et20中，在20°-40°C下进行；或在DMAP和Lewis酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3存在下，在溶剂如DMF、012(:12中进行。式(Ic)化合物(其中X和Q，上所定义而Rb为Cl、Br)可采用式(Id)HO-X-Q的相应醇，通过本领域中众所周知的方法合成。式(Ic)的化合物(其中Q为Z。可购买到。式(Ic)化合物(其中Q为ON02)可采用其中Q为Z,的相应化合物，如上所述通过转化成硝基*于生物制备。式(Ic)Rb-C(O)O-Y-Q化合物(其中Y和Q如上所定义，Rb为Ral)可通过使式(Id)HO-X-Q化合物与式(Ic，)Rb-C(0)0-Z2反应获得，其中Z2如上所定义。该反应通常在无机或有机碱存在下，在质子惰性极性/非极性溶剂(如DMF、THF或CH2Cl2)t,在0°-65°C下或在两相体系H20/Et20中，在20。-40°C下进行；或在DMAP和Lewis酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3存在下，在溶剂如DMF、CH2Cl2中进行。式(Ic，)化合物(其中Rb为Ral而Z2如上所述)可购买到。实施例实施例1(11(3，16ci)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-甲基-l,l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮的合成向曲安奈德(2.47g，5.7mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)(55ml)中的溶液中加入4-(硝酰氧基甲基)苯甲酸(1.38g，7.0mmol)、DMAP(0.07g，0.54mmol)和EDAC(1.39g,7.2mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。所得溶液用水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为二氯曱烷/乙酸乙酯95/5。获得白—色粉状产物(1.2g)。，工H-NMR(DMSO)5:8力5(2H,d);7.64(2H,d);7.29(1H,d);6.23(1H,dd>;6.01(1H,s》；5.68《2H,s);5,52(1H,d>;5.42(1H,d);5.01(1H,d);4.81H,d);4.2(1H,bs》；2,7-2.25(4H,扱》-;2.15-1,72(4H,顶)1,65-1.45(5H,m〉；1,36(3H,s);1,21(3H,s)0.87(3H,s>.实施例2(11卩)-17-[(乙氧羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯甲酸基]]孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮的合成o向泼尼松龙17-乙基碳酸酯(1.77g,4.1mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)(40ml)中的溶液中加入4-硝酰氧基甲基苯曱酸(1.0g，5.0mmol)、DMAP(0.05g,0.41mmol)和EDAC(1.0g，5.2mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。所得溶液用,处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯6/4。通过用正己烷/乙酸乙酯结晶获得白色粉状产物(0.47g)。m.p.=113-119。C!H-廳,0)5:8.07(2H,d);7.66(2H;d》；7.32(1H,dd);6.18(1H,dd),'5.93(1H,s),.5.70(2H,s>;5.15(2H,m),'U0(1H,cU;4.33(1H,m》；412(2H,m);2.80-2.76(1H,m);2,56-2.50(1H,m);2.32-228(1H,m);2.11-1.99《1H,m);1.90-1.78(4H,m);1.6-1.36(5H,m);1.25-1.15(4H,m);1.10-0,9(5H,m).实施例3(U(3,6卩)-9-氟-ll-羟基-16-曱基-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]-n-(戊酸基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的合成'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向倍他米松-17-戊酸酯(2.54g,5.3mmol)在二氯甲烷(dichlorometane)(50ml)中的溶液中加入4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸(1.3g，6.5mmol)、DMAP(0.065g,0.53mmol)和EDAC(1.53g,8.0mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。所得溶液用水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯65/35。通过用正己烷/乙酸乙酯结晶获得白色粉状产物(0.72g)。m.p.=158-160。C'H-腿(DMSO)8:8.03(2H,d);7.63(2H,d);7.29(1H,d);6.24(1H,dd);6.02(1H,s);5,682H,s),'5.6(1H,d);4,97(1H,d),'4.71(1H,d)-4.24(1H,m)2.7-2.2(4H,m),'2.15-1.75(6H,")；1.58-1.05(13H,m);0.9(3H,s);0,85(3H,t).实施例4(11卩)-17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[3-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮的合成A)(11卩)-17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[3-(氯曱基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮向泼尼松龙17-乙基石炭酸酯(1.5g，3.5mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)(40ml)中的溶液中加入3-(氯曱基)苯曱酸(0.73g,4.2mmol)、DMAP(0.043g，0.35mmol)和EDAC(0.89g,4.45mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。所得溶液依次用碳酸氬钠饱和溶液和水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯1/1。获得白色粉状产物(1.32g)。B)(1lP)-17-[(乙氧基羰基)氧基]-ll-羟基-21-』l-氧代-[3-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮60°C下将步骤A)获得的化合物(1.3g,2.22mmol)和硝酸银(0.75g,4.44mmol)在乙腈(20ml)中的溶液在黑暗中搅拌10小时。将沉淀物(银盐)过滤除去并真空蒸发溶剂。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯6/4。获得白色粉状产物(lg)。丄H-醒(DMSO)5:8.11(1H,m);8.04(1H,m);7.80(1H,m);7.62(1H,m);7.30(1H,m),S,15(1H,m);5.91(1H,s);5.67(2H,s);5.11(2H,m)'-4.88(1H,bd);4.31(1H,bs);4,12H,m);2.8卜2.71(1H,m);2,6-2.49(1H,m);2.22-2.32(1H,m);2.15-1.95(2H,0;1.9-1.7(化，m>;1.6-1.3(4H,m〉；1,18(3H,t)'.1.1-0.9(4H,m).实施例5(ll卩，16卩)-9-氟-11-羟基-16-曱基-21-[1-氧代-[3-(硝酰氧基曱基)苯甲酸基]]-17-(戊酸基)孕甾-i,4-二烯-3，20-二酮的合成C)(11卩，16|3)-9-氟-11-羟基-16-甲基-21-[1-氧代-[3-(氯曱基)苯曱酸基]]-17-(戊酸基)孕甾-1,4_二烯-3,20-二酮向倍他米松17-戊酸酯(1.5g，3.1mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)(35ml)中的溶液中加入3-(氯曱酸)笨曱酸(0.76g,4.5mmol)、DMAP(0.038g，0.31mmol)和EDAC(0.77g，4.0mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。所得溶液依次用碳酸氬钠饱和溶液和水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯8/2。获得白色粉状产物(1.6g)。D)(11卩,16(3)-9-氟-11-羟基-16-甲基-21-[1-氧代-[3-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]-17-(戊酸基)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮60°C下将化合物C(1.68g,2.67mmol)和硝酸银(1.8g，11.2mmol)在乙腈(25ml)和四氢呋喃(2ml)中的溶液在黑暗中搅拌12小时。将沉淀物(银盐)过滤除去并真空蒸发溶剂。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯6/4。获得白色粉状产物(l.lg)。!H-NMR(DMSO)5:8,11UH,s);8.03(1H,d);7.80(1H,d);7.62(1H,t);7.30(1H,dd);6.24(1H,dd);6.02(1H,s);5.67(1H,s)';5,58(1H,d);4.99(1H,d);4.73(1H,d);4.29-4.20(1H,in);2.59—2.25(8H,m);2.19-2.D1H,m);1.89-1.78(4H,m>;1.56-1.07(11H,m)/1,0-0.61(6H,m).实施例6(11卩,16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-曱基-l，l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[3-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成E)(ll卩,16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-曱基-l,l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[3-(氯甲基)苯曱酸基]]孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮向曲安奈德(1.5g,3.4mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)(35ml)中的溶液中加入3-(氯曱基)苯甲酸(0.83g，4.9mmol)、DMAP(0.042g，0.34mmol)和EDAC(0.84g,4.4mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。所得溶液依次用碳酸氢钠饱和溶液和水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。获得白色粉状产物(1.86g)。F)(ll卩,16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-甲基-l,l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[3-(硝酰氧基甲基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮60°C下将化合物E(1.8g,3.07mmol)和硝酸银(l.lg,6.5mmol)在乙腈(25ml)和四氢呋喃(10ml)中的溶液在黑暗中搅拌18小时。将沉淀物(银盐)过滤除去并真空蒸发溶剂。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯65/35。获得白色粉状产物(1.3g)。lH-NMR(DMSO)8:8.12(1H,s);8.03(1H,d);7.80(1H,d);7.63(1H,t);7.30(1H,d);6.23(1H,dd);6.01(1H,s);5.66(2H,s》；5.46(1H,bd);5,45-5.37(1H,m);5.05-4.98(1H,m);4,86(1H,bd);4.22(1H,bs);2.72-2.29(3H,m);2,13-1.71(4H,1,62-1.49<5H,ro),-1.42-1.29(4H,m)1.2(3H,s》；0,9(3H,s).实施例7(11卩,1600-9-氟-11、21-二羟基-16,17-[1-甲基-1，1-亚乙二氧基]孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-[3-羧基-l-氧代丙氧基)-3-(硝酰氧基曱基)苯]的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>G)(ll卩，16a)-9-氟-ll，21-二羟基-16,17-[l-曱基-l,l-亚乙二氧基]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-半琥珀酸酯向曲安奈德(l.Og，2.3mmol)在叔丁醇(20ml)中的溶液中加入琥珀酸酐(0.72g,7.0mmol)和三乙胺(0.98ml，7.0mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。所得溶液用磷酸2.5。/。和二氯曱烷处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。获得白色粉状产物(1.33g)。H)(ll卩,16a)-9-氟-ll,21-二羟基-16,17-[l-曱基-l，l-亚乙二氧基]孕甾-],4—二烯-3,20-二酮-21-[3-羧基-1-氧代丙氧基)-3-(硝酰氧基曱基)苯]向步骤G中获得的化合物(1.23g，2.3mmol)在二氯甲烷(dichlorometane)(50ml)中的溶液中加入3-硝酰氧基曱基苯酚(0.43g，2.53mmol)、DMAP(0.028g,0.23mmol)和EDAC(0.56g，2.9mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。所得溶液用水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，洗脱液为正己烷/丙酮7/3。获得白色粉状产物(1.13g)。iH-NMR(DMSO)5:7.5-7.41(1H,m);7.40-7.31(1H,m);7.30《2H,m),7.19-7-12(1H,dd)S.25-S.18(1H,dd);6.01(1H,s);5.54(2H,s);5.43(1H,dd);5.22-5.12(1H,d)/4.85(1H,d);4.83-4.73(1H,m)4.20(1H,bs);2,92-2.79(4H,m);2.72-2,24(4H,m);2.15-1.72(4H,m>;1.65-1.45(5H,m);1,36(3H,s>;1.21(3H,s),'0.87(3H,s)实施例8(11卩>17-[(乙氧基羰基)氧基]-l1,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-[3-羧基-1-氧代丙氧基)-3-(硝酰氧基甲基)苯]的合成丄丄AJAI)(1l卩)-17-[(乙氧基羰基)氧基]-l1，21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-半琥珀酸酯向泼尼松龙17-乙基碳酸酯(1.1g，2.54mmol)在叔丁醇(22ml)中的溶液中加入琥珀酸酐(0.77g,7.7mmol)和三乙胺(l.lml，7.75mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。所得溶液用磷酸2.5%溶液和二氯曱烷处理，有^l层用^5克酸钠干燥并减压浓缩。获得产物(1.5g)。L)(11卩)-17-[(乙氧基羰基)氧基]-11,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-[3_羧基-1-氧代丙氧基)-3-(硝酰氧基曱基)苯]向步骤I获得的化合物(1.35g，2.5mmol)在二氯曱烷(dichlorometane)ooH,oH(50ml)中的溶液中加入3-(硝酰氧基曱基)苯酚(0.473g,2.79mmol)、DMAP(0.031g，0.25mmol)和EDAC(0.62g，3.2mmo1)。将反应物在室温下搅拌4小时。所得溶液用水处理，有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析'纯4b，洗脱液为正己烷/丙酮7/3。获得白色粉状产物(0.7g)。4-隱(DMSO)5:7.47(1H,t〉；7.36(1H,d>;3.29(1H,d)7,24(1H,m);7,16(1H,"0;6.15(1H,dd);5.91(1H,s>5.57(2H,s);4.84(2H'ia);4,81(1H,d);4.29(1H,bs)4.10(2H,m);2.86(2H,m);2.82(2H,m);2.74《1H,m)2,6-2.49(1H,m);2.28(1H,m);2.15-1,92(2H,m>;1.SOIL.61(4H,m>;1.47(1H,m)1.35(3H,s)'-1.15(3H,t);1.1-0.9UH,m>;0,91(3H,.药物实施例实施例9活体内确定受测化合物局部给药后对TPA诱发的耳部水肿的抑制受测化合物为，扁(11卩,16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-曱基-l，l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，按照实施例1中所述制备；-曲安奈德，其为实施例1化合物的参照化合物；-(11(3)-17-[(乙氧羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯甲酸基]]孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮，按照实施例2中所述制备；誦泼尼卡酯，其为实施例2化合物的参照化合物；测试按照Carlson等，AgentsActions17:197-204,1985和Lucas等JPharmacolExpTher304:1172-1180,2003描述的方法进行。采用几组5-9个27±5g的雄性Swiss小鼠。通过将用无水乙醇溶解的2pg/耳的TPA(十四酰-佛波醇-乙酸酉旨)涂敷到任一耳背表面(20(iL/耳)来诱发皮炎。涂敷TPA15min之前，小鼠局部接受直接涂敷到左耳皮肤上的20pL受测化合物(0.39nM/乙醇)/位置和涂敷到右耳的溶媒(100Q/o乙醇)。溶媒-溶媒处理的小鼠作为阴性对照组。化合物以等摩尔剂量进行测试。动物在涂敷TPA后3h或5h时杀死。之后立即将两只耳朵的相同部位打孔取出并称重。计算每只动物左耳重量变化相对右耳的百分比，测量受治疗动物重量变化抑制对未受治疗动物(阴性对照组)重量变化的百分比。该测试的结果在表l中给出。表1，<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实施例10受测化合物对鼠耳中12-邻十四酰-佛波醇-乙酸酯(TPA)诱发的炎症标记物(PGE2和TNF-a)增加的影响受测化合物为腸(11卩，16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-曱基-l,l-亚乙二氧基]誦21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯甲酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，按照实施例1中所述制备；-曲安奈德，其为实施例l化合物的参照化合物；十只Swiss雄性小鼠用作治疗组。将溶解于20^无水乙醇的12-邻十四酰-佛波醇-乙酸酯(2.0TPA)涂敷到小鼠右耳的内、外表面(10pl体积)。使小鼠右耳的一部分在500nl盐水中均化，1,200g在4°C离心15min后，分别通过放射性免疫分析(Hoult等，MethodsEnzymol1994)或时间分辨荧光免疫分析(Pennanen等，/"f//mww"o//^rwaco/.1995)确定PGE2和TNF-a水平。在TPA给药15min前将溶解于溶媒中的受测化合物局部涂敷。#果报道于表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>结果表明低剂量时，本发明实施例1化合物显示PGE2水平比更高剂量现有化合物的低，这表明本发明化合物在减轻炎症方面比相应母体化合物更有效。令人惊讶地是，该结果显示本发明实施例1的化合物抑制了TNF-a的释放，比表2中显示的现有化合物功效更高，因此在减轻炎症水平上更有效。实施例11在小鼠中苯扎氯铵诱发的接触性皮炎模型中的抗炎性能受测化合物为誦(11P，16a)-9-氟-ll-羟基-16，17-[l-曱基-l,l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，按照实施例1中所述制备；-曲安奈德，其为实施例1化合物的参照化合物(对照化合物)；-(11|3)-17-[(乙氧羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，按照实施例2中所述制备；通过将5°/。苯扎氯铵(100pl/位置，溶解于橄榄油:丙酮(1:5v/v)中)涂敷两只耳朵的耳背上诱发刺激性接触性皮炎。采用测径规在苯扎氯铵涂敷之前和之后6小时内每小时测量耳朵直径作为水肿形成参数。在水肺诱导后8小时时进4亍最后一次测量。将溶解于乙醇:消毒水(1:1)中的受测化合物局部涂敷且以最终体积为100iul涂f:，5分种居，诱发刺激性接触性皮炎。用苯扎氯铵刺激性刺激后1-4d、对的耳部水肿(左耳)值列于表3中。本发明化合物(实施例1化合物)显示图形比曲安奈德好(主要在早期)的抑制耳部水肿的剂量依赖性效果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>实施例12在小鼠活体显微镜模型中的4-抗炎性能受测化合物为-(1113,16a)-9-氟-ll-羟基-16,17-[l-曱基-U-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基甲基)苯曱酸基]]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，按照实施例1中所述制备；-曲安奈德，其为实施例1化合物的参照化合物；-(11卩)-17-[(乙氧羰基)氧基]-11-羟基-21-[1-氧代-[4-(硝酰氧基甲基)苯甲酸基]]孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮，按照实施例2中所述制备；画泼尼卡酯，其为实施例2化合物的参照化合物；通过腹腔内注射10mg/kg赛拉嗪(MTCPharmaceuticals,Cambridge,Ontario,Canada)和200mg/kg盐酸氯胺酮(Rogar/STB,London,Ontario,Canada)的混合物使C57B16雄性小鼠麻痹。在皮瓣上进行活体显微观察，所述皮瓣厚度无法通过简单透照肉眼观察白细胞/内皮细胞的相互作用。因此，麻痹后，小鼠将接受荧光燃料-若丹明6G(Sigma，StLouis，MO，USA,0.3mg/kg)静脉注射。以此剂量，若丹明6G将白细胞和血小板标记，并已显示对白细胞动力学没有影响。然后，进行中线开腹，从横膈膜延伸到盆骨区域。小心地将皮肤与下面组织分离，但保持4黄向附着，从而皮瓣的血供保持完好。在观察架使皮瓣延伸以暴露真皮微脉管系统并用4.0缝合线保护边缘。用pH为7.4的碳酸氢盐緩冲盐水浇注暴露的真皮组织以免组织脱水。采用带有20倍物镜的倒置式显微镜(Nikon)观察微血管循环，若丹明6G使得采用590-nm发射滤波片，通过表面照明(510-560nm)可看见滚动和粘附白细胞并使之量化。选择单条不分枝微静脉(直径为20-40pm)进行研究。平衡15分钟后，记录选定微静脉的图像5分钟，此5分钟间隔末作为时间0点。在视频回放时确定lOOpm脉管长度上的白细胞粘附(表4)。如果白细^/f呆持静止30s以上时间则认为其粘附到内皮上。白细胞流量定义为每分钟以低于红细胞(其经过微静脉中的参考点)的速度移动的白细胞数目。滚动白细胞流量变化评价为各时间间隔时滚动白细胞数目与滚动白细胞基础数目之差(表5)。将溶解于乙醇:消毒水(l:1)中的受测化合物局部涂敷且以最终体积为100pi涂敷，5分种后，诱发刺激性接触性皮炎。结果表明本发明化合物的脉管直径发生统计学上显著的变化(表4)，此外，两种受测化合物都以比现有技术化合物高的程度统计学上显著地减少了滚动白细胞-主要的炎症端点(表5)。表4:脉管直径变化治疗曲线下的面积(脉管直径变化)溶媒'546±135实施例1化合物(3nmol)114±32*曲安西龙(3nmol)-278±78实施例2化合物(3nmol)-175±70*泼尼卡酯(3nmol)282±71*与溶媒存在统计学上显著差异表5:;表动白细胞治疗.曲线下的面积.(滚动白细胞流量变化)溶媒941±188实施例1化合物(3nmol)247±35*曲安西龙(3nmol)376±129*实施例2化合物(3nmol)300±75*泼尼卡酯(3nmol)412±112**与溶^某存在统计学上显著差异权利要求1.一种通式(I)的化合物R-Z-X-ONO2(I)其中R为式(II)的糖皮质激素残基id="icf0001"file="S2006800405622C00011.gif"wi="70"he="66"top="79"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1为-OC(O)OmRi，其中m为0或1，Ri为支链或直链C1-C10烷基；R2为氢原子或-CH3；或R1和R2当结合在一起时为式(III)的基团id="icf0002"file="S2006800405622C00012.gif"wi="26"he="27"top="182"left="102"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中RA1和RA2独立选自H、C1-C10直链或支链烷基链；R1和R2可连接到在α或β位置的类固醇结构16和17的碳原子；R3为氢原子或氟原子；Z为能结合X的基团，其中X选自-C(O)-、-C(O)O-或id="icf0003"file="S2006800405622C00021.gif"wi="36"he="22"top="29"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R’和R”独立选自H或直链或支链C1-C4烷基；X为具有以下意义的二价基a)直链或支链C1-C20亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；b)C5-C7亚环烷基，任选被直链或支链C1-C10烷基取代；id="icf0004"file="S2006800405622C00022.gif"wi="99"he="73"top="105"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n为0-20的整数；n1为1-20的整数；id="icf0005"file="S2006800405622C00023.gif"wi="113"he="35"top="198"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n1a为1-20的整数；Z1为-C(O)O-或-OC(O)-；n如上所定义；n1如上所定义；条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ONO2基团连接到-(CH2)n1-基团；id="icf0006"file="S2006800405622C00031.gif"wi="117"he="35"top="54"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Y1为-CH2-CH2-(CH2)n2a-或-CH＝CH-(CH2)n2a-，其中n2a为0-10的整数；Z1a为-OC(O)-或-C(O)O-；n2为0或1；R2为H或CH3；X1为-(CH)n1a-，其中n1a如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n1如上所定义；条件是式(VII)中，式(I)的-ONO2基团连接到X1基团上；id="icf0007"file="S2006800405622C00032.gif"wi="101"he="34"top="168"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Y1为-CH2-CH2-(CH2)n2a-或-CH＝CH-(CH2)n2a-，其中n2a为0-10的整数；n3a为0或1；Z1为-C(O)O-或-OC(O)-；n2为0或1；R2为H或CH3；X1为-(CH)n1a-，其中n1a如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n1如上所定义；条件是式(VIII)中，式(I)的-ONO2基团连接到X1基团上；id="icf0008"file="S2006800405622C00041.gif"wi="103"he="21"top="54"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X2为-O-或-S-n3为1-6的整数；n3b为1-10的整数；n3c为1-10的整数；id="icf0009"file="S2006800405622C00042.gif"wi="94"he="43"top="122"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n4为0-10的整数；n5为1-10的整数；R4、R5、R6、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；其中式(I)的-ONO2基团连接到id="icf0010"file="S2006800405622C00043.gif"wi="16"he="12"top="210"left="109"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n5如上所定义；Y2为饱和的、不饱和的或芳族5或6元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自id="icf0011"file="S2006800405622C00051.gif"wi="146"he="113"top="30"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>条件是当式(I)中Z为-C(O)-且式(II)中都在α位置的R1和R2结合在一起并形成式(III)的基团，其中RA1和RA2为-CH3，R3为氟原子时，X不具有以下意义a)直链或支链C1-C20亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2。2.权利要求1的式(I)化合物，其中式(II)的R基中，R"R2和R3基团具有以下意义-都在a位置的R^和R2结合在一起并形成式(III)的基团，其中Rai和Ra2力-CH3,R3为氟原子；或-R！为a位置的-OC(O)OmRi，其中m为1而R!为乙基，112和R3为氢原子；或-R!为a位置的-OC(O)OmRi，其中m为O,Ri为正丁基，R2为卩位置的-CH3，R3为氟原子。3.权利要求2的式(I)化合物，其中Z为-C(O)-或-C(O)O-;X具有以下意义a)直链或支链d-C^亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-0N02或T,其中T为-OC(O)(Q-do烷基)-ON02或-O(d-do烷基)-ON02;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v，)其中n为0-5的整数;士为1-5的整数；e)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中n"为1-10的整数；Zi为-C(O)O誦或-OC(O)-；n如上所定义；n1如上所定义；条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到-(CH2)J-基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(vn)其中Y]为-CH2-CH2-(CH2)a-或-CHK:H-(CH2)n2a-，其中n2a为0或l画6的整数；Zb为-OC(O)-或-C(O)O-;112为0或1;R2为H或CH3;X!为-(CH),-，其中n"如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n1如上所定义;条件是式(VII)中式(I)的-ON02基团连接到X！基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y]》-CH2-CH2-(CH2nCH=CH-(CH2)n2a-，其中n2a为0或n2a为l-6的整数；nh为0或1;Zi为-C(O)O-或-OC(O)-;112为0或1;R2为H或CH3;X!为-(CH),-，其中n"如上所定义或式(V)的二价基，其中n和士如上所定义；条件是式(VII)中，式(I)的-0N02基团连接到X,基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X2为-0-或-S-,r^为l-6的整数，n化为l-6的整凄史,n"为l-6的整数;i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(X)其中114为0-10的整数;115为1-10的整数；R4、R5、R6、R7为H;其中式(I)的-ON02基团连接到其中115如上所定义；ys为饱和的、不饱和的或芳族5或6元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自H(Y2)SiH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>条件是当式(I)中Z为-C(O)-且式(II)中都在a位置的R！和R2结合在一起并形成式(III)的基团，其中R^和RA2为-CH3，R3为氟原子时，X不具有以下意义a)直链或支链CVdo亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-0N02或T，其中T为-0C(0)(Q-d。烷基)-0N02或-O(C广Ck)烷基)-ON02;优选X为直链Q-do亚烷基。4.权利要求3的式(I)化合物，其中X具有以下意义a)直链C广do亚烷基；c)其中n为0或1而n1为1;e)一—(CH2)^r~——(CH2);^~(CH2):(VI)其中n比为1-10的整数，Zi为-C(O)O國或-OC(O)-,n为0或1而n'为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-0N02基团连接到《CH2V-基团；(OR2)n:(vn)其中Yi》-CH=CH-(CH2)n2a-，其中r^为0,Zu为-OC(O)-,112为1,R2为CH3，Xi为-(CH)a-，其中n"为1-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X,基团；g)-(Y^iZr-x,—(OR2)(vni)其中nh为1,^为-CHK:H-(CH2)n2a-,其中112&为0，Zi为-C(O)O-，n2为l，R2为CH3，X,为-(CH),-,其中n"为1-10的整数；或式(VIII)中，113&为0,Z,为-OC(O)-或-C(O)O-，n2为1，R2为CH3而Xi为-(CH),-，其中n"为l-10的整数；条件是式(VIII)中，式(I)的-ON02基团连接到Xi基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X2为-0-;113为l-4的整数；n3M1;n312;条件是当式(I)中Z为-C(O)-且式(II)中都在a位置的R,和R2结合在一起并形成式(in)基团，其中RA1和RA2为-CH3，R3为氟原子时，X不为直链C,-C,。亚烷基。5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，所述化合物选自以下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>6.权利要求2和3的式(I)化合物，所述化合物为(11P，16a)-9-氟-11-羟基-16，17-[l-甲基-l,l-亚乙二氧基]-21-[l-氧代-[4-(硝酰氧基曱基)苯曱酸基]]孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮。7.用作药物的权利要求1-6中任一项的化合物。8.式(I)化合物在制备用于治疗糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、接触性皮炎、银屑癣、脂溢性皮炎的药物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中式(I)中R为式(II)的糖皮质激素残基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R4为-0C(0)0mRi,其中m为0或1，Ri为支链或直链d-do烷基，优选Ri为支链或直链CrC6烷基，优选Ri为曱基、乙基、正丙基或正丁基；R2为氢原子或-CH3;或R,和R2当结合在一起时为式(III)的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Rm和Ra2独立选自H、d-do直链或支链烷基链，优选(d-C5)烷基；更优选RA,和ra2为-CH3而式(III)基团为异亚丙二氧基；&和R2可连接到在a或(3位置的类固醇结构16和17的碳原子；R3为氢原子或氟原子；优选式(II)中R!、112和113具有以下意义-都在a位置的R,和R2结合在一起并形成式(III)的基团，其中RA1和ra2为-CH3，r3为氟原子；或-R!为a位置的-OC(O)OmRi,其中m为l而Ri为乙基，112和113为氢原子；或-R,为a位置的-OC(O)CURi,其中m为O，Ri为正丁基，112为(3位置的-CH3，R3为氟原子；Z为能结合X的基团，其中X选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R，和R"独立选自H或直链或支链d-C4烷基；优选Z为-C(O)-或-C(O)O-;X为具有以下意义的二价基a)直链或支链C,-C2o亚烷基，优选直链或支链d-d。亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣原子、羟基、-€^02或丁，其中T为-OC(O)(Crdo烷基)-ON02或-0(d-do烷基)-ON02;优选X为直链C厂do亚烷基；b)CVC7亚环烷基，任选被直链或支链Crdo烷基，优选CHs取代；c)(V，)其中n为0-20的整数，优选n为0-5的整数；更优选n为0或1;n1为1-20的整数，优选n1为1-5的整数；更优选n1为1;e)(VI)其中,为1-20的整数，优选111￡1为1-10的整数；Z1为-C(O)O-或-OC(O)-;优选21为《(0)0-;n如上所定义；n1如上所定义；优选式(VI)中，n"为1-10的整数；Z!为-C(O)O-，n为0或1而n丄为1;条件是当X选自c)-e)提到的二价基时，式(I)的-ON02基团连接到陽(CH2),基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(VII)其中Y'为-CH2-CH2-(CH2)。2a-或-CI^CH-(CH2)n2a画，其中n2a为0-10的整数；优选n"为0或为1-6的整数；Z!a为-OC(O)-或-C(O)O-;n2为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;X,为-(CH)，-，其中nia如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n1如上所定义；优选式(VII)中，yi》-CH=CH-(CH2)n2a-，其中n"为0，Zla为-OC(O)-，112为1,112为CH3,X,为-(CH)，-，其中n"为1-10的整数；条件是式(VII)中，式(I)的-ON02基团连接到X,基团；其中Y'为-CH2-CH2-(CH2)n2a-或-Cf^CH-(CH2)n2a-,其中为0-10的整数；优选n2a为0或n2a为1-6的整数；113&为0或1;Z,为-C(O)O-或-OC(O)-;112为0或1;优选112为1;R2为H或CH3;优选R2为CH3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>X!为-(CH),-,其中」a如上所定义或式(V)的二价基，其中n和n1如上所定义；优选式(VIII)中！l3a为1,Y!为-CH二CH-(CH2)n2a-，其中112为0，Z!为-C(O)O-，112为1,R2为CH3，X为-(CH)n1、其中n"为l-10的整数；或式(Vm)中，nh为0，Zi为-OC(O)-或-C(O)O-，112为1,R2为CH3而Xi为-(CH),画，其中n"为1-10的整数；条件是式(Vin)中，式(I)的-0N02基团连接到X,基团；h)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中X2为-0-或-S-;r^为1-6，优选l-4的整数，和n"为1-10,优选l-6的整数，更优选n"为l或2;n311-10,优选l-6的整数，更优选n"为2;i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(X)其中114为0-10的整数；n5为1-10的整数；R4、R5、R6、R7相同或不同，为H或直链或支链d-C4烷基；优选R4、R5、R6、R为H;其中式(I)的-ON02基团连接到其中115如上所定义；Y"为饱和的、不饱和的或芳族5或6元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>9.权利要求8中所述的式(I)化合物在制备用于治疗包括以下的皮肤或粘膜疾病或病症的药物中的用途湿疹、红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、炎症、表皮+>解型药渗、红斑、疣、尿渗、月殳癣或扁平红莒癬。10.权利要求6的式(I)化合物在制备用于治疗糖皮质激素响应的皮肤病、炎症、湿疹、红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、表皮松解型药疹、红斑、疣、尿疹、股癬、扁平红苔癣或脂溢性皮炎的药物中的用途。11.权利要求6的式(I)化合物在制备用于治疗遗传性过敏性皮炎<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>的药物中的用途。12.权利要求6的式(I)化合物在制备用于治疗接触性皮炎的药物中的用途。13.权利要求6的式(I)化合物在制备用于治疗银屑痺的药物中的用途。14.一种局部药物制剂，所述药物制剂包含至少一种权利要求1-5和8中任一项的式(I)化合物和药物学可接受的赋形剂。15.权利要求14的局部药物制剂，所述药物制剂选自乳膏、洗剂、软膏和局部喷射组合物。16.—种局部药物制剂，所述药物制剂包括权利要求6的式(I)化合物和药物学可接受的赋形剂。17.权利要求16的局部药物制剂，所述药物制剂选自乳膏、洗剂、软,和局部喷射组合物。18.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中Z为-CO-,所述方法包括la)在缩合剂存在下，使式(IIa)化合物与式(Ib)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R,为-OC(O)CUli，其中m为0或1,Ri为支链或直链d-Qo烷基；R2为氢或-CH3;或R,和R2当结合在一起时为式(III)的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(in)其中R^u和Ra2独立选自H、C广Qo直链或支链烷基链；Ri和R2可连接到在a或卩位置的类固醇结构16和17的碳原子；R3为氢原子或氟原子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中W为-OH、Cl或-OC(O)Ra，其中Ra为直链或支链C广C5烷基或Ra为选自以下的Ral:五氟苯氧基、4-硝基苯氧基或琥珀酰亚胺基氧基；X如权利要求1中所述；Q为-ON02或Z2，其中Z2选自氯原子、溴原子、碘原子、曱磺酰基或甲苯石黄酰基，和lb)当Q为Z2时，通过与硝酸盐原料反应，将步骤a)中获得的化合物转化成硝基衍生物。19.权利要求18的方法，其中步骤la)中W为-OH时，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N，-(3-二曱氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂N，N-二曱氨基吡啶或N，N，-羰基二咪唑。20.权利要求18的方法，其中当步骤la)中W为-OC(O)Ra时，缩合剂为选自以下的催化剂N,N-二曱氨基吡啶或N,N-二甲氨基吡啶和选自Sc(OTf)3或Bi(OTf)3的Lewis酸。21.权利要求18的方法，其中当步骤la)中W为Cl而Q为Z2时，缩合剂为选自以下的有机碱N,N-二曱氨基吡啶、三乙胺或吡啶。22.权利要求18-21中任一项的方法，其中步骤la)在选自N,N，-二甲基曱酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷和多卣代脂族烃的合适有机溶剂中，在-20。C-40。C下进行。23.权利要求18的方法，其中步骤lb)中硝酸盐原料选自硝酸4艮、；肖酉交4里、》肖酉交納、；肖酉吏4甲、》肖酸4美、》肖酉吏4丐、；肖酸纟失、石宵酸《辛牙口四烷基硝酸铵。24.权利要求18和23的方法，其中步骤lb)在黑暗中，在选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯和N,N，-二甲基曱酰胺的溶剂中，在室温-所述溶剂沸点下进行。25.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中Z为-C(O)O-，所述方法包括2a)使式(IIa)化合物与式(Ic)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(IIa)其中为-OC(O)OmRi，其中m为0或1，Ri为支链或直链C广do烷基；R2为氢原子或-CH3;或R,和R2当结合在一起时为式(III)的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(III)其中Ra!和Ra2独立选自H、d-do直链或支链烷基链；&和R2可连接到在a或(3位置的类固醇结构16和17的碳原子;R3为氢原子或氟原子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Q为-ON02或Z2，其中Z2选自氯原子、溴原子、碘原子、曱磺酰基和曱#^黄酰基；Rb为Cl、Br或Ra!，其中Ra,选自五氟苯氧基、4-硝基苯氧基和琥珀酰亚胺基氧基；2b)当Q为Z2时，通过与硝酸盐原料反应将步骤2a)中获得的化合物转化成硝基衍生物。26.权利要求25的方法，其中步骤2a)在无机或有机,咸存在下，在选自N，N，-二甲基曱酰胺、四氢呋喃和多卣代脂族烃的质子惰性极性/非极性溶剂中，在0。醫65。C下进行。27.权利要求25的方法，其中步骤2a)在无机或有机;威存在下，在两相体系H20/Et20中，在20°C至40°C下进行。28.权利要求25的方法，其中步骤2a)在N,N-二甲氨基吡啶和选自Sc(OTf)3和Bi(OTf)3的Lewis酸存在下，在选自N，N，-二曱基曱酰胺和多卣代脂族烃的溶剂中进行。29.权利要求25的方法，其中步骤2b)中硝酸盐原料选自硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸4丐、硝酸铁、硝酸锌和四烷基硝酸铵。30.权利要求25和29的方法，其中步骤2b)在黑暗中，在选自乙腈、四氢呋喃、曱乙酮、乙酸乙酯和N,N，-二曱基曱酰胺的溶剂中，在室温至所述溶剂沸点下进行。全文摘要本发明涉及新型类固醇硝酰氧基衍生物、其局部药物制剂及其用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症的用途。这些新型类固醇硝酰基衍生物具有改进的药物活性和提高的局部耐受性。文档编号C07J41/00GK101300265SQ200680040562公开日2008年11月5日申请日期2006年8月4日优先权日2005年9月2日发明者A·古格莱塔,D·帕洛普,E·翁吉尼,F·贝尼迪尼,M·普林斯普申请人:尼科克斯公司;费雷尔国际股份有限公司