专利名称：一种治疗脑损伤和脑水肿的中药组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以黄芩、桅子、三七配伍而成的治疗脑损伤和脑水肿的中药组合物，用于脑血管疾病、颅内感染、颅脑外伤等疾病的治疗，这些疾病均以中枢神经系统发生或将要发生炎症反应为特征。
背景技术：
脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。临床上常见于神经系统疾病，如脑血管疾病、颅内感染(脑炎、脑膜炎等)、颅脑外伤、颅内占位性疾病(如肿瘤)、癫痫发作以及全身性疾病如中毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿根据病理形态及发病机理可分为四类(I)血管源性脑水肿，其基本发病机制是微血 管通透性增高；(2)细胞毒性脑水肿，其发病机制主要与钠泵功能减退有关；(3)间质性脑水肿，其发病机制主要与脑脊液生成和回流的通路受阻有关；(4)渗压性脑水肿，其发生机制是细胞外液的渗透压急性下降，为维持渗透压的平衡，水分向脑细胞内转移。各类脑水肿很少单独存在，多数情况下是混合而存在。近年来积累的大量证据显示，缺血、外伤、感染、中毒等损害引起脑水肿的同时，在中枢神经系统可引起明显的炎症反应，而且许多方面在某种程度上与外周反应的性质相平行。炎症反应发生时，炎症免疫细胞及小胶质细胞被大量激活，而炎性细胞因子以其强大的致炎作用参与随后的炎症过程，刺激其它细胞因子和炎症介质的产生，此外，NO作为神经组织炎性反应物，可与过氧化物反应，形成强的氧化剂(过氧硝酸盐)，对神经组织产生间接的毒性作用。因而，脑水肿发生时的炎症免疫损伤是一个复杂的病理过程，炎性机制涉及多因素、多环节之间的相互作用，互为因果，形成恶性循环。而炎症级联反应贯穿于脑水肿发生发展的整个过程，血脑屏障的完整性和通透性的改变是炎症级联反应产生的各种损害因子作用的一个中间结果，保护血脑屏障的完整性可能是减轻脑损伤的重要措施，也是影响药物治疗效果的关键因素之一，因而开发针对脑水肿炎症免疫机制的药物有着广阔的市场前景。目前临床上脑水肿的治疗原则主要是对症治疗，如使用大剂量糖皮质激素抑制炎症反应、降低微血管通透性；使用甘露醇或甘油渗透疗法降低颅内压；或使用利尿剂增加钠水排出，减少细胞外积液；严重者可采用外科减压疗法；或配合使用步长脑心通胶囊、清开灵注射液、安宫牛黄丸等中药制剂。但上述治疗均为对症治疗，并不针对脑损伤和/或脑水肿的发病机制，且其应用有一定的限制。然而，长期应用大剂量糖皮质激素会引起糖、蛋白质、脂肪及水电解质等一系列物质代谢紊乱，破坏机体的防卫系统和抑制免疫反应能力，引起各种并发症，有些或可直接威胁患者生命；大剂量快速静脉滴注甘露醇会引起水和电解质紊乱，导致心力衰竭，或因组织脱水引起各种中枢神经系统症状；利尿剂的应用也会引起水电解质紊乱等不良反应；中药制剂多为口服制齐U，在脑水肿及脑损伤急救时应用受限，而现有中药注射液并非针对脑水肿及脑损伤的炎症免疫机制，且存在较多的副作用。由此可见中成药在脑水肿的治疗方面仍是个空白，因此市场急需开发一种疗效确切并且显著、工艺精良、药品质量稳定的治疗脑损伤、脑水肿的中药药物。
发明内容
为解决本领域现有技术中存在的上述问题，本发明人源于中医理论，总结多方经验，作出了本发明。在第一个方面，本发明提供了一种中药提取物，其由包括以下中药的原料制成黄芩5-120重量份、桅子5-120重量份、三七5-120重量份。本发明的中药提取物可以通过如下的方法制成，该方法包括以下步骤I)将黄芩药材用水提取提取三次，第一次以黄芩药材重量10倍量的沸水烫过煎煮I 2小时，第二、三次分别加8倍量水进行煎煮、每次I 2小时，合并煎液，滤取沉淀，低温干燥；2)将三七和桅子粉碎，用水或者10 70%乙醇加热提取I 2h，过滤得澄清提取液；将澄清提取液通过大孔吸附树脂的树脂柱吸附，水洗涤，10-95%的乙醇溶液解吸；解 吸液经减压浓缩、真空干燥，即得；3)将步骤I)和步骤2)中获得的产物混合。在第二个方面，本发明提供了一种中药组合物，其包含以下的有效组分黄芩苷5-120重量份，优选5-30重量份；桅子苷15-120重量份，优选15-60重量份；三七总皂苷5-120重量份，优选5-30重量份。在第三个方面，本发明提供了一种药物，其包含本发明的中药提取物或中药组合物，和一种或多种药用的辅料、赋形剂、稀释剂或溶剂等药用载体。在第四个方面，本发明涉及本发明的中药提取物、中药组合物或药物在制备用于治疗脑损伤和/或脑水肿的药物中的应用。本发明的有益效果是本发明的中药提取物、中药组合物和药物具有与目前临床使用的尼莫地平注射液(钙拮抗剂)、甘露醇注射液(脱水剂)、地塞米松注射液(肾上腺皮质激素)不同的作用特点，其具有抗炎、抑制水肿的作用，这可能与其抑制炎症免疫细胞的激活及炎症因子释放，从而保护血脑屏障的完整性和通透性有关，其对脑损伤和/或脑水肿的治疗更具有针对性，且具有较好的疗效，为中药有效组分配伍防治以中枢神经系统炎症反应为特征的疾病提供了实验依据。注本发明得到国家自然科学基金(81073060)、“重大新药创制”科技重大专项(2009zx09103-317)资助。
具体实施例方式本发明的中药提取物、中药组合物或药物是针对脑损伤和/或脑水肿设立的系统治疗方药，其由中药有效成分黄芩苷、桅子苷和三七总皂苷或含有这三种有效成分的中药提取物组成，注重于减轻脑部及全身炎症反应。本发明的中药提取物由包括以下中药的原料制成黄芩5-120重量份、桅子5-120重量份、二七5-120重量份。在一个实施方案中，本发明的中药提取物通过如下的方法制成，该方法包括以下步骤
I)将黄芩药材用水提取提取三次，第一次以黄芩药材重量10倍量的沸水烫过煎煮I 2小时，第二、三次分别加8倍量水进行煎煮、每次I 2小时，合并煎液，滤过，将滤液于80°C调节pH值至2保温I小时，静置12小时，滤取沉淀，用水洗至pH5. 0，继用70%乙醇洗涤至PH7.0，低温干燥；2)将三七和桅子粉碎，用的水或者10-70 %乙醇加热提取I 2h，过滤得澄清提取液；将澄清提取液通过大孔吸附树脂的树脂柱吸附，水洗涤，10-95%的乙醇溶液解吸；解吸液经减压浓缩、真空干燥，即得；3)将步骤I)和步骤2)中获得的产物混合。本发明的中药组合物包含以下的有效组分黄芩苷5-120重量份，优选5-30重量份；桅子苷15-120重量份，优选15-60重量份；三七总皂苷5-120重量份，优选5_30重量份。
本发明中提到的黄芩苷(Baicalin)是指从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能。黄芩苷还能吸收紫外线，清除氧自由基，又能抑制黑色素的生成，因此既可用于医药，也可用于化妆品，是一种很好的功能性美容化妆品原料(按照药典要求，本发明中使用的黄芩苷达到纯度85%以上)。本发明中提到的桅子苷(geniposide)从茜草科植物桅子的干燥成熟果实中提取精制而成，为环烯醚萜苷类化合物，是用于治疗心脑血管、肝胆等疾病及糖尿病的原料药物(本发明中使用的桅子苷达到纯度91%以上)。本发明中提到的三七总阜苷(Panax Notoginsenosides)是从三七提取的活性有效成份。其作用是活血祛瘀，通脉活络，具有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用，用于脑血管后遗症，视网膜中央静脉阻塞，眼前房出血等。三七总皂苷的主要成份为人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂苷Re和人参皂苷Rd (本发明中使用的三七总皂苷中这五种成分共占85%以上)。在一个优选实施方案中，本发明的中药组合物中的黄芩苷、桅子苷和三七总皂苷三种有效组分的配比为I 5 5 15 3 10，优选I : 12 : 6。本发明的中药提取物或中药组合物可进一步分别与一种或多种辅料、赋形剂、稀释剂、溶剂、稳定剂、崩解剂、调味剂、着色剂、PH调节剂、分散剂、等渗剂和/或其他添加剂等药用载体制成适当的药物剂型。在制备包括本发明的药物的剂型过程中，本发明的中药提取物或中药组合物通常与一种或多种药用载体通过常规的混合、溶解、制粒、制锭研磨、乳化、封装、包埋或冻干等工艺进行制备，本发明的有效成分(中药组合物或中药提取物)稀释或包封在其中(见 Remington' s Pharmaceutical Sciences,第十五版，Hoover, J. E主编，Mack Publishing Co. (2003))。上述剂型可采取任何合适的给药方式，该方式包括局部、经眼、经口、全身、经鼻、注射、透皮、直肠、阴道等途径，或吸入或吹入给药的形式。对于局部给药，本发明的药物可制成溶液、凝胶、油膏、乳膏、悬浮液等。全身制剂包括通过注射给药，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射的剂型，以及用于透皮、透粘膜口腔或肺部给药的剂型。可注射剂型包括本发明的药物在水性或油性媒介中的无菌悬浮液、溶液或乳液。所述剂型还可含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等。注射剂型可以单位剂型提供，例如，在安瓿中或多次剂量容器中，可含有防腐剂。可注射剂型也可选择粉末的形式，在使用前使用合适的媒介物，包括但不限于无菌无热源水、缓冲液、葡萄糖溶液等重新配制。可注射剂型可通过直接静脉内注射、静脉快速滴注给药,或通过加入输注溶液如0. 9%氯化钠注射液或其他相容的输注溶液进行输注给药。对于口服给药，本发明的药物可使用药用赋形剂和/或添加剂通过常规的方式制备成例如锭剂、片剂或胶囊的剂型。用于口服给药的液体剂型可采取例如酏剂、溶液、糖浆剂或悬液的形式，或可以是粉末，在使用前使用水或其他合适的媒介物进行配制。这种液体剂型可通过常规的方式使用药用添加剂来进行制备。口服给药制剂可被配制成为可控释放剂型，其制备工艺和方法在本领域中是公知的 本发明的药物剂型优选为口服剂型或胃肠外剂型。口服剂型包括片剂、胶囊、锭齐IJ、酏剂、糖浆剂、混悬剂和散剂等，优选片剂和胶囊剂型。胃肠外剂型包括可注射剂型、栓剂和喷雾剂，优选注射针剂、冻干粉针剂和注射液等。本发明的中药提取物、中药组合物或药物可以用于治疗脑损伤和/或脑水肿。在优选的实施方案中，本发明的中药提取物、中药组合物或药物可以用于由脑血管疾病、颅内感染、颅脑外伤、颅脑占位性疾病或中毒等疾病引起的脑损伤和/或脑水肿，其中脑水肿可以是缺血性脑水肿和/或感染性脑水肿。以下通过实施例对本发明做进一步说明。实施例仅用来说明本发明的实施方法和效果，并不以任何形式限制本发明。下面实施例中所提及的中药、原料、赋形剂、稀释剂、辅料、试剂或其他药物等，除非另外指明，均是市售产品。如未具体说明，则其中提到的物质的
为重量％，“份”为重量份。[制备实施例]制备实施例I含本发明中药组合物(有效成分)的胶囊剂原料配比黄芩苷 50g(自制，达到纯度85%以上)桅子苷 300g(自制，达到纯度91%以上)三七总皂苷300g(自制，人参皂苷Rb I、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂苷Re和人参皂苷Rd共占85%以上)
乳糖IOOg
淀粉28 g
滑石2g
硬脂酸镁适量混合上述成分并根据常规胶囊制备方法用该混合物填充明胶软胶囊，由此制备胶囊剂。制备实施例2含本发明中药组合物(有效成分)的散剂
原料配比
黄芩苷IOOg (自制，同上)
扼子苷400g (自制，同上)
三七总皂苷IOOg (自制，同上)
乳糖30g
淀粉20mg
硬脂酸镁适量
采用等量递加法将上述成分混合均匀，并分装制备散剂。制备实施例3含本发明中药组合物(有效成分)的片剂原料配比 黄芩苷IOOg (自制，同上)
扼子苷400g (自制，同上)
三七总皂苷200g (自制，同上)
乳糖30g
淀粉20 g
硬脂酸镁适量混合上述成分并根据常规片剂制备方法压片，由此制成片剂。制备实施例4含本发明中药组合物(有效成分)的注射粉针剂型原料配比黄芩苷 50g (市售)桅子苷 400g (自制，同上)三七总皂苷IOOg (市售)按照常规注射粉针剂型配制方法(按照药监局批复的具有批准文号和GMP证书的药厂产品)将上述原料投料，调节PH值7. 2 7. 4，静置12小时以上，活性炭除热原，超滤，分装，冻干，检测合格即得。制备实施例5含本发明中药组合物(有效成分)的注射液原料配比黄芩苷 IOOg (市售)桅子苷 1200g(自制，同上)三七总皂苷600g (市售)将上述原料混合，加入注射用水至400mL，搅匀，冷藏，滤过，滤液加注射用水至总体积IOOOmL,调节药液pH值至7. 5，滤过，灌封，灭菌，即得。制备实施例6本发明中药提取物的制备方法I黄芩药材lkg，水提取提取三次，第一次以10倍量沸水烫过煎煮2小时，第二、三次分别加8倍量水进行煎煮、每次I小时,合并煎液,滤过,滤液加2mol/L盐酸(80°C )调节pH值至2保温I小时，静置12小时，滤取沉淀，用水洗至pH5. O，继用70%乙醇洗涤至pH7. 0，低温干燥。将三七lkg、桅子Ikg粉碎，用水或者70%乙醇加热提取4h，过滤得澄清提取液；将澄清提取液通过大孔吸 附树脂的树脂柱吸附，水洗涤，10-95%的乙醇溶液解吸；解吸液经减压浓缩、真空干燥。将上面获得的产物混合即得。制备实施例7本发明中药提取物的制备方法2黄芩药材lkg，水提取提取三次，第一次以10倍量沸水烫过煎煮2小时，第二、三次分别加8倍量水进行煎煮、每次I小时,合并煎液,滤过,滤液加2mol/L盐酸(80°C )调节pH值至2保温I小时，静置12小时，滤取沉淀，用水洗至pH5. 0，继用70%乙醇洗涤至pH7. 0，低温干燥。将三七Ikg粉碎，用水加热提取4h，过滤得澄清水溶液；将澄清水溶液通过大孔吸附树脂的树脂柱吸附，水洗涤，10-95%的乙醇溶液解吸；解吸液经减压浓缩、真空干燥，即
得白色产品。桅子Ikg醇回流法或者水煎法。浸出物通过AB-8大孔吸附树脂法分离，采用3倍水量洗脱，再以30%的乙醇洗脱，解吸液经减压浓缩、真空干燥，得到有效成分桅子苷。根据实测含量，按照处方黄芩苷5mg，桅子苷60mg，三七总皂苷30mg比例投入上述提取物，加乙醇润湿，用30目药筛制粒，湿颗粒置60°C鼓风干燥箱中干燥，用20目筛整粒，装填胶囊，即得。[试验实施例]试验实施例I各有效组分的量效关系I. I黄芩苷对脑缺血再灌注损伤的影响参照Longa等方法经颈总动脉插入尼龙线栓制备大鼠局灶性脑缺血模型，I. 5h拔出线栓形成再灌注，同时经静脉给予相应的实验药物。与模型组相比，阳性药尼莫地平可明显减少缺血面积百分比及脑指数(P < 0. 05)，黄芩苷15mg/ml可明显减少缺血面积百分比及脑指数(P < 0. 05)，黄芩苷60mg/ml可显著减少脑指数(P < 0. 01)，黄芩苷120mg/ml可明显减少缺血面积百分比及脑指数(P < 0. 05)。表I黄芩苷对脑缺血再灌注损伤的影响(X±SD )
权利要求
1.一种中药提取物，其由包括以下中药的原料制成黄芩5-120重量份、桅子5-120重量份、二七5-120重量份。
2.—种中药组合物，其包含以下的有效组分黄芩苷5-120重量份，优选5-30重量份；桅子苷15-120重量份，优选15-60重量份；三七总皂苷5-120重量份，优选5_30重量份。
3.权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所述的黄芩苷、桅子苷和三七总皂苷三种有效组分的配比为I 5 5 15 3 10，优选I : 12 : 6。
4.一种药物，其包含权利要求1-3任一项所述的中药提取物或中药组合物作为有效成分和一种或多种药用的辅料、赋形剂、稀释剂或溶剂。
5.权利要求4所述的药物，其特征在于所述药物为口服剂型或胃肠外剂型，其中所述口服剂型包括片剂、胶囊、锭剂、酏剂、糖浆剂、混悬剂和散剂；所述胃肠外剂型包括可注射剂型、栓剂和喷雾剂，优选注射针剂、冻干粉针剂和注射液。
6.权利要求I所述的中药提取物的制备方法，该方法包括以下步骤 1)将黄芩药材用水提取提取三次，第一次以黄芩药材重量10倍量的沸水烫过煎煮I 2小时,第二、三次分别加8倍量水进行煎煮、每次I 2小时，合并煎液，滤取沉淀，低温干燥； 2)将三七和桅子药材粉碎，用水或者70%乙醇加热提取I 2h，过滤得澄清提取液；将澄清提取液通过大孔吸附树脂的树脂柱吸附，水洗涤，10-95%的乙醇溶液解吸；解吸液经减压浓缩、真空干燥，即得； 3)将步骤I)和步骤2)中获得的产物混合。
7.权利要求1-5任一项所述的中药提取物、中药组合物或药物在制备用于治疗脑损伤和/或脑水肿的药物中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于所述脑损伤和/或脑水肿是由脑血管疾病、颅内感染、颅脑外伤、颅脑占位性疾病或中毒等疾病引起的。
9.权利要求7所述的应用，其特征在于所述脑水肿是缺血性脑水肿和/或感染性脑水肿。
全文摘要
本发明涉及一种由包括黄芩、栀子和三七的中药原料制成的中药提取物，包含黄芩苷、栀子苷和三七总皂苷的中药组合物及含有所述中药提取物或中药组合物的药物，以及它们在临床的应用。本发明的中药提取物、中药组合物和包含所述中药提取物或中药组合物的药物可用于脑血管疾病、颅内感染、颅脑外伤、颅脑占位性疾病或中毒等以脑水肿为主要表现的疾病的急救和治疗。
文档编号A61P7/10GK102716231SQ20111007930
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月31日 优先权日2011年3月31日
发明者刘建勋, 姚明江, 张鹏 申请人:中国中医科学院西苑医院