专利名称：一种氨氯地平与替米沙坦药用组合物及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种马来酸氨氯地平水合物晶体及其与替米沙坦药用组合物及制备方法。
背景技术：
替米沙坦，中文别名4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑_2_基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，分子式=C33H3tlN4O2,分子量514. 62。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拈抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。氨氯地平，中文别名6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称Amlodipine，分子式=C2tlH25ClN2O5，分子量:408. 88。 氨氯地平是二氢吡啶类钙拈抗剂(钙离子拈抗剂或慢通道阻滞剂)，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的Ca2+经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；( 小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。马来酸氨氯地平是钙通道阻滞剂(CCB)，替米沙坦是血管紧张素受体拈抗剂 (ARB)，这两类药物合用有以下协同机制ARB可抑制CCB直接扩张血管作用引起的反馈性肾素-血管紧张素醛固酮系统激活；循征研究证实ARB可减少心力衰竭住院率，减少蛋白尿，延缓肾病进展等，具有心肾保护作用，CCB可缓解心肌缺血，适用于心绞痛患者，两药合作在强效降压的同时，可为患者带来更全面的心血管保护作用；CCB以扩张小动脉为主，使外周毛细血管网压力增高，体液渗透入周围组织，形成外周水肿。而ARB可同时扩张外周动脉和静脉，从而缓解CCB导致的水肿。关理《替米沙坦与苯磺酸氨氯地平片联合治疗对肾性高血压和肾功能的影响》(南华大学学报·医学版2009年11月第37卷第6期)得出结论苯磺酸氨氯地平与替米沙坦
3联合用药不仅能有效降底血压，还能减少蛋白尿，改善肾功能，其中延缓甚至阻止肾功能损伤和恶化意义重大，联合用药临床疗效优于单独使用，且具有较好的安全性。刘国焕《氨氯地平联合替米沙坦治疗中重度高血压的疗效观察》(中国中医药咨讯 2009年10月第1卷第5期)得出结论这两种药物不仅对靶器官具有保护性作用而且耐受性较好，因此在抗高血压治疗中起着极大的作用。现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6 Ia1达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；首剂替米沙坦给药后3小时内降压效应逐渐明显，起效平稳，在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。以氨氯地平盐与替米沙坦为活性成分的药用组合物在给药后总体起效较慢，两种活性成分在达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限。W02006048208和CN101052381、CN102058591公开了包含替米沙坦和氨氯地平的
双层片剂，替米沙坦与氨氯地平被分置于不同的片层中，这种制备方法工艺复杂，且对设备的依赖程度高，整个压片过程需要对第一片层、第二片层的压力分别控制，且控制范围较小、因此控制难度较高，压片收率底。另外因设备等硬件投资很大，直接导致了该方法的生产成本高。而且未解决氨氯地平药起效缓慢，与替米沙坦二者的血药浓度峰值间的时间差距，协同作用弱，降低了该药用组合物在人体内的生物利用度。为了保证替米沙坦的生物利用度，替米沙坦制剂必须包括碱性物物质成份，而当马来酸氨氯地平处于碱性环境的时候，分子中的酯键不稳定，故直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与马来酸氨氯地平复方制剂。而简单地将替米沙坦和碱性物质混合难以达到将替米沙坦和碱性物质紧密结合，提高替米沙坦稳定性的目的。有鉴于此，特提出本技术方案。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种氨氯地平与替米沙坦药用组合物，该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在M小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。本发明的第二目的在于提供一种氨氯地平与替米沙坦药用组合物的制备方法。为实现本发明的第一目的，采用如下技术方案一种氨氯地平与替米沙坦的药用组合物，所述药用组合物包括氨氯地平、替米沙坦和药学上可接受的载体；以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平2. 5-10份、替米沙坦 20-80份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射图中在5. 4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角处有特征峰。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75 150 μ m。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6 6. 5，搅拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75°C，打开反应釜，滴加70-75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。优选的，以重量份计，所述药用组合物中替米沙坦20份，氨氯地平2. 5份。优选的，以重量份计，所述药用组合物中替米沙坦40份，氨氯地平5份。优选的，以重量份计，所述药用组合物中替米沙坦40份，氨氯地平10份。优选的，以重量份计，所述药用组合物中替米沙坦80份，氨氯地平5份。优选的，以重量份计，所述药用组合物中替米沙坦80份，氨氯地平10份。为实现本发明的第二目的，提供了一种氨氯地平与替米沙坦药用组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤(1)将替米沙坦与碱化剂、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖加水制软材，离心制微丸，流化床干燥机干燥，薄膜包衣制成微丸，备用；(2)将替米沙坦微丸与马来酸氨氯地平、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合压片。所述碱化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、葡甲胺；优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、葡甲胺。以下对本发明作进一步的详述同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其品格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。据于此，发明人试图通过改变氨氯地平的晶体结构，从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种吸收快、 起效较快且平稳、并在M小时内平稳释放药效、生物利用度高的新晶型。本发明的发明人经过反复的实验，以马来酸氨氯地平为原料，制备出了一种新型的马来酸氨氯地平水合物晶体，与现有技术的马来酸氨氯地平相比，马来酸氨氯地平水合物分子中增加了亲水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收，给药后初期的血药浓度高于现有技术的氨氯地平盐，并在给药后4-5个小时达到血药高峰，药效起效较快而且平稳，24小时内血药浓度波动小，能平稳释放药效。首剂替米沙坦给药后3小时内降压效应逐渐明显，起效平稳，以氨氯地平盐与替米沙坦为活性成分的药用组合物在给药后，整体起效较快而且平稳，作用平稳持久，二者的血药浓度峰值间的时间比较接近，其二者之间的累加、协同、互补作用显著增强，从而增强了该药用组合物在人体内的生物利用度。为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制备过程中，引入超声波，在40KHz超声波的干扰下，形成了粒径为75 150μπι的 C24H29ClN2O9 · 1. 5Η20微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。所制备的微晶粉末完全可以过80目的筛，不需要研磨，可直接用于制剂，所制备的片剂中，马来酸氨氯地平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构，从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于马来酸氨氯地平水合物晶体与替米沙坦的药用组合物起到非常好的辅助作用。为了保证替米沙坦的生物利用度，替米沙坦制剂必须含有碱性物物质成份，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、葡甲胺等。而当处于碱性环境的时候，马来酸氨氯地平分子中的酯键不稳定，故直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与马来酸氨酸地平复方制剂。而简单地将替米沙坦与碱性物质混合难以达到将替米沙坦和碱性物质紧密结合，将替米沙坦和马来酸氨氯地平这两种药物先分开制成颗粒，再外加适当辅料总混压片，也不能完全杜绝马来酸氨氯地平与碱性物质接触。本发明的技术人员经过多次实验发现，将替米沙坦单独微丸后，再加马来酸氨氯地平与适当辅料总混压片，即可采用普通的压片机，制备出含量均勻度、有关物质指示均符合预期且稳定性好，溶出度指示较其他方式更优且恒定的替米沙坦氨氯地平片。本压片法，根据原料的性质，辅料的筛选很重要。可压性淀粉和微晶纤维素在处方中既增加了物料的流动性，同时使物料有较好的可压性，还有助于提高组合物的溶出度， 低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的使用，保证了组合物的崩解时限和分散均勻性，硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。微晶纤维素可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。微晶纤维素可以有效的改善粉末的流动性，具有海绵状多孔的管状结构，极易变形，可压性好，一般情况下，用量在5%时，即可增加片剂的硬度。如果生产中主要是片剂的硬度有问题，其用量可高达65%，含有微晶纤维素的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。低取代羟丙基纤维素，具有很大的表面积和孔隙度，所以他有很有的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500% 700%，崩解后的颗粒也较细小，故而有利于药物的溶出。交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。可压性淀粉，又称预胶化淀粉，为白色或类白色粉末，微溶于冷水(20°C)，不溶于有机溶剂，有良好的可压性、流动性和自身润滑性，制成的片剂硬度、崩解性均较好。与现有技术相对，本发明提供的一种由氨氯地平和替米沙坦作为活性成份的药用组合物及其制备方法的有益效果为(1)有关杂质少，质量稳定；(2)药用组合物的崩解性能和溶出度良好；(3)重现性好；(4)成本低，效益好；(5)药用组合物给药后起效较快而且平稳二4小时内平稳释放药效，服用者血压波动小，马来酸氨氯地平和替米沙坦的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利用度尚。
图1为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射谱2为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析图
图3为两种氨氯地平在健康人体内的平均血药浓度-时间曲线
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1于IOOml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水 7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6，搅拌30min，密封，于125°C烘箱中放置3天，取出反应釜， 将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70°C，打开反应釜，滴加 70°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75 150 μ m， mp 178 180°C。采用美国Perkin-Elmer公司ΡΕΜ00ΙΙ元素分析仪，元素分析(％ )计算值为 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(％ )测定值=C (52. 25)， H (5. 88)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 42)。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明 (见图2)本实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在25 59°C之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在 59 78°C时失去0. 5个H2O分子，在91 127°C时失去1个H2O分子，在180°C开始分解。使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2 θ 为 5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°， 26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 显示。实施例2于IOOml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水 7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6. 5，搅拌30min，密封，于130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至75°C，打开反应釜，滴加75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75 150 μ m, mp 178 180°C。采用美国Perkin-Elmer公司ΡΕΜ00ΙΙ元素分析仪，元素分析(％ )计算值为 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(% )测定值:C (52. 26)， H (5. 83)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 46)。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的TG-时间曲线与实施例1的一致。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。实施例3原辅料分别粉碎过80目筛，将替米沙坦40重量份与碳酸氢钠0. 1重量份、微晶纤维素20重量份、羟丙基纤维素观重量份和乳糖38重量份加水制软材，离心制微丸，流化床干燥机干燥，薄膜包衣制成替米沙坦微丸，中间体检验；然后再按以下处方配料
权利要求
1.一种氨氯地平与替米沙坦的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括氨氯地平、替米沙坦和药学上可接受的载体；以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平2. 5-10 份、替米沙坦20-80份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为 C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的 X-射线粉末衍射图中在 5. 4°，6.1°，7. 5°，11. 6°，14. 6°，15. 8° ,17. 7°， 18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°，31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2°， 44.2°衍射角处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75 150 μ m。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6 6. 5，搅拌30min，密封，于125-130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75°C，打开反应釜，滴加 70-75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、 乙醇洗涤，真空干燥2-池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中 替米沙坦20份，氨氯地平2. 5份。
7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中 替米沙坦40份，氨氯地平5份。
8.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中 替米沙坦40份，氨氯地平10份。
9.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中 替米沙坦80份，氨氯地平5份。
10.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中 替米沙坦80份，氨氯地平10份。
11.一种权利要求1-10任一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤(1)将替米沙坦与碱化剂、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖加水制软材，离心制微丸， 流化床干燥机干燥，薄膜包衣制成微丸，备用；(2)将替米沙坦微丸与马来酸氨氯地平、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合压片。
全文摘要
本发明涉及一种氨氯地平与替米沙坦的药用组合物，所述药用组合物包括氨氯地平、替米沙坦和药学上可接受的载体；以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平2.5-10份、替米沙坦20-80份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9·1.5H2O。该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
文档编号A61K31/4184GK102327264SQ20111020420
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者王小树, 罗韬, 钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司