专利名称：治疗感染的碘聚合物和莫匹罗星复方药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗感染的碘聚合物和莫匹罗星复方药物组合物。
背景技术：
皮肤是抵御细菌感染的良好屏障。虽然正常皮肤上有很多细菌，但一般不会引起感染。细菌性皮肤感染可影响很小，只出现小脓疱，也可在几小时内扩散累及一大片皮肤。 皮肤感染的严重程度从很小的痤疮到危及生命，如葡萄球菌皮肤烫伤样综合征。很多种细菌都可以感染皮肤，最主要的有金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、绿脓杆菌、葱头杆菌等。在医院、诊所、公园或在水池、湖泊、海洋游泳，可被很少见的细菌感染。有些人皮肤感染的危险性特别高，例如，糖尿病患者，因为他们的血液循环很差，特别是手和足；艾滋病患者，因为他们的免疫系统被抑制。晒斑、搔抓或其他刺激引起的皮肤损伤也很可能被感染。事实上， 任何皮肤损伤都容易引起感染。聚维酮碘(聚维酮碘，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性，用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送至细胞膜的载体，当复合物接触到细胞壁后，释放出的游离碘和菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。现有聚维酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量 10%不等(中国药典2010版)。莫匹罗星是一种无臭无味的白色或类白色结晶粉末，微溶于水，作用于菌体内的异亮氨酸tRNA合成酶与异亮氨酸结合点，阻碍氨基酸的合成，同时耗竭了细胞内tRNA，使敏感菌的RNA和蛋白质合成中止。本品对哺乳类动物异亮氨酸tRNA合成酶的亲和力很低， 故对人的毒性甚小。莫匹罗星对需氧革兰阳性球菌有很强的抗菌活性，临床可用于各种感染的预防和治疗，尤其对皮肤感染有关的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌。 对耐药金黄色葡萄球菌也有效。对本品敏感的革兰阴性细菌有流感嗜血杆菌、淋球菌等。本品对起先天性抗感染屏障作用的皮肤正常菌群丛如细球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌等抑制较弱。对绿脓假单孢菌、厌氧菌和真菌无抑制作用。莫匹罗星对其它抗生素无交叉耐药性。与其它常用的抗生素相比，本品保持对敏感菌株的敏感性。但在长期应用本品的病例中，亦已分离到对本品轻度耐药的菌株。早期实验表明，外用本品0. 02% 0. 浓度制剂对金黄色葡萄球菌即有抑制作用，而用2%浓度制剂则起杀菌作用。在偏酸环境下体外活性增强， 因而低PH值有利于本品的抗菌活性。莫匹罗星作为局部最理想的外用抗生素，经常使用会导致耐药菌株产生影响治疗效果，中国市售莫匹罗星软膏仅为中美天津史克制药有限公司生产的百多邦，其他地区和国家有莫匹罗星鼻用软膏。
在临床治疗皮肤及黏膜感染的领域，莫匹罗星不失为是一种很好的局部抗菌制剂。但是，随着应用的广泛和使用时间的增加，莫匹罗星耐药菌的数量在全球范围呈不断上升的趋势(王富军上海中医药大学中药研究院2008全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编)。为了合理利用和保护宝贵的抗生素资源，必须迅速采取强有力的措施来阻止这种趋势的发展。
发明内容
本发明公开了用于治疗感染的复方制剂。本发明是一种复方制剂，即以聚维酮碘和莫匹罗星为活性成分，可与药学上可接受的载体制备成复方制剂。所述的莫匹罗星是莫匹罗星游离体或莫匹罗星药学上可接受的盐。莫匹罗星药学上可接受的盐可以是它的钙盐、锂盐、钾盐、钠盐。通过体外药效研究表明本发明的复方制剂不仅扩大了抗菌谱、而且有效地抑制了莫匹罗星的耐药菌的产生。本发明的复方制剂可以治疗皮肤，黏膜及腔道感染。本发明的复方药物组合物，含有聚维酮碘、莫匹罗星及药学上可接受的载体，其中聚维酮碘和莫匹罗星重量比为10 1 1 10。其中聚维酮碘和莫匹罗星重量比优选5 2 1 4。聚维酮碘和莫匹罗星重量比更优选1 2 1 4。本发明所述的莫匹罗星同时也包括莫匹罗星盐或莫匹罗星酯。它们与聚维酮碘联用具有同样的药效。在制剂中聚维酮碘的含量优选0. 10%，本发明中百分比均为重量百分比。 莫匹罗星在制剂中的含量按前述与聚维酮碘的比例对应存在。本发明的复方制剂选择适当的药学上可接受的载体可制备成多种剂型，优选为半固体溶液或混悬液。更优选的剂型为乳膏剂、软膏剂、霜剂、搽剂、凝胶剂、混悬剂、酊剂、喷雾剂、透皮贴剂、栓剂。本发明的复方制剂，主要活性成分包括聚维酮碘和莫匹罗星除了含有活性成分和溶媒，还优选含有PH调节剂、表面活性剂、粘度调节剂、稠度调节剂、助悬剂、油相成分、促渗剂、流变调节剂、稠度调节剂、乳化剂、保湿剂、聚维酮碘稳定剂、渗透压调节剂、增溶剂、 压敏材料、金属离子络合剂中的一种或几种，以及余量的水。所述的表面活性剂可以是聚山梨酯20、聚山梨酯60、吐温80、聚氧乙烯表面活性剂、环糊精、泰罗沙伯、聚乙二醇、蓖麻油、聚乙二醇40、硬脂酸等。已制剂总重量计，通常情况下，表面活性剂的添加量为0.01%到2%的重量级别。优选吐温80或泰罗沙伯。表面活性剂含量优选0. 01% 0. 5%。所述的助悬剂可以是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素或羧甲基纤维素钠等。优选微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素，助悬剂优选占冲洗剂总重量的0. 01% 2%。所述的渗透压调节剂优选甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠或其他电解质。更优选氯化钠，渗透压调节剂优选占冲洗剂总重量的0. 03% 2%。所述的粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选0.1^-2 ^所述粘度调节剂也可以作为助悬剂。所述的pH调节剂为可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氨基丁三醇。所述保湿剂可以举出但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇、优选丙三醇。所述保湿剂用量优选4% 10%，特别优选5(%。所述聚维酮碘稳定剂为碘酸钾，能有效抑制聚维酮碘分解，稳定剂占制剂总重量的 0. 01 0. 1%。本发明的复方制剂还可含有金属离子络合剂EDTA-Na，金属离子络合剂占制剂总重量的0. 01% 0. 05%。当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂。特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0. .优选0.2%至0.5%。当本发明所述的局部使用药物组合物制成乳膏剂时，所述的辅料含有保湿剂、油相成分10 % 50 %，所述保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，用量为1 % 15 %， 优先甘油，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。当本发明所述的局部使用药物组合物制成透皮贴剂时，所述的辅料含有压敏胶材料、溶媒5% 25%，所述压敏胶材料包括但不仅限于丙烯酸树脂、聚乙烯苯醚、用量为
15%，优先丙烯酸树脂。所述油相成分中固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇、氢化蓖麻油的一种或几种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和或十八醇，所述油相成分用量为 45%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油、聚丙烯酸树脂中的一种或几种，优选凡士林和或聚丙烯酸树脂，所述的稠度调节剂的用量为50% 70%。所述的促渗剂包括但不仅限于氮酮、月桂氮酮、薄荷脑、柠檬油、桉油、丁香油中的一种或几种，优选氮酮、薄荷脑，所述的促渗剂的用量为0. 5% 5%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂，聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量1 18%，优选皂类乳化剂用量为0.5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0.5 8%。所述的增溶剂，包括但不仅限于大豆磷脂、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂，硬脂酸聚烃氧GO)脂，聚山梨脂40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、蔗糖硬脂酸酯的一种或几种，优选聚山梨酯80，所述的增溶剂的用量为0. 1 % 5%。所述的栓剂基质，包括但不仅限于半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、氢化植物油的一种或几种，优选聚氧乙烯硬脂酸酯，所述的栓剂基质的用量为60% 80%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对药物组合物得重量百分比。本发明的复方药物组合物pH优选4 8。各种剂型较好的配方如下
混悬剂
权利要求
1.一种复方药物组合物，其特征是含有聚维酮碘、莫匹罗星及药学上可接受的载体组成。
2.一种复方药物组合物，其特征是含有聚维酮碘、莫匹罗星药学上可接受的盐及药学上可接受的载体组成。
3.权利要求1或2的复方药物组合物，其中聚维酮碘和莫匹罗星重量比为10 1 1 10。
4.权利要求3的复方药物组合物，其中聚维酮碘和莫匹罗星重量比为5 2 1 4。
5.权利要求4的复方药物组合物，其中聚维酮碘和莫匹罗星重量比为1 2 1 4。
6.权利要求2的复方药物组合物，其中莫匹罗星药学上可接受的盐是莫匹罗星的钙盐、锂盐、钾盐或钠盐。
7.权利要求1或2的复方药物组合物用于制备治疗感染的药物。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗感染的碘聚合物和莫匹罗星复方药物组合物。其特征是以聚维酮碘和莫匹罗星为活性成分，与药学上可接受的载体制备成复方制剂。通过体外药效研究表明本发明的复方制剂不仅扩大了抗菌谱、而且有效地抑制了莫匹罗星的耐药菌的产生。可以治疗皮肤，黏膜及腔道感染。
文档编号A61P31/02GK102488701SQ20111040318
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者宋伟, 梁波, 郭靖, 陆勇 申请人:江苏德达医药科技有限公司