专利名称：用于治疗和预防再狭窄的远程缺血调节的制作方法
用于治疗和预防再狭窄的远程缺血调节相关申请本申请要求了 2010年2月I日提交的名称是“再狭窄的治疗和预防”的美国临时申请序列号61/300，316的权益，该美国临时申请的全部内容通过引用结合在此。
背景技术：
脉管或其他狭窄的生物结构的再狭窄(restenosis)或再窄化(renarrowing)是扩张术或支架置入后一种常见的并发症。它可能发生在大约10% -50%的患者的任何地方中。某些药物洗脱支架据报道与较低的再狭窄发生率相关。然而，这些支架也因为再狭窄而变得复杂，并且具有其自身的缺点，丝毫不值其成本。发生再狭窄的患者典型地必须经历一种重复的程序以便使狭窄再膨胀或绕过狭窄。发明概述本发明总体上涉及使用远程缺血调节(remote ischemic conditioning, RIC)来降低再狭窄的发生率和严重性。再狭窄可能在目的在于使血管或生物管(包括但不限于食管、胆系、支气管等)打开或变宽的一种医学程序(或干预)之后发生。此类程序包括(但不限于)支架置入和球囊血管成形术，这两种程序都可能导致脉管损伤。本发明因此还考虑了对已经遭受脉管损伤或很可能遭受脉管损伤的受试者使用RIC，该脉管损伤可能导致再狭窄。在这些受试者中，RIC可以在很可能诱发脉管损伤的事件(如医学程序)发生之前和之后执行。可替代地，RIC可以在很可能诱发脉管损伤的事件发生之前(预调节)、期间(同调节)和/或之后(后调节)，以任何组合或预调节、同调节以及后调节执行。
在大多数情况下，本发明考虑了受试者将经历多于一个RIC方案。举例来说，RIC可以在一天内执行多次和/或在多天内执行一次或多次。换句话说，本发明预想执行多个RIC方案并且此类RIC方案可在一天内(例如在事件之前或之后)或在多于一天内(例如在事件之前和/或之后)发生，而不是在事件之前执行单个RIC方案。因此在一个方面，本发明提供一种用于降低受试者中的再狭窄的方法，包括对已经遭受再狭窄或有形成再狭窄的风险的受试者执行重复的远程缺血调节(RIC)方案。在一个实施方案中，降低再狭窄可以包括使再狭窄的发病率与对照受试者或群体相比降低。在一个实施方案中，降低再狭窄可以包括降低受试者中的再狭窄的严重性。在一个实施方案中，降低再狭窄可以包括延迟受试者中的再狭窄的发作(例如与对照群体相比)。在一些实施方案中，可以延迟数月或数年时间的长度。在一个实施方案中，再狭窄在医学干预之后发生。在不同的实施方案中，重复的RIC方案包括在一天内执行的多于一个RIC方案。在一些实施方案中，重复的Ric方案包括在一天内执行的两个、三个、四个或五个RIC方案。在不同的实施方案中，重复的RIC方案包括多于一天内的一个或多个RIC方案(例如，持续许多天每天一个RIC方案，或持续多于一天每天多于一个RIC方案)。在一些实施方案中，重复的RIC方案包括持续一个月或更长时间每天执行的一个或多个RIC方案。在一些实施方案中，重复的RIC方案包括持续一个月或更长时间间歇地执行的一个或多个RIC方案。在不同的实施方案中，重复的RIC方案包括多于一天内的多于一个RIC方案。在重要的实施方案中，受试者是人类。在一个实施方案中，受试者将接受医学干预。在一个实施方案中，重复的RIC方案是在医学干预之前执行的。在一个实施方案中，重复的RIC方案是在医学干预之后执行的。在一个实施方案中，重复的RIC方案是在医学干预之前和之后执行的。在再其他实施方案中，RIC方案是在医学干预之前和期间、在医学干预之前、期间以及之后，或在医学干预期间和之后执行的。在一个实施方案中，医学干预是一种支架置入或插入(例如到身体内的狭窄中)。在一个实施方案中，医学干预是一种血管内支架置入到狭窄中。在一个实施方案中，血管内支架置入是一种动脉支架置入。在一个实施方案中，血管内支架置入是一种静脉支架置入。在一个实施方案中，血管内支架置入是一种裸金属支架置入。在一个实施方案中，血管内支架置入是一种药物洗脱支架置入。在一个实施方案中，医学干预是血管成形术，如球囊血管成形术(例如用来使身体内的狭窄扩张)。在一个实施方案中，医学干预是一种非血管支架置入。在一个实施方案中，医学干预是一种食管支架置入、一种气管支架置入、一种尿道支架置入或一种胆管支架置入。在一个实施方案中，在医学干预的24小时内执行至少一个RIC方案(在重复的RIC方案内)。在一个实施方案中,在医学干预的2小时内执行至少一个RIC方案。在一个实施方案中，在医学干预的I小时内执行至少一个RIC方案。此类RIC可以在医学干预之前和/或之后执行。各RIC方案可以包括两个、三个、四个、五个或更多个超收缩压接着再灌注的循环。各超收缩压周期可以具有约30秒、约I分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更长时间的持续时间。各再灌注周期可以具有约30秒、约I分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更长时间的持续时间。超收缩压周期的持续时间可以与再灌注周期的持续时间相同或不同。在一个实施方案中，至少一个RIC方案(在重复的RIC方案内)包括至少四个循环，各循环包括超收缩压和再灌注。在一个实施方案中，至少一个RIC方案包括多于一个循环，这些循环包括5分钟的超收缩压和5分钟的再灌注。超收缩压可以超出收缩压5、10、15、20、25、30、35或更多mm Hg。在一个实施方案中，超收缩压是超出收缩压至少15mmHg的压力。在其他实施方案中，超收缩压可以是160、170、180、190、200、210、220、230、240、250或更多mm Hg。在再其他实施方案中，超收缩压可以表示为收缩压的百分比，包括收缩压的101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110% 或更大。在一个实施方案中，重复的RIC方案是在同一部位执行的。在一个实施方案中，重复的RIC方案是在一个肢体(例如一个上肢或一个下肢)上执行的。在一个实施方案中，使用任选地定位在身体不同部位处的两个或更多个装置(如两个或更多个袖带)(例如每条臂一个袖带或每条腿一个袖带，或一个袖带在一条臂上并且一个袖带在一条腿上等)执行单独的RIC方案或重复的RIC方案。各袖带(不管使用一个还是多个)可以包括单个气囊或多个气囊，包括两个、三个或更多个气囊。在一个实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予一种抗血小板药剂。在一个实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予一种抗炎剂。在一个实施方案中，向受试者给予阿司匹林。在一个实施方案中，向受试者给予一种抗血小板药剂，如氯批格雷。在一个实施方案中，向受试者给予一种抗凝剂，如肝素。在一个实施方案中，向受试者给予一种糖蛋白Ilb/IIIa抑制剂，如埃替非巴肽或替罗非班。在一个实施方案中，向受试者给予一种他汀。在又其他实施方案中，本发明进一步提供试剂盒，这些试剂盒包括用于执行远程缺血调节的装置或装置组件以及支架或导管。装置组件可以是袖带，如一次性袖带；或用于此类袖带的衬垫或套袖，优选地其中此类衬垫或套袖是一次性的。试剂盒可以包括一个、两个、三个、四个或更多个袖带、衬垫或套袖以及一个或多个支架或导管。在不同的实施方案中，可以向受试者给予上述这些药剂中的两种或更多种。将在此更详细地论述本发明的这些和其他方面和实施方案。附图简要说明附图不规定为按比例绘制。在图中，不同的图中说明的各相同或接近相同的组件用类似的数字表示。出于清楚的目的，并不是每个组件都可能在每个图中被标记出。现将参照附图通过举例的方式来描述本发明的不同的实施方案，其中
图1是一种远程缺血调节系统的一个实施方案的示意图，该远程缺血调节系统包括一个可气动式充气的袖带，该袖带被配置成在受试者的肢体周围收缩。图2是RIC系统的一种操作流程的一个实施方案的框图。图3示出了被配置成在受试者的肢体周围收缩的袖带的一个替代性实施方案。图4示出了在一个回肠动脉球囊损伤模型中在血管损伤之前和之后持续7天执行的远程调节的效应。使用用于参数估计的最大似然方法，使用所有可供使用的单独的测量来建立关于各参数的受试者-加权线性回归模型。除了 P值之外还报导组平均值和标准误差。发明详细说明本发明涉及可以通过在受试者中故意地并且重复地执行诱发的短暂性缺血和再灌注的循环来降低再狭窄的发病率和/或严重性的发现。这些受试者包括正在遭受再狭窄的受试者和有形成再狭窄的风险的受试者。具体来说，这些受试者包括已经经历了与再狭窄相关的一种医学程序的受试者。因此，即使不显现再狭窄的任何症状的受试者也可以根据本发明进行治疗，特别是出于延迟发作、减缓(例如降低严重性)或完全预防再狭窄的目的。本发明在一些方面考虑了对受试者执行重复的RIC方案。如在此所用，RIC方案(或单独的RIC方案，因为这些术语在此可互换地使用)是指诱发的短暂性缺血事件或周期(在此还称为超收缩压周期)、接着为再灌注事件或周期的至少一个循环。单独的RIC方案因此可以包括1、2、3、4、5个或更多个此类循环。例如图4中所示，RIC还可以称为RIPC。也如在此所用，重复的RIC方案是在一天内发生的两个或更多个单独的RIC方案和/或在许多天内发生的一个或多个RIC方案。举例来说，重复的RIC方案可以包括在一天内执行多个RIC方案，或在许多天内执行单个RIC方案，或在许多天内执行多个RIC方案。如果重复的RIC方案在一天内发生，那么单独的方案之间的时间可以是例如至少10分钟、至少20分钟、至少40分钟、至少I小时、至少2小时或至少6小时。应该清楚的是，不要求重复的RIC方案中的任何或所有RIC方案在时间选择、每一方案的循环数、超收缩压、位置等方面相同。 RIC典型地在远离正在接受医学干预的区域的身体区域中执行。典型地，RIC是在一个肢体(如一个上肢或下肢)上执行的。可以在身体中的单一部位或多个部位执行该重复的RIC方案。举例来说，这种重复的RIC方案可以包括在右上臂上执行的第一 RIC方案，接着在左上臂上执行的第二 RIC方案。重复的RIC方案可以包括在身体上的多个部位之间轮流。在一些情况下，可以在重叠的时间(包括同时)在两个不同部位对受试者执行RIC方案。在此类情况下，如下所述，可以使用两个装置。本发明的受试者将优选地是人类，但是也考虑了非人类受试者。基本上，可能遭受再狭窄的任何受试者都可以根据本发明进行治疗。在一些情况下，受试者不具有心肌梗塞的风险。医学程序/干预本发明的医学干预包括为了使受试者中的异常狭窄扩张所执行的干预和/或诱发或很可能诱发受试者中的脉管损伤的那些干预。有待于根据本发明进行治疗的受试者包括已经遭受了(或正在遭受)脉管狭窄的受试者。有待于根据本发明进行治疗的受试者包括已经经历了诱发或很可能诱发脉管损伤的一种医学干预的受试者。受试者还包括计划经历这种医学干预的受试者。这些干预可以是选择性的或紧急程序。这些干预因此与再狭窄相关。在一些情况下，这些干预本身不会在受试者中产生缺血环境。已知诱发或很可能诱发脉管损伤的医学干预可以是对身体中的任何脉管造成损伤的任何手术或非手术程序。脉管可以是血管，如动脉或静脉。脉管可以是非血管(例如载运不同于血液或除血液之外的流体的脉管)，如胆管、食管、肠(包括大肠和小肠)、气管、尿道、耳咽管等。这种干预的一个实例是支架置入(或插入或植入)。支架置入或插入可以在身体的任何脉管(包括在此论述的许多脉管)中，并且在身体的任何区域中(例如在脑中，如颅内支架)发生，优选地其条件是远离支架位置执行RIC方案。通常，支架置入在动脉中或在静脉中在血管内发生。支架置入还可以在其他脉管中(包括在胆管中、在食管中、在耳咽管中以及在气管中)发生。可以在任何脉管中使用支架置入来矫正或改善脉管的狭窄。支架可以是任何类型的，包括“裸”支架(如裸金属支架，作为血管支架使用)和药物洗脱支架。如在此所用，药物洗脱支架指的是涂有或通过另外的方式包括一种或多种治疗剂的支架。另一方面，裸支架不包括此类药剂。裸支架和药物洗脱支架在本领域中是已知的。医学干预的另一个实例是血管成形术(或经皮腔内冠状动脉血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA))。再狭窄已被报导在30%-50%的已经经历了简单球囊血管成形术的受试者中发生。本领域的普通技术人员容易知道导致脉管损伤的和/或与再狭窄相关的其他医学干预。应了解本发明想要包括经历任何此类干预的受试者的治疗。重复的RIC和时间选择
可以在医学干预之前和/或期间和/或之后(例如在医学干预或很可能诱发脉管损伤的其他事件之前；之前和期间；之前和之后；之前、期间以及之后；期间；期间和之后；或之后)执行这种重复的RIC方案。在一些实施方案中，重复的RIC方案是完全或部分地在医学干预之前执行的。在此类情况下，可以在医学干预之前48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、4小时内、2小时内、1小时内、30分钟内、20分钟内、10分钟内、5分钟内或在即将进行医学干预之前执行至少一个RIC方案。在一些实施方案中，重复的RIC方案是完全或部分地在医学干预之后执行的。在此类情况下，可以在医学干预之后48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、4小时内、2小时内、1小时内、30分钟内、20分钟内、10分钟内、5分钟内或立即执行至少一个RIC方案。在一些实施方案中，重复的1 1(方案持续许多天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或30天或更多天，或1、2、3、4、5、6个或更多个月。应该了解在此类情况下，受试者可以例如每天、每2、3、4、5或6天、每周、每2、3、4周、每月、每2、3、4、5、6个月经历一个RIC方案。另夕卜，可以用一种非定期的或随机的方式执行RIC方案。降低再狭窄如在此所用，再狭窄指的是在为了减轻狭窄而执行一种程序之后脉管(或其他结构)的再狭窄。在一些情况下，本发明目的在于降低受试者的再狭窄的发生率(或发病率)，和/或降低再狭窄的严重性或程度，和/或降低或改善与再狭窄相关的症状。可以通过将接受治疗的受试者与未曾接受重复的RIC方案但是在其他方面与接受治疗的受试者医学上类似的另一受试者或更优选地受试者群体比较来测定降低的再狭窄发生率。将这个对照组中的再狭窄的平均时间与受治疗的受试者的再狭窄的平均时间相t匕，接受治疗的受试者相对于对照组再狭窄的延迟发作指示降低的发生率。可以直接或间接地测量再狭窄的严重性或程度的降低。举例来说，可以直接通过例如测量脉管直径来测量再狭窄的严重性或程度。间接测量可以包括功能测量。功能测量的性质将取决于受损伤的脉管的性质和正常功能。功能测量的一个实例是通过脉管的流动速率和流动特性。这些测量优选地在根据类似但未接受治疗的受试者的历史数据很可能发生再狭窄时进行。这种时间选择可以是在治疗之后数天、数周、数月或数年。与再狭窄有关的症状的分析也将取决于可能再狭窄的这个或这些脉管的性质。如果再狭窄可能在脉管结构中发生，那么症状包括与血流削弱有关的任何心血管症状，包括(但不限于)心脏和大脑症状。这些症状可能包括胸痛(心绞痛)，特别是在体力消耗、异常疲劳、呼吸短促以及胸部压迫之后。还可以测量生物标记物作为再狭窄的指标。生物标记物的一个实例是肌钙蛋白，其在再狭窄存在下增加。不同的测试可以用来检测再狭窄，这些测试包括成像测试(例如CT、磁共振成像、放射性核素成像、血管造影术、多普勒超声、MRA等)；和功能测试，如运动应激试验。另外的疗法本发明的重复的RIC方案可以与目的在于降低再狭窄的其他疗法或程序组合使用。这些疗法包括局部血管内放射(近距放射疗法)；和不同的化学疗法，如血小板功能的抑制剂、减少血小板计数的药剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、抗炎剂、降脂剂、直接的凝血酶抑制剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂、结合到细胞黏附分子并且抑制白血球连接到此类分子的能力的药剂、钙通道阻断剂、β -肾上腺素能受体阻断剂、环加氧酶-2抑制剂以及血管紧张素系统抑制剂。取决于实施方案，可以在重复的RIC方案之前、同时或之后和/或在医学干预之前、同时或之后给予这些药剂中的一种或多种。纤维蛋白溶解剂是通常通过用酶催化作用使纤维蛋白溶解从而使血栓(例如血块)溶解的药剂。 实例包括(但不限于)安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶纤酶(brinolase)、哈格曼因子(Hageman factor)(即因子XII)片段、吗多明、血纤维蛋白溶酶原活化剂(如链激酶、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)以及尿激酶)以及血纤维蛋白溶酶和血纤维蛋白溶酶原。抗凝剂是通过对血块形成中必需的因子的产生、沉积、分裂和/或活化产生负面影响来抑制凝结路径的药剂。抗凝剂包括(但不限于)维生素K拮抗剂，如香豆素和香豆素衍生物(例如华法林钠)；糖氨聚糖，如呈未被分馏的形式和呈低分子量形式的肝素；阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、香豆素达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆醇、硫酯、亭扎肝素钠、因子Xa、因子TFP1、因子Vila、因子IXc、因子Va、因子VIIIa的抑制剂、以及其他凝血因子的抑制剂。血小板功能的抑制剂是削弱成熟血小板执行他们的正常生理任务(即他们的正常功能)的能力的药剂。实例包括(但不限于)阿卡地新、阿那格雷、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、环加氧酶抑制剂(如非类固醇消炎药和合成化合物FR-122047)、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、5'，5" ' -P1，P4-四磷酸二腺苷(Ap4A)类似物、去纤苷酸、二盐酸地拉齐普、二硝酸1，2-甘油酯和二硝酸1，3-甘油酯、双嘧达莫、多巴胺和3-甲氧酪胺、硫酸依非加群、依诺肝素钠、胰高血糖素、糖蛋白Ilb/IIIa拮抗剂(如Ro-43-8857和L-700，462)、伊非曲班、伊非曲班钠、伊洛前列素、异卡巴环素甲酯、异山梨醇-5-单硝酸酯、伊他格雷、酮色林和BM-13. 177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE、血小板活化因子拮抗剂(如来昔帕泛)、前列环素(PGI2)、吡嗪、氨基甲酸吡啶酚(pyridinolcarbamate)、ReoPro (即阿昔单抗)、磺吡酮、合成化合物 BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、⑶-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、0P-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612以及ZK-36374、2，4，5，7-四硫杂辛烷、2，4，5，7-四硫杂辛烷2，2-二氧化物、2，4,5-三硫杂己烷、茶碱己酮可可碱、凝血噁烷和凝血噁烷合成酶抑制剂(如吡考他胺和磺曲苯)、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔和噻氯匹定、三苯格雷、三亚油精、3-被取代的5，6-双(4-甲氧基苯基)-1，2，4_三嗪、以及针对糖蛋白Ilb/IIIa的抗体以及在美国专利5，440，020中披露的抗体、以及抗血清素药物氯吡格雷；磺吡酮；阿司匹林；双嘧达莫；氯贝丁酯；氨基甲酸吡啶酚；PGE ;胰高血糖素；抗血清素药物；咖啡因；茶碱己酮可可碱；噻氯匹定。抗炎剂包括阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；α淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯批酸；丙酸氯硫卡松；乙酸可美萨松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二乙酸二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；奋匹帕隆；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；乙酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯；乙酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤倍他索；乙酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；皮考布洛芬；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；乙酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；依碳氯替泼诺；甲氯灭酸钠；甲氯灭酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉嗪；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；莫尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉嗪钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普嗪；羟布宗；盐酸瑞尼托林；戊聚糖聚硫酸钠；甘油保泰松钠；吡非尼酮；批罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸酯；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；台斯米德；四氢达明；硫平酸；特戊酸替可的松；托美丁 ；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；佐美酸钠。一种优选的抗炎剂是阿司匹林。降脂剂包括吉非贝齐、考来烯胺、考来替泊、烟碱酸、普罗布考洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀。直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、水蛭原、水蛭肽、阿加曲班、PPACK、凝血酶适体。糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂既是抗体又是非抗体，并且包括(但不限于)ReoPro (阿昔单抗)、拉米非班、替罗非班。钙通道阻断剂是在控制多种疾病(包括数种心血管病症，如高血压、心绞痛以及心律不齐)中具有重要的治疗价值的一类在化学上多样的化合物(弗莱肯施泰因(Fleckenstein)，心血管研究(Cir. Res.)第 52 卷，(增刊 1)，第 13-16 页(1983);弗莱肯施泰因，实验事实与治疗前景(Experimental Facts and Therapeutic Prospects ),约翰怀利(John Wiley)，纽约(New York) (1983);麦考尔，D. (McCall, D.)，当代心脏病学实践(Curr Pract Cardiol ),第10卷,第1-11页(1985))。I丐通道阻断剂是一组不同种类的药物，这些药物通过调节细胞钙通道来防止或减缓钙进入到细胞中。(雷明顿(Remington )，制药科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy),第十九版,麦克出版社(MackPublishing Company),伊顿(Eaton), PA,第963页(1995))。大多数当前可供使用并且根据本发明有用的钙通道阻断剂属于以下三个主要的化学药物群组之一 二氢吡啶(如硝苯地平)、苯基烷基胺(如维拉帕米)以及苯并硫氮杂卓(如地尔硫卓)。根据本发明有用的其他钙通道阻断剂包括(但不限于)氨利酮、胺氯地平、苄环烷、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、戈洛帕米、噻帕米和噻帕米类似物(如1993R0-11-2933)、苯妥英、巴比妥酸盐、以及肽(强啡肽、ω-芋螺毒素以及ω-漏斗网蛛毒素)等和/或其医药学上可接受的盐。
β -肾上腺素能受体阻断剂是拮抗儿茶酚胺在心绞痛、高血压以及心律不齐中的心血管效应的一类药物。β-肾上腺素能受体阻断剂包括(但不限于)阿替洛尔、醋丁洛尔、阿普洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、荷卓洛尔(hedroxalol)、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、吲哚美辛(metindol)、美托洛尔、美三佐兰洛尔(metrizOTanolol)、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、普拉洛尔、索他洛尔纳多洛尔(sotalolnadolol)、替普洛尔、托马洛尔(tomalolol)、噻吗洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、三甲苯心安(trimepranol)、2_(3_(1，1- 二甲基乙基)-氨基_2_轻基丙氧基)_3_批P定甲臆盐酸盐、1- 丁基氨基-3- (2，5- 二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2_丙醇、3_异丙基氛基_1_(7_甲基節满-4-基氧基)-2- 丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基硫基)-4-(5-氨甲酰基-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。以上确定的化合物可以用异构混合物形式或以其相应的左旋或右旋形式使用。本领域中已知许多选择性“C0X-2抑制剂”。他们包括(但不限于)在以下专利中描述的C0X-2抑制剂美国专利5，474，995 “作为cox-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors) ”；美国专利 5，521，213 “作为环加氧酶-2 的抑制剂的二芳基双环杂环(Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitorsof cyclooxygenase-2) ”；美国专利 5，536，752 “作为 C0X-2 抑制剂的苯基杂环(Phenylheterocycles as C0X_2inhibitors) ”;美国专利 5，550，142 “作为 C0X-2 抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as C0X_2inhibitors) ” ；美国专利 5，552，422 “作为抗炎剂的被芳基取代的 5，5 稠合芳香氮化合物(Aryl substituted 5，5fused aromatic nitrogencompounds as ant1-1nflammatory agents) ” ；美国专利 5，604，253 “作为环加氧酶抑制剂的 N-节基卩引哚 _3_ 基丙酸衍生物(N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivativesas cyclooxygenase inhibitors) ”；美国专利5，604，260 “作为环加氧酶-2抑制剂的5-甲石黄酉先氨基-1-節酮(5-methanesulfonamido-l-1ndanones as an inhibitor ofcyclooxygenase-2) ” ；美国专利5，639，780 “作为环加氧酶抑制剂的N-苄基吲哚_3_基丁酸衍生物(N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenaseinhibitors) ” ；美国专利 5，677，318 “作为抗炎剂的二苯基-1,2-3-噻二唑(Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as ant1-1nflammatory agents) ” ；美国专利 5，691，374 “作为 C0X-2抑制剂的二芳基 _5_ 氧化 _2_ (5H)-咲喃丽(Diaryl-5-oxygenated_2- (5H) -furanones as 0 -21他让^01^)”；美国专利5，698，584 “作为C0X-2抑制剂的前药的3，4-二芳基 _2_ 轻基 _2，5_ 二氢 呋喃(3，4-diaryl-2_hydroxy-2，5-dihydrofurans as prodrugsto C0X-2 inhibitors) ”；美国专利5，710，140 “作为C0X-2抑制剂的苯基杂环(Phenylheterocycles as C0X_2inhibitors) ” ；美国专利 5，733，909 “作为 C0X-2 抑制剂的前药的二苯基甚(Diphenyl stilbenes as prodrugs to C0X_2inhibitors) ” ；美国专利5，789，413“作为C0X-2抑制剂的前药的焼基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugsto C0X-2inhibitors) ” ；美国专利5，817，700 “作为环加氧酶抑制剂的双芳基环丁烯衍生物(Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors)，，；美国专利5，849，943 “可用作环加氧酶-2抑制剂的甚衍生物(Stilbene derivatives useful ascyclooxygenase-2inhibitors) ”;美国专利5，861，419 “作为选择性环加氧酶_2抑制剂的被取代的批唳(Substituted pyridines as selective cyclooxygenase_2inhibitors)，，；美国专利5，922，742 “作为选择性环加氧酶_2抑制剂的吡啶基-2-环戊烯-1-酮(Pyridinyl-2-cyclopenten-l-ones as selective cyclooxygenase-2inhibitors)” ;美国专利5，925，631 “作为C0X-2抑制剂的前药的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes asprodrugs to C0X-2inhibitors) ” ；所有这些专利共同转让给加拿大默克弗罗斯特公司(Merck Frosst Canada, Inc.)(加拿大柯克兰(Kirkland, CA))。另外的 C0X-2 抑制剂也在转让给G. P.塞尔公司(G. P. Searle&Co.)(伊利诺斯州斯科基(Skokie，IL))、名称是“作为环加氧酶-2和5-脂肪氧合酶抑制剂的被取代的磺酰基苯基杂环。(SubstitutedsulfonylphenylheterocycIes as cyclooxygenase-2and 5-lipoxygenase inhibitors.)”的美国专利5，643，933中描述。许多以上确定的C0X-2抑制剂是选择性C0X-2抑制剂的前药，并且通过活体内转化为活性并且选择性的C0X-2抑制剂来发挥他们的作用。由以上确定的C0X-2抑制剂前药形成的活性并且选择性的C0X-2抑制剂在1995年I月5日公开的WO 95/00501、1995年7月13日公开的WO 95/18799以及1995年12月12日颁布的美国专利5，474，995中详细地描述。鉴于名称是“人类环加氧酶_2cDNA与用于评估环加氧酶-2活性的分析(Humancyclooxygenase-2cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2activity)” 的美国专利5，543，297的传授内容，本领域的普通技术人员将能够确定一种药剂是选择性C0X-2抑制剂还是C0X-2抑制剂的前体，并且因此是本发明的一部分。血管紧张素系统抑制剂是干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的一种药齐IJ。这些药剂包括(但不限于)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、活化血管紧张素II的分解代谢的药剂、以及防止血管紧张素I合成的药剂，从血管紧张素I最终衍生出血管紧张素II。肾素-血管紧张素系统参与血液动力学以及水和电解质平衡的调节。降低血容量、肾灌注压力或血浆中的Na+浓度的因子倾向于活化该系统，而使这些参数增加的因子倾向于抑制系统的功能。血管紧张素II拮抗剂是通过结合到血管紧张素II受体并且干扰它的活性来干扰血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素II拮抗剂是熟知的并且包括肽化合物和非肽化合物。大多数血管紧张素II拮抗剂是稍作改变的同类物，其中通过用某一种其他氨基酸置换位置8上的苯丙氨酸来削弱激动剂活性；可以通过减缓活体内退行性变的其他置换来增强稳定性。血管紧张素II拮抗剂的实例包括肽类化合物(例如沙拉新，[(San1) (Val5)(Ala8)]血管紧张素-(1-8)八肽和相关类似物)；N-被取代的咪唑-2-酮(美国专利号5，087，634);乙酸咪唑衍生物，包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸(参见龙(Long )等人，药理学与实验治疗学杂志(J. Pharmacol. Exp. Ther. )247(1) ,1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_甲酸和类似衍生物(美国专利号4，816，463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利号5，085，992);被取代的吡咯、吡唑以及三唑(美国专利号5，081，127);酚和杂环衍生物，如1，3_咪唑(美国专利号5，073，566);咪唑-稠合7元环杂环(美国专利号5，064，825);肽(例如美国专利号4，772，684);针对血管紧张素II的抗体(例如美国专利号4，302，386);以及芳烷基咪唑化合物，如被联苯-甲基取代的咪唑(例如1988年I月20日的EP号253，310) ;ES8891 (N-吗啉基乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨酰基-(4，噻唑基)-L-丙氨酰基(35，45) -4-氨基-3-羟基-5-环六戍酰基-N-己基酰胺，日本东京三共株式会社(Sankyo Company, Ltd. , Tokyo, Japan))；SKF108566(E-a -2-[2- 丁基-1-(羧基苯基)甲基]IH-咪唑_5_基[亚甲基]-2-噻吩丙酸，宾夕法尼亚州史克必成制药(Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, PA));氯沙坦(DUP753/MK954,杜邦默克制药公司(DuPont Merck Pharmaceutical Company));瑞米吉仑(R042-5892，豪夫迈罗氏股份公司(F. Hoffman LaRoche AG)) ;A2激动剂(玛利安梅罗尔道(Marion Merrill Dow))以及某些非妝杂环(G. D.塞尔公司(G. D. Searle and Company))。ACE抑制剂包括氨基酸和其衍生物；肽，包括二肽和三肽；以及针对ACE的抗体，他们通过抑制ACE的活性，从而减少或消除收缩血管的物质血管紧张素II的形成来干预肾素-血管紧张素系统。ACE抑制剂已经被医学上用来治疗高血压、充血性心脏衰竭、心肌梗塞以及肾病。已知可用作ACE抑制剂的多种化合物类别包括酰基巯基和巯基烷酰基脯氨酸，如卡托普利(美国专利号4，105，776)和佐芬普利(美国专利号4，316，906);羧基烷基二肽，如依那普利(美国专利号4，374，829)、赖诺普利(美国专利号4，374，829)、喹那普利(美国专利号4，344，949)、雷米普利(美国专利号4，587，258)以及培哚普利(美国专利号4，508，729);羧基烷基二肽模拟物，如西拉普利(美国专利号4，512，924)和贝那普利(美国专利号4，410，520);氧膦基烷酰基脯氨酸，如福辛普利(美国专利号4，337，201)和群多普利。肾素抑制剂是干扰肾素活性的化合物。肾素抑制剂包括氨基酸和其衍生物、肽和其衍生物、以及针对肾素的抗体。作为美国专利的主题的肾素抑制剂的实例如下肽的脲衍生物(美国专利号5，116，835);通过非肽键连接的氨基酸(美国专利号5，114，937) ;二肽和三肽衍生物(美国专利号5，106，835);氨基酸和其衍生物(美国专利号5，104，869和5，095，119) ;二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利号5，098，924);被改性的肽(美国专利号5，095，006);肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利号5，089，471);吡咯咪唑酮(美国专利号5，075，451);含有氟和氯他汀或斯达酮(statone)的肽(美国专利号5，066，643);肽基氨基二醇(美国专利号5，063，208和4，845，079) ；Ν-吗啉基衍生物(美国专利号5，055，466);抑肽素衍生物(美国专利号4，980，283) ;Ν_杂环醇(美国专利号4，885，292);针对肾素的单克隆抗体(美国专利号4，780，401);以及多种其他肽和其类似物(美国专利号 5，071，837,5 , 064，965,5, 063，207,5, 036，054,5, 036，053,5, 034，512 以及4，894，437)。可用于与本发明的药剂共同给予的HMG-CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)辛伐他汀(美国专利第4，444，784号)、洛伐他汀(美国专利第4，231，938号)、普伐他汀钠(美国专利第4，346，227号)、氟伐他汀(美国专利第4，739，073号)、阿托伐他汀(美国专利第5，273，995号)、西立伐他汀、以及在以下专利中描述的众多其他HMG-CoA还原酶抑制剂美国专利第5，622，985号、美国专利第5，135，935号、美国专利第5，356，896号、美国专利第4，920，109号、美国专利第5，286，895号、美国专利第5，262，435号、美国专利第5，260，332号、美国专利第5，317，031号、美国专利第5，283，256号、美国专利第5，256，689号、美国专利第5，182，298号、美国专利第5，369，125号、美国专利第5，302，604号、美国专利第5，166，171号、美国专利第5，202, 327号、美国专利第5，276，021号、美国专利第5，196，440号、美国专利第5，091，386号、美国专利第5，091，378号、美国专利第4，904，646号、美国专利第5，385,932号、美国专利第5，250,435号、美国专利第5，132,312号、美国专利第5，130, 306号、美国专利第5，116，870号、美国专利第5，112，857号、美国专利第5，102, 911号、美国专利第5，098，931号、美国专利第5，081，136号、美国专利第5，025，000号、美国专利第5，021，453号、美国专利第5，017，716号、美国专利第5，001，144号、美国专利第5，001，128号、美国专利第4，997，837号、美国专利第4，996，234号、美国专利第4，994，494号、美国专利第4，992，429号、美国专利第4，970，231号、美国专利第4，968，693号、美国专利第4，963，538号、美国专利第4，957，940号、美国专利第4，950，675号、美国专利第4，946，864号、美国专利第4，946，860号、美国专利第4，940，800号、美国专利第4，940，727号、美国专利第4，939，143号、美国专利第4，929，620号、美国专利第4，923，861号、美国专利第4，906，657号、美国专利第4，906，624号以及美国专利第4，897，402号，这些专利的披露内容通过引用结合在此。应该了解本发明考虑了与本发明的重复的RIC方案组合使用任何以上药剂中的一种或多种。RIC 如在此所用，RIC方案是诱发的短暂性缺血事件接着为再灌注事件的至少一个循环。典型地，这些方案是通过限制受试者的一个肢体或一个外周组织中的血流并且随后去除血流限制并且允许血液再灌注该肢体或组织来执行的。一个方案可以包括单个循环或多个循环，包括2、3、4、5个或更多个循环。在一个重要的实施方案中，一个方案包括缺血和再灌注的4个循环。血流限制典型地采用向该肢体或组织的施加的压力的形式，该施加的压力超出收缩压(即超收缩压)。它可以超出(或大于)收缩压约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35或更多mm Hg。因为受试者之间的收缩压将不同，所以诱发缺血所需的绝对压力将在受试者之间变化。在其他实施方案中，可以将压力预设定在例如200mmHg下。在其他实施方案中，可以将它预设定在约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250mm Hg或更高压力下。可以使用任何方法来实现血流限制，因为本发明在这方面不受限制。典型地，可以用可充气的袖带来实现，但止血带系统也是适合的。用于执行RIC的自动化的装置的其他实例描述如下。诱发的缺血事件是短暂性的。就是说，它可以具有约1、约2、约3、约4、约5或更多分钟的持续时间。类似地，再灌注事件可以具有约1、约2、约3、约4、约5或更多分钟的持续时间。实例证明了 5分钟缺血接着5分钟再灌注的4个循环对身体活动能力的效应。如果使用一个肢体执行，那么可以使用上肢或下肢，但在一些情况下上肢是优选的。在一些情况下，以一种重叠或同时的方式在身体上的两个不同部位执行RIC。可以使用任何装置执行RIC，其条件是它能够诱发短暂性缺血和再灌注，不管是手动地还是自动地。在其最简单的一种形式中，可以使用血压计(即典型地用来测量受试者的血压的仪器)来执行该方法。将血压计的袖带放置在受试者的肢体(例如一个臂或腿)周围并且对它进行充气以达到大到足以堵塞通过肢体的血流的压力(即大于受试者的收缩血压的压力)。维持袖带处于充气的状态以阻止通过肢体的血流，持续规定的一段时间(在此称为缺血持续时间)。在缺血持续时间之后，从袖带释放压力以允许血液通过肢体再灌注持续一段时间，这段时间在此称为再灌注持续时间。随后对袖带进行再充气并且立即重复程序许多次。可以使用手动型止血带类似地执行该方法。还可以使用如在公开的PCT申请WO83/00995和公开的美国申请20060058717中所描述的装置。可以使用的另一个系统在公开的美国申请20080139949中描述。这个系统的优点是它可以独立于医学工作者使用，并且它自动地诱发所要求的RIC方案。这个系统在图1中部分地例示，图1展示了一个袖带10、一个致动器12、一个控制器14以及一个用户界面16。袖带被配置成置放在受试者的肢体15 (如受试者的一个臂或腿)周围。致动器在被致动时使得袖带在肢体周围收缩以堵塞通过肢体的血流。控制器运行一个方案，该方案包括重复一个循环一次或多次。循环本身包括致动袖带以阻止血流、维持袖带处于致动的状态持续一个缺血持续时间、释放袖带、并且维持袖带处于松弛的状态以允许再灌注。
图2示出了一个框图，它表示可以被用来执行RIC的一个流程。该流程从将袖带放置在受试者的肢体周围开始。随后启动系统并且通过控制器使方案开始。在一个实施方案中，由医学专业人员启动系统。在另一个实施方案中，可以由受试者启动系统。袖带收缩以向受试者的肢体施加大于收缩压的初始压力。如在此论述，初始压力可以是系统的一个默认值或可以被编程到一个具体的方案中。袖带随后放气以确定受试者的收缩压。这可以伴随着监测受试者的科罗特科夫氏音或振动的开始。可替代地或另外，可以使用末端遥感器(例如在指尖上的装置，它对存在或不存在流量或流量的维持敏感)。一旦确定了收缩压，那么系统就开始方案的第一个循环。在一些实施方案中，可以确定收缩压作为方案的初始部分。如在此所用，术语方案(protocol)和方案(regimen)可互换地使用。循环开始，袖带收缩以向受试者的肢体施加大于受试者的收缩压达到方案中规定的一个量的目标压力。由此堵塞通过受试者的肢体的血流。保持对受试者的肢体的外部压力持续方案中规定的一个缺血持续时间。系统在缺血持续时间过程中针对压力释放指标对受试者进行监测，该压力释放指标可以包括系统电源故障、系统功率峰值以及快速释放机构的手动式启动。系统还在缺血持续时间过程中针对通过受试者的肢体的再灌注的任何迹象对受试者进行监测，并且因此通过袖带增加所施加的外部压力以防止这种再灌注。再灌注的迹象可以包括科罗特科夫氏音或振动的开始。在经过缺血持续时间之后，袖带从受试者的肢体周围释放压力以允许再灌注。允许再灌注持续循环中规定的一个再灌注持续时间。初始循环典型地在再灌注持续时间之后结束。此时，后一个循环可以如下开始，致动袖带以在受试者的肢体周围收缩以堵塞通过肢体的血流持续另一个缺血持续时间。图1中所说明的袖带被配置成定位在受试者的肢体周围并且在被致动时在肢体周围收缩。在一个实施方案中，套袖被包在受试者的上臂、小腿或大腿周围并且被紧紧地固定在适当位置。袖带的多个部分可能包括钩和环型材料，它们可以用于将套袖固定在受试者的肢体周围的适当位置。致动器对袖带进行充气这样使得肢体被压缩到堵塞通过受试者的肢体的血流的程度。所说明的袖带包括一个可充气的气囊(未示出)，它接收一种流体(如空气)以使得袖带膨胀并且在受试者的肢体周围收缩。气囊是由一种不透气的材料(如柔性塑料或橡胶)构造的。气囊的一端存在一个连接端口 18以允许空气在充气过程中进入气囊或在放气过程中排出气囊。该端口可以包括多个接合特征以便于如通过空气软管连接到致动器。这些特征可以包括螺纹、夹子等。虽然所说明的实施方案包括被定位在袖带内的单个气囊，但应该意识到其他实施方案也是可行的。举例来说，根据一些实施方案，织物套袖可能本身就是不透气的，这样使得不要求分开的气囊。在其他实施方案中，可以将多个分开的可充气的气囊结合到一个共同的套袖中，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。
经历RIC的受试者的总体大小可以极大地变化，特别是鉴于可以应用这些方法的物种的范围。鉴于此变化，可以希望的是袖带的一些实施方案可以在较宽的范围内调整以适应可预期到的受试者肢体围长的多样性。根据一些实施方案，袖带包括一个可充气的织物套袖，该可充气的织物套袖具有大于三英尺的长度，这样使得可以适应最长达三英尺的围长。袖带的实施方案可以包括小到二英寸、一英寸或甚至更小的宽度，以便适应很小的受试者(包括新生儿)的上臂或腿。然而，应该意识到其他实施方案可以被配置成围绕范围小很多的肢体尺寸，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。不同的装置可以被用作致动器以将袖带束缚在受试者的肢体周围或释放袖带。如图1的实施方案中展示的，致动器包括一个气压泵以通过一个空气软管向一个可充气的袖带提供加压的空气。致动器还包括一个释放阀20，该释放阀在被致动时在可充气的袖带与外部环境之间打开一个通道以允许加压的空气从袖带中泄出，这样使得袖带在受试者的肢体周围松开。空气泵可以包括能够递送压缩的空气的任何装置。根据一些实施方案，空气泵包括一个活塞式压缩机，但还可以使用其他类型的泵(如离心泵和涡旋式压缩机)。根据一些实施方案，泵可以被配置成 提供速率在O.1到20立方英尺/分钟之间的气流，其中压头高达50psi。然而，其他流动速率和/或压力是可行的，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。如以上所论述，致动器还可以包括一个释放机构以从受试者的肢体周围释放袖带。在所说明的实施方案中，释放包括一个释放阀20，该释放阀被定位在控制器外壳内。如所示出，释放阀可以是一个螺线管，它在完全闭合的位置和完全打开的位置之间快速地移动以从袖带快速地释放空气并且从而使袖带从受试者快速地释放。根据一些实施方案，还可以致动同一释放阀或另一个释放阀以缓慢地打开，以便调整袖带的压力或允许更受控制的压力释放(如在测量受试者的血压时可能是需要的)。系统的实施方案可以包括多个安全特征以允许袖带从受试者的肢体快速地释放。此外，如当受试者感觉不适时，可以由受试者容易地启动这些实施方案中的一些。在一个实施方案中，安全释放22包括被定位在袖带上或附近的一个大按钮。在这方面，安全释放是受试者伸手可及的。在其他实施方案中，安全释放可以包括一个分开的致动器，如受试者徒手可握的致动器。启动安全释放可以使得充气袖带的释放阀打开，从而允许从袖带快速去除空气。系统还可以包括一个连续操作的袖带释放机构。举例来说，可以将一个缓慢释放阀结合到充气袖带中以提供加压的空气从袖带的连续的缓慢释放。连续的缓慢释放机构可以提供受试者的肢体的安全释放，即使在面对电源故障或可能阻止冗余的安全特征适当地操作的其他事件也是这样。可以将类似类型的机构结合到不利用可气动式充气的袖带的实施方案中，因为连续的缓慢释放机构不限于充气袖带。系统的实施方案包括一个控制器，该控制器接收来自系统中的一个方案和任何其他传感器的信息，从而控制致动器以执行RIC。可以用众多方法中的任何一种来实施控制器和方案组合。举例来说，在一个实施方案中，可以使用硬件、软件或其组合来实施控制器和方案组合。当在软件中实施时，可以在任何适合的处理器或处理器集合(无论是提供在单个电脑中还是分布在多个电脑中)上运行软件代码。应该意识到执行在此所描述的功能的任何组件或组件集合从种属上说可能被看作是控制在此所论述的功能的一个或多个控制器。这一个或多个控制器可以用众多方法，如用专用硬件或用通用硬件(例如一个或多个处理器)来实施，该硬件使用微代码或软件来编程以执行以上所叙述的功能。这一个或多个控制器可以包括在一个或多个主电脑、一个或多个存储系统或任何其他类型的电脑中，该任何其他类型的电脑可以包括连接到一个或多个控制器上的一个或多个存储装置。在一个实施方案中，控制器包括一个通信线路以通过无线的方式或通过电缆或光缆传播到一个远程位置。在这方面，应该意识到本发明的实施方案的一个实施包括用呈电脑程序(即多个指令)的形式的方案编码的至少一个电脑可读媒体(例如电脑存储器、软盘、光盘、磁带等)，该电脑可读媒体当由控制器运行时执行本发明的实施方案的在此论述的功能。电脑可读媒体可以是可传送的，这样使得存储在它上面的方案可以被装载到任何电脑系统资源上以实施在此所论述的本发明的多个方面。此外，应该意识到提到一个方案或控制器(它在被运行时执行在此论述的功能)不限于在一个主电脑上运行的一个应用程序。事实上，术语方案在此以通用意义使用来提及任何类型的电脑代码(例如软件或微代码)，这些任何类型的电脑代码可以被用来对处理器进行编程以实施本发明的在此论述的多个方面。系统还可以包括一个或多个感测器26，这一个或多个感测器接收来自受试者和/或系统本身的多个部分的信息。此类感测器可以接收关于受试者的任何部分(包括正在接受治疗的肢体)中的血流的信息。这些感测器还可以接收关于系统的其他操作参数(如充气袖带内的空气压力、由袖带施加的直接压力读数或张力带的多个部分内的张力)的信肩、O充气袖带可以包括一个感测器来测量袖带内的压力。袖带压力经常直接地指示袖带下肢体的血管内存在的压力。如在此所论述，系统的控制器经常被编程为把在一个循环的缺血持续时间过程中想要维持的一个特定的袖带压力作为目标。在包括一个充气袖带的实施方案中，可以将压力感测器定位在袖带的加压的空间内、空气软管内或甚至致动器本身内的任何位置。还可以将压力感测器定位在袖带的内表面上以直接测量袖带与受试者的肢体的外表面之间的压力。在使用中，可以将袖带定向为使得压力感测器被直接定位在受试者的动脉上方，以便提供对所关注的血管处的压力的更直接的测量。 在一个实施方案中，系统还可以包括一个或多个振动和/或超声波感测器28以确定科罗特科夫氏音。科罗特科夫氏音总体上被理解为当从外部向受试者的动脉施加介于收缩压与舒张压之间的压力时将存在。收缩压与完全地堵塞通过受试者的血管的血流的压力值相关，并且在这方面可以由系统用作确定何时系统中的压力低到足以允许血流或高到足以堵塞血流的反馈。可以包括一个或多个感测器以确认接受袖带的肢体中的血流停止或再灌注。举例来说，在一些实施方案中，可以将一个脉搏血氧计30定位在接受袖带的肢体的一个远端部分上，如在肢体的一个手指或脚趾上。脉搏血氧计可以提供关于通过受试者的血管的血液脉动(blood pulsing)和血红蛋白(氧饱和的)的百分比的信息。脉搏血氧计将检测当通过肢体的血流不存在时不存在脉搏以确认血流的堵塞。此外，脉搏血氧计还可以检测氧饱和的血红蛋白的百分比，当通过肢体的血流停止时该百分比将下降。应该意识到还可以使用其他感测器来确认血流的停止，其他感测器如光体积描记传感器、超声波流量传感器、温度传感器、红外检测器以及近红外传感器，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。如以上所提到，系统包括通过控制器来指导系统操作的方案。该方案的实施方案包括一个循环，该循环包括袖带致动、一个缺血持续时间、袖带释放以及一个再灌注持续时间。在方案的许多实施方案中，该循环可以重复多次。另外，方案的一些实施方案包括收缩压确定。循环的袖带致动部分包括使袖带在受试者的肢体周围收缩以堵塞通过肢体的血流。袖带的收缩是通过控制器读取来自方案的指令(如对于袖带压力的目标设定点)，并且随后通过起始控制器以使袖带达到目标设定点而实现的。达到目标设定点可以通过在此所描述的任一种感测器和技术来感测。在循环的缺血阶段过程中，在受试者的肢体周围维持压力以防止通过肢体的血流的再灌注。缺血阶段的长度(称为缺血持续时间)典型地由医生或其他医学专业人员规定，并且被编程到方案中。缺血持续时间可以短到几秒或长到20分钟或甚至更长，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。在一些实施方案中，缺血持续时间在同一方案期间的不同循环之间变化，但在其他实施方案中，缺血持续时间保持恒定。控制器发挥作用以将由袖带所施加的压力维持在超出受试者的收缩压的一个设定点下。袖带的实施方案可以随时间相对于受试者的肢体而松驰，从而减小压力并且最终允许再灌注。这可以由不同的因素导致，这些因素包括受试者的肢体中的肌肉的松弛、肢体周围的袖带的拉伸、漏气(故意的或无意的)等。为此，感测器可以提供压力读数作为对控制器的反馈。控制器可以测量设定点与实际压力读数之间的任何差异并且可以向致动器提供任何必需命令以补偿误差。可以使用不同的方法来规定在缺血持续时间过程中对于控制器的一个适当的设定点。根据一个实施方案，设定点是由医生(或其他医学专业人员)手动地输入到方案中的。可替代地，医生可以根据受试者的收缩压选择一个设定点。在一个实施方案中，设定点可以被选择为超过受试者的收缩压固定压力量，如超出受试者的收缩压5_ Hg、10_ Hg、15mm Hg、20mm Hg、25mm Hg、30mm Hg或任何其他固定量。在其他实施方案中，设定点可以被定义为占受试者的收缩压的百分比，如收缩压的102 %、105 %、110 %、115 %以及其他百分t匕，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。超出收缩压的点可以由医学专业人员设定并且可能取决于几个因素，包括(但不限于)受试者的大小、受试者的肢体的大小、受试者的血压、血流停止的确认等。根据一些实施方案，方案包括确定受试者的收缩压的多个阶段。可以允许袖带在受试者的肢体周围以一种系统性方式从被认为是超出收缩压的一个点松开同时感测器监测肢体科罗特科夫氏音或振动的开始。一旦确定了收缩压，那么方案就可以继续正常的过程。收缩压的确定可以任选地在一个方案期间的任何时间发生，或根本不发生。根据一些实施方案，各循环以确定受试者的收缩压开始。在其他实施方案中，可以仅在方案的初始部分期间确定收缩压一次。在再其他实施方案中，可以在各循环的袖带释放部分过程中释放袖带时确定收缩压。再者，如在此所论述，在一个方案期间可能根本不确定收缩压，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。系统可以被配置成在缺血持续时间期间调整压力设定点。如在此所论述，系统可以包括对再灌注的开始进行检测的感测器。作为一个实例，这可以通过检测科罗特科夫氏音或振动的存在来实现。在一个缺血持续时间过程中科罗特科夫氏音的存在可能指示袖带压力已经降到收缩压以下或收缩压已经升到超出设定点，该设定点先前是超出收缩压的。可以另外或可替代地使用其他装置，包括例如手指或脚趾上的装置，这些装置检测流动的存在或不存在。在这种情形下，控制器可以根据新近确定的收缩压和/或其他信息调整设定点，并且在这方面可以确定并且防止否则可能会发生的不需要的再灌注。循环的袖带释放部分在缺血持续时间结束时发生并且包括释放袖带达到低于舒张压的一个点。根据一些实施方案，袖带释放包括释放袖带的压力或张力。在利用充气袖带的实施方案中，这可能简单地与移动空气释放阀到完全打开的位置以允许袖带压力的快速减小以及在受试者的肢体周围的袖带相应的快速松弛相关联。然而，应该意识到在其他实施方案中，袖带松弛可以用一种更慢更受控制的方式发生，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。另外，如在此所论述，袖带释放可以伴随着监测科罗特科夫氏音或振动的开始以确定或确认受试者的收缩压。在循环的多个实施方案中，再灌注持续时间跟在袖带释放之后。允许通过肢体的再灌注持续称为再灌注持续时间的一段时间。很像缺血持续时间，可以允许再灌注持续不同的时间长度，短到五秒、一分钟或更多分钟、以及长到20分钟或甚至更长时间。再灌注持续时间可以在一个共同方案期间的不同循环之间保持恒定，或可以在各循环之间变化，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。该方案可以包括任何数目的循环。如在此所论述，一个共同循环可以简单地被重复多次(如二、三、四次或更多次)以完成一个方案。可替代地，可以用不同参数(如不同的缺血持续时间、再灌注持续时间、缺血持续时间期间的压力设定点等)来对一个方案的多个循环进行编程。在一些实施方案中，系统可以包括一个数据记入特征，该数据记入特征记录一个方案的所有阶段期间的多个系统参数(如袖带压力或张力)。还可以记录操作时的日期。还可以通过系统记录其他特征(如个人信息用来确定受试者)。系统的实施方案可以结合不同的特征来告知受试者或医学专业人员方案的进展。听觉或视觉指示器可以伴随方案的任何阶段。举例来说，时钟可以示出方案的指定部分或整个方案已经过去或剩余的时间的量。实施方案还可以包括其他特征以保持受试者和/或医学专业人员知情，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。根据一些实施方案，系统包括用以防止受试者篡改或意外的重编程序的多个特征。举例来说，在一些实施方案中，可重编程序的特征仅在输入密码之后才可以进入。这可以防止受试者误将方案重编程序或以其他方式干扰系统的操作。应该意识到也可以使用其他装置来防止意外的重编程序，其他装置如电子钥匙、机械锁等。系统可以被配置成用在各种环境中。举例来说，可以将系统安装在具有多个脚轮的便携式架子上以便于容易的移动。架子可以将控制器、用户界面以及与袖带的连接物定位在对于受试者来说方便的高度下。在其他实施方案中，系统被配置成供便携式使用。在此类实施方案中，系统可以被配置成预先准备好放置到一个手提箱中以便于运输。
系统也不限于图1的实施方案中所展示的组件。举例来说，根据其他实施方案(如图3中所展示的实施方案)，袖带可以被配置成通过可替代的机构束缚受试者的肢体。在所说明的实施方案中，袖带被配置成具有被定位在一端的棘轮机构的一个带子。在使用中，该带子被包在受试者的肢体周围，带子的自由端穿过棘轮机构。在这种实施方案中，致动器可以包括一个机构，该机构通过棘轮机构更大程度地拉伸带子的自由端以使袖带在肢体周围收缩，或解除棘轮机构以释放带子从而使带子从肢体释放。再其他机构(如止血带机构)是可行的，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。如以上参照图3所描述，一些实施方案可以具有一个袖带，该袖带包括一个带子，该带子不充气而是通过另一种机构在受试者的肢体周围收紧。在此类实施方案中，致动器可以包括被配置成使带子的一端相对于带子的其他部分移动以使带子处于紧张状态的一个张紧机构。如所示出，该机构可以包括在一个外壳内固持成相互紧挨着的相对的辊。该外壳包括用于接收带子的一个自由端的一条缝和用于固定地连接到带子的相对端的一个固定点。带子的自由端被穿到缝中和辊之间。辊可以如由电动机机械地致动以相对于彼此旋转，从而拉伸自由端通过外壳并且因此使带子在受试者的肢体周围收紧。张紧机构可以包括安装在一个棘轮自由轮机构上的相对的辊。自由轮机构允许带子沿具有最小阻力的一个方向拉伸通过缝，这样使得带子可以被快速地拉伸到受试者的肢体周围的一个紧贴的位置。除非机构被释放或相对的辊被致动，否则自由轮机构还防止带子沿松开方向移动通过缝。应该意识到不是所有的实施方案都将包括一个自由轮机构，因为本发明的多个方面在这方面不受限制。相对的辊在使用过程中沿任一方向旋转使带子收紧和松开。当要求时，辊可以快速地旋转直至带子达到一个特定的张力。可以进一步致动辊以在使用过程中对带子中的张力作小幅调整。当要使袖带从受试者的肢体释放时，可以释放棘轮机构或接合器以便允许相对的辊自由地移动，因此快速地释放张力。本发明进一步考虑了试剂盒，这些试剂盒包括用于执行一种医学干预的装置(如例如支架或导管)、和用于执行远程缺血调节的组件或整个装置(如例如袖带，如一次性袖带，或用于袖带的覆盖物(例如套袖)，该覆盖物允许袖带重复使用而不受污染)。作为一个实例，本发明考虑了一种试 剂盒，它包括支架或导管、和一次性袖带，或用于血压袖带的一次性衬垫或套袖。该试剂盒可以包括多于一个袖带，包括二、三、四个或更多个袖带。该试剂盒可以包括多于一个衬垫或套袖，包括二、三、四个或更多个衬垫或套袖。本发明的多个方面不限于在此所说明的袖带的实施方案。实例方法12只新西兰白兔(New Zealand White Rabbit)(平均体重为3.4千克)经历肌肉内戍巴比妥接着氧化亚氮全身麻醉。在气管内插管之后，机械地控制通风以维持32-35mmHg的PaCO2 (通过间歇性血液气体分析)。在完成仪器操作之后，使动物稳定5分钟并且随后执行一个假性或真性缺血预调节刺激。缺血预调节刺激由5分钟的左后肢缺血接着5分钟的再灌注的4个循环组成。用针对同侧脚的脉搏血氧定量法以及对缺血过程中的苍白和再灌注时的发红的目视检查来检验止血带有效性。假性组中的动物作同样处理，具有一个类似的麻醉持续时间，在此期间执行放置在后肢周围的止血带的假性收紧，但在假性缺血时期期间未进行血流的阻塞或恢复。在缺血预调节或假性程序之后，对随机化不知情的外科医生在所有动物中执行右颈动脉切割。在直视下，将一个3French动脉鞘管置放在右颈动脉中，并且用线将一个3French贾金斯冠状动脉导引导管前移到末端腹主动脉，在此它分叉到左和右回肠动脉中。这是通过使用操作套组中存在的c形臂照相机进行的直接萤光检查而目测的。使用放射造影染料注射，指引一条O. 14”导引线沿右回肠动脉向下，并且用线将一个3或3. 5mm非顺应性球囊放置在右回肠动脉的中点。尝试将此放置在距离末端主动脉约20mm处无侧支脉并且具有线性内径的一个区域中。用30秒充气和30秒放气的3个重复充气循环使球囊充气到回肠动脉的大小的约1. 5倍。在球囊损伤之后以及在最终的血管造影术以确保少许顺行流动之后，将球囊和导引导管连同颈动脉鞘管一起除去并且将右颈动脉打结并且对切割部位进行缝合。慢性调节方案在球囊损伤之前被随机化而进行远程预调节的那些动物在球囊损伤之后也每天以重复的调节处理，再持续6天。这是使用针对左后肢的5分钟缺血接着5分钟再灌注的4个循环的一个相同方案来达到的，其中评估与以上所描述的相同。动物不被麻醉，然而，使用简单约束进行调节刺激。在血管损伤时假性组中的动物继续在假性组中持续追踪时期。代替接受远程调节，他们经历每天的类似约束时期持续7天，在左后肢周围放置一个止血带但不将它收紧。接着在手术程序(index surgical procedure)之后对所有动物进行追踪,持续30天。此时用戊巴比妥使他们麻醉并且处以安乐死。采集右和左回肠动脉。将他们固定并且染色以便由不知情的观察员分析。对各动物执行血管损伤程度的视觉评估和分等，并且获得穿过各损伤区域的6个切片以进行详细的形态测量。由对处理随机化不知情的观察员执行血管组织学的评估。
结果详细的形态测量的结果在图4中给出。在被随机化而接受慢性调节的动物中，在所研究的区域中，新生内膜增生有很显著(P = O. 02)的减少，没有任何中层变化的迹象。因此，内膜与中层厚度的比率有显著(P = O. 04)的减小。结论这些数据表明，血管损伤的降低与慢性调节相关，在这些动物中可测量的血管损伤有约50%的降低。等效物以上书面说明书被认为是足以使本领域普通技术人员能够实行本发明。本发明的范围不受所提供的实例的限制，因为这些实例旨在仅作为对本发明的一个或多个方面的说明。其他功能上等效的实施方案被认为是在本发明的范围内。除了在此所示出并且描述的内容之外，对于本领域普通技术人员来说本发明的不同的修改从以上描述将变得很清楚。对于本发明的限制各自可以涵盖本发明的不同的实施方案。因此，预期到涉及任何一个要素或要素组合的对于本发明的限制各自可以包括在本发明的各方面中。本发明在其应用方面不限于图中所陈列或说明的构造详情和组件的安排。本发明可以具有其他实施方案并且能以不同的方法被实行或执行。同样，在此所使用的措辞和术语是出于描述的目的而不应该被看作是限制性的。在此使用的“包括"、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”以及其多种变体意欲涵盖其后所列出的多个项目和其等效物以及另外的项目。
权利要求
1.一种用于降低受试者中的再狭窄的方法，包括对已经遭受再狭窄或有形成再狭窄的风险的受试者以足以降低再狭窄的发病率或严 重性的量和频率执行重复的远程缺血调节(RIC)方案。
2.如权利要求1所述的方法，其中再狭窄在医学干预之后发生。
3.如权利要求1和2中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案包括在一天内执 行的多于一个RIC方案。
4.如权利要求3所述的方法，其中该重复的RIC方案包括在一天内执行的二、三、四或 五个RIC方案。
5.如权利要求1到4中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案包括多于一天的 一个或更多个RIC方案。
6.如权利要求5所述的方法，其中该重复的RIC方案包括持续一个月每天执行的一个 或多个RIC方案。
7.如权利要求5所述的方法，其中该重复的RIC方案包括持续一个月每隔一天执行的 一个或多个RIC方案。
8.如权利要求1所述的方法，其中该重复的RIC方案包括经过6个月的跨度的一个或 更多个RIC方案。
9.如权利要求1到4中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案包括多于一天的 多于一个RIC方案。
10.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中该受试者是人类。
11.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中该受试者将接受医学干预。
12.如权利要求11所述的方法，其中该重复的RIC方案是在该医学干预之前执行的。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中该重复的RIC方案是在该医学干预期间执行的。
14.如权利要求11、12或13所述的方法，其中该重复的RIC方案是在该医学干预之后 执行的。
15.如权利要求11所述的方法，其中该重复的RIC方案是在该医学干预之前和之后执 行的。
16.如权利要求11到15中任何一项所述的方法，其中该医学干预是血管内支架置入。
17.如权利要求16所述的方法，其中该血管内支架置入是动脉支架置入。
18.如权利要求16所述的方法，其中该血管内支架置入是静脉支架置入。
19.如权利要求16所述的方法，其中该血管内支架置入是裸金属支架置入。
20.如权利要求16所述的方法，其中该血管内支架置入是药物洗脱支架置入。
21.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中该医学干预是血管成形术。
22.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中该医学干预是非血管支架置入。
23.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中该医学干预是食管支架置入、气管支 架置入、输尿管支架置入或胆管支架置入。
24.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中在该医学干预的24小时内执行至少 一个RIC方案。
25.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中在该医学干预的2小时内执行至少一个RIC方案。
26.如权利要求2、11到14或15所述的方法，其中在该医学干预的I小时内执行至少一个RIC方案。
27.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中所述至少一个RIC方案至少包括四个循环，各循环包括超收缩压和再灌注。
28.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中所述至少一个RIC方案包括多于一个循环，这些循环包括5分钟的超收缩压和5分钟的再灌注。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中该超收缩压是超出收缩压至少15mmHg的压力。
30.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案是在同一部位执行的。
31.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案是在上肢上执行的。
32.如以上权利要求中任何一项所述的方法，其中该重复的RIC方案是在下肢上执行的。
33.如权利要求1所述的方法，还包括向该受试者给予抗血小板药。
34.如权利要求1所述的方法，还包括向该受试者给予抗炎剂。
全文摘要
本发明提供了用于通过使用远程缺血调节来降低再狭窄的发病率和/或严重性的方法。
文档编号A61H23/04GK103037829SQ201180016337
公开日2013年4月10日 申请日期2011年2月1日 优先权日2010年2月1日
发明者安德鲁·雷丁顿, 克里斯托弗·卡尔达罗内 申请人:儿童医院