用于组织工程的装置及方法

专利名称：用于组织工程的装置及方法
技术领域：
一般而言，本发明涉及多孔性纤维医药植入物的领域。具体而言，本发明涉及一种生物活性纤维植入物，当应用于活体内的环境中，其具有骨刺激性(Osteostimulative)特性。
背景技术：
在手术及矫形外科程序中通常需要人工替代装置以用于修复骨组织中的缺陷。在老化人口中，愈来愈需要人工替代物(prosthesis)以用于替换或修复患病或退化的骨组织，以及增进人体本身的机能以快速愈合因严重的外伤或退化性疾病所导致的肌肉与骨胳的伤害。已发展自体移植术与异体移植术程序以修复骨缺陷。在自体移植术程序中，将得 自一病患的供应部位的骨移植物(例如得自髂骨棱(iliac crest))移植至修复部位，以促进骨组织的再生。然而，自体移植术程序尤其具有侵入性，造成获取部位的感染及非必要的疼痛与不适的风险。在异体移植术程序中，使用来自相同物种的捐赠者的骨移植物，但使用这些材料会升高感染、疾病传播、及免疫反应的风险，以及宗教反对。因此，已寻找用于移植人造材料的人造材料及方法以作为自体移植术及异体移植术的替代方案。已发展用于修复骨组织中的缺陷的人造的人工替代装置，以试图提供一种具有天然骨材料的机械特性的材料，同时促进骨组织生长以提供持续且永久的修复。对于骨的结构及生物机械特性的知识、以及骨治疗过程的了解，提供关于用于骨修复的理想的人造的人工替代装置所要求的特性及特性的指引。这些特性包括但不限于生物可吸收性，以使装置有效地溶解于身体中而无有害的副作用；骨刺激性及/或骨传导性，以在伤口愈合时促进骨组织向内生长进入所述装置；以及荷重承载或重量分担以支撑修复部位，使伤口愈合时不移动组织，以促进持续的修复。至今已成功发展出达到至少部份所要求特性的材料，但几乎所有材料折损了至少部份关于理想的硬组织支架的生物机械需求。

发明内容
本发明通过提供一种生物可吸收性、骨刺激性、及荷重承载的材料，达到用于修复骨缺陷的有效的人造骨的人工替代物的目的。本发明提供一种生物活性玻璃纤维的生物可吸收性(即，可吸收性)组织支架，具有连结至所述纤维的至少一部分以形成一种刚性三维多孔性基质的生物活性玻璃。所述多孔性基质具有互相连接的孔隙空间，其孔隙尺寸分布为约10微米至约500微米、孔隙度为40%至85%，以在一旦移植进骨组织后提供骨传导性。本发明的实施方案包括具有双模态的孔隙尺寸分布的孔隙空间。根据本发明还提供一种制造一种人造骨的人工替代物的方法，包括混合一种玻璃纤维与一种连结剂、一种孔隙形成剂、及一种液体，以提供一种塑性可成形的批料。于此方法中，所述玻璃纤维和所述连结剂的组成皆为生物活性组成的前驱物。混合并揉捏所述可成形的批料，以均匀分散玻璃纤维和连结剂、孔隙形成剂及黏结剂，并形成一所要的形状。接着干燥所述成形的形状以去除液体，以及去除孔隙形成剂。再加热所述成形的形状，使玻璃纤维和连结剂反应，以形成一种具有生物活性组成的多孔性纤维支架。根据本发明还提供另一种制造人造骨的人工替代物的方法，包括将前驱物材料施用于多孔性纤维支架，接着反应成形为一种生物活性组成。本发明方法通常涉及一种生物活性组成的反应形成作用，使用包含纤维前驱物的生物活性组成的前驱物的原材料，但通常保持纤维前驱物的形式和相对位置。本发明的这些及其它特征将参照以下描述而更清楚，且尤其可通过所附权利要求书中所指出的手段及组合而了解。


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本发明的前述及其它目的、特点、及优点将通过以下数个本发明的实施方案的详细描述而清楚；如所附附图中所示，其中相同的组件符号在不同视图中是指相同部分。附图并非一定按比例绘制，而是用以强调说明本发明的原则。图I为根据背景技术的钠I丐玻璃(soda-lime glass)的三相图(ternary phasediagram)。图2为大约100X的放大倍率的扫描式电子显微镜图，显示根据本发明的生物活性组织支架的实施方案。图3为本发明方法的用于形成图I的生物活性组织支架的实施方案的流程图。图4为根据图3方法的固化步骤的实施方案的流程图。图5为根据本发明方法而制造的对象的实施方案的示意图。图6为图5的对象在完成本发明方法的挥发性组分去除步骤后的示意图。图7为图6的对象在完成本发明方法的反应形成步骤后的示意图。图8为本发明方法用于形成图I的生物活性组织支架的另一实施方案的流程图。图9为根据本发明方法制成脊椎植入物的生物活性组织支架的侧视图。图10为植入椎间空间具有图9的脊椎植入物的脊椎的侧面透视图。图11为一示意图，显示制成的截骨术楔形物(osteotomy wedge)的根据本发明的生物活性组织支架的等角视图。图12为一示意图，显示可经操作而插入一个骨头中的截骨开口的图11截骨术楔形物的展开视图。如前述，除了上述

目前揭露的实施方案，亦可考虑其它实施方案。这些揭露代表通过例示性的方式说明实施方案，并非用以限制。本领域的技术人员可设计落入本发明揭露之实施方案的原则的范围与精神内的多种其它变型及实施方案。
具体实施例方式本发明提供一种用于修复组织缺陷的人造的人工替代组织支架。当用于本文中，各种形式的“人造的人工替代组织支架(synthetic prosthetic tissue scaffold)”及“骨组织支架”及“组织支架”及“人造骨的人工替代物”等词于全文中可互换。在一个实施方案中，人造的人工替代组织支架一旦植入活体组织后为生物可吸收性。在一个实施方案中，人造的人工替代组织支架一旦植入活体组织后为骨传导性。在一个实施方案中，人造的人工替代组织支架一旦植入活体组织后为骨刺激性。在一个实施方案中，人造的人工替代组织支架一旦植入活体组织后为荷重承载。已发展用于组织工程应用的各种种类的人造植入物，以试图提供一种人造的人工替代装置，其可模拟天然骨组织的特性及促进组织的修复及愈合。已发展金属及生物持久性结构，以在促进新组织生长的多孔性结构中提供高强度。然而，这些材料并非生物可吸收性且必须在后续的手术程序中去除，或终身留在病患体内。生物持久性金属及生物兼容性的植入物的一个缺点为高荷重承载能力并不会转移至围绕所述植入物的再生组织。当形成硬组织时，应力荷重导致较强壮的组织，但金属植入物屏蔽新形成的骨接收此应力。骨组织的应力屏蔽从而导致弱的骨组织，其确实会被身体再吸收，这是人工替代物松脱的起因。植入物进入活体组织引起生物反应是取决于数种因素，如植入物的组成。生物去活性材料通常以纤维组织封装(encapsulated)，以隔离主体与所述植入物。金属及大多数聚合物产生如近惰性陶瓷(如氧化铝或氧化锆)这类的界面反应。生物上的活性材料(biologically active materials)或生物活性材料(bioactive materials)引发可产生 使植入物材料牢固于活体组织的界面连结的生物反应，很像当天然组织自体修复时形成的界面。这种界面连结可造成一个界面，其可稳定在骨床(bony bed)中的支架或植入物，并提供由支架跨过连结界面至骨组织中的应力。当修复处承受重量时，包括再生的骨组织的骨组织受到应力，限制因应力屏蔽所导致的骨组织再吸收。生物活性材料可展现一个范围的生物活性(bioactivity):低水平的生物活性展现慢的连结于活体组织的速率；而高水平的生物活性则展现相对快的连结于活体组织的速率。生物可吸收性材料会引发与生物活性材料相同的反应，但亦可通过体液展现完全的化学分解。使用生物上活性且可吸收性的材料发展可吸收性的组织支架的挑战是在具有足以促进骨组织生长的孔隙度下达到荷重承载强度。传统的多孔性形式的生物活性生物玻璃及生物陶瓷材料的固有强度并不足以提供如人造的人工替代物或植入物的荷重承载强度。制备成具有足够的孔隙度以成为骨刺激性的组织支架的传统的生物活性材料并未展现荷重承载强度。同样的，提供足够强度形式的传统的生物活性材料并未展现会被认为具骨刺激性的孔隙结构。一般认为以纤维为基质的结构可提供固有较高的强度对重量比率(strength toweight ratios),鉴于单一纤维的强度可显着大于相同组成的以粉末为基质或以颗粒为基质的材料。可生产具有相对低的不连续性的纤维，不连续性会促使形成造成失效传递(failure propagation)的应力集中。相反的，以粉末为基质或以颗粒为基质的材料需要在各个邻接的颗粒之间形成连结，各个连接界面可能产生应力集中。此外，提供以纤维为基质的结构以缓和应力，因而具较大的强度，当以纤维为基质的结构受到拉伸时，任何单一纤维的失效并不会透过相邻的纤维传递。因此，相较于一种相同组成的以粉末为基质的材料，以纤维为基质的结构在相等尺寸及孔隙度的情况下展现较优异的机械强度特性。生物活性玻璃材料的例子包括以具有不同范围的组成的二氧化硅(SiO2)、氧化钠(Na20)、氧化钙(CaO)及五氧化二磷(P2O5)所构成的材料。其它包括氧化硼(B203)、少量的氧化铝(Al2O3)及其它的组成可与决定生物活性高低及体内吸收速率的组成构造一起被加入。图I为根据背景技术显示会展现生物活性的二氧化硅-氧化钙-氧化钠(SiO2-CaO-Na2O)组成的区域的钠钙玻璃10的三相图。于图I中，生物活性区域All为存在显示生物活性的不同等级的骨连结以及/或再吸收的材料的组成范围。生物可兼容性区域B12为一种作为活体组织植入物时具有兼容性，但未观察到生物活性的材料的组成范围，生物可兼容性区域B12的组成范围中的材料，因二氧化硅含量高，容易形成纤维形式。相较之下，生物可兼容性区域C13为一种作为活体组织植入物时具有兼容性，但未展现生物活性的组成范围，但这些材料不易形成纤维形式。生物活性范围A12中的材料，若是高二氧化硅组分的组成范围，便可形成纤维，且此材料不易形成具低二氧化硅含量的组成范围的纤维。 多重组分的系统中，例如二氧化硅-氧化钠-氧化钙-五氧化二磷-氧化硼-氧化铝(SiO2-NaO2-CaO-P2O5-B2O3-Al2O3)的组成构造，是不能如图I以二维图表示其生物活性的关系的。此外，添加不同的组分以提高其生物活性，会避免容易提供纤维形式的材料的可能性。相反的，添加可提高材料形成纤维的可能性的组分，例如氧化铝，则会降低其生物活性。因此，以传统的纤维形成的过程及方法，难以使所述材料的组分及组成要素产生生物活性。本发明提供一种用于组织工程应用的以纤维为基质的材料，其为生物可吸收性、·具有荷重承载能力、及具有可受控制与最佳化的孔隙结构的骨刺激性，以促进骨的向内生长，其可由容易取得的纤维原材料形成而来。一种为生物活性组成的前驱物，但不需于原纤维材料形式时即具备生物活性的纤维材料，被用来制造展现生物活性的以纤维为基质的材料。图2大约100X的放大倍率的光学显微镜图，显示本发明的一种生物活性组织支架100的实施方案。生物活性组织支架100是一种刚性三维基质110所形成一模拟骨结构的强度与孔隙形态的结构。当用于本文中，“刚性”一词意指结构在应力的施用下，直到以与天然骨相同的方式断裂前，其并未明显屈曲(yield)，则可被认为是刚性结构。支架100为一种多孔性材料，具有通常为互相连接的孔隙120网络。在一个实施方案中，孔隙120的互相连接的网络提供骨传导性。当用于本文中，骨传导性一词意指所述材料可促进骨组织的向内生长。典型人类的疏松骨具有为约4兆帕(MPa)至约12兆帕的压缩粉碎强度、约O. I吉帕(GPa)至O. 5吉帕的弹性模数。如以下所示，本发明的生物活性组织支架100可在一种生物活性材料中提供一种多孔性骨刺激性结构，其具有大于约50%的孔隙度、大于4兆帕且高达且超过22兆帕的压缩粉碎强度。在一个实施方案中，三维基质110是由连结且熔合至一种刚性结构的纤维所形成，具有展现生物可吸收性的组成。相较于使用传统的生物活性或生物可吸收性的以粉末为基质的原材料，使用纤维作为创造三维基质110的原材料提供一个明显的优点。在一个实施方案中，在一个给定的孔隙度下，相较于以粉末为基质的结构，以纤维为基质的原材料提供一种具有更大强度的结构。在一个实施方案中，使用纤维作为主要原材料，产生一种在体液中展现更均匀且受控制的溶解速率的生物活性材料。在一实施方案中，相较于相同组成的以粉末为基质或以颗粒为基质的系统，三维基质110的以纤维为基质的材料展现较优异的生物可吸收性特性。举例言之，溶解速率为可增加的变数，因此当材料展现粒状边界(grain boundaries)(如以粉末为基质材料的形式)，或当材料为一结晶相时，无法预期其溶解速率。当通过体液而溶解时，已显示以颗粒为基质的材料展现快速降低的强度，展现因来自颗粒的粒状边界的裂缝传递(crackpropagation)的疲乏所造成的失效。由于纤维形式的生物活性玻璃或陶瓷材料通常为非晶形的，本发明方法的加热处理过程可更佳的控制次序化结构的数量及程度，以及结晶性，本发明的组织支架100可展现更受控制的溶解速率，具有更大的强度。本发明的生物活性组织支架100提供所要求的机械及化学特性，结合孔隙形态以促进骨传导性。孔隙120网络为天然的互相连接的孔隙度，其是由模拟天然骨的结构中的互相缠绕的、不织纤维材料之间的孔隙所形成。此外，使用本文所描述的方法，可控制及最佳化孔隙尺寸，以在支架100及再生骨内增进血液及体液的流动。举例言之，孔隙尺寸及孔隙尺寸分布可通过选择在形成支架100期间挥发的孔隙形成剂及有机粘结剂而控制。孔隙尺寸及孔隙尺寸分布可由孔隙形成剂的颗粒尺寸及颗粒尺寸分布而决定，包含单峰(single mode)孔隙尺寸、双峰(bi_modal)孔隙尺寸分布、及/或多峰(multi-modal)孔隙尺寸分布。支架100的孔隙度可为40%至约85%。在一个实施方案中，一旦植入活体组织，在此范围内的孔隙度可促进再生组织的骨诱导性的过程，且展现荷重承载强度。
根据本发明的支架100是使用纤维作为可产生一种生物活性组成的原材料而制成。所述纤维可由一种为生物活性材料之前驱物的材料所组成。本文中所用的“纤维”一词是用以描述连续性或不连续性的细丝或延长段，具有大于一的长宽比，且是通过纤维-形成过程(如拉制、纺制、吹制、或其它典型用于形成纤维材料或高长宽比材料的类似过程)所形成。生物活性材料，例如二氧化硅或以磷酸盐为基质的玻璃材料与可产生生物活性的具特定组成的改质剂(modifier)，所述改质剂包含但不限于如镁、钠、钾、钙、磷及硼的氧化物，因为改质剂有效地降低生物活性材料之去玻作用的温度而存在一窄的工作范围。一般已知玻璃材料的工作范围为该材料软化而可轻易成形的温度的范围。在玻璃纤维形成的过程中，将一胚料(billet)或半熔质(frit)形式的玻璃材料典型地加热至一工作范围内的温度，所述玻璃材料在此条件下会被熔化及拉制或吹制成连续性或不连续性的纤维。所述生物活性玻璃材料的工作范围本身为狭窄的，因为该玻璃材料的去玻作用的温度非常接近所述材料的工作范围或在该范围内。换句话说，在形成以纤维为基质的生物活性玻璃组成的典型过程中，所述纤维可被拉制、吹制或者以其它方式成形的温度接近该生物活性玻璃组成的去玻作用温度。当特定生物活性玻璃材料在或接近去玻作用温度下被拉制或吹制成纤维形式，熔化、软化的玻璃会进行一个通过结晶化而抑制持续形成纤维的相改变。参照图3，显示形成生物活性组织支架100的方法200的实施方案。更详尽地描述如下，方法200被提供用来使用一种含前驱物纤维210的原材料制造生物活性组织支架，所述原材料为生物活性组成的前驱物，反应形成生物活性组成中的三维基质110。一般而言，松散前驱物纤维210是与连结剂220、黏结剂230以及液体250混合，形成一塑性可模塑材料，其接着经固化以形成生物活性组织支架100。固化步骤280选择性的去除混合物的挥发性组分，留下开放且互相连接的孔隙空间120，及将纤维210有效地熔合与连结成一生物活性组成的刚性三维基质110。松散纤维210可以一种松散形式，或由一种具生物活性材料前驱物的组成的细碎纤维而提供。生物活性材料前驱物的纤维210包含具有所要的生物活性组成的至少一种组分的组成的纤维。举例言之，纤维210可以是二氧化硅纤维，或者可以是磷酸盐纤维，又或者可以是任何被用来形成所要的生物活性组成的组成的结合。纤维210的直径可为约I微米至约200微米，且典型为约5微米至约100微米。这类纤维210可生产为具有相对窄的且经控制的纤维直径的分布，或者端视用来制造纤维的方法，可产生一相对广的纤维直径分布。可使用一种给定直径的松散纤维210、或具有一种纤维直径范围的纤维的混合物。纤维210的直径会影响所得多孔性结构的孔隙尺寸、孔隙尺寸分布、强度、弹性模数以及三维基质110的尺寸及厚度，这不仅会影响支架100的骨传导性，也会影响当支架100植入活体组织后通过体液而溶解的速率及其所得强度特性，包含压缩强度及弹性模数。如本文所述的根据本发明所使用的纤维210典型地为连续及/或细碎的玻璃纤维。如上所述，某些生物活性玻璃组成难以形成纤维，因为所述材料的工作范围非常狭窄。不同组成的二氧化硅玻璃容易被拉制成连续或不连续的纤维，但产生以二氧化硅为基质的生物活性组成所需添加的氧化钙及/或磷酸盐化合物为非常化合物，造成以二氧化硅为基质的玻璃的工作范围降低。使用具有为所要的生物活性组成的前驱物的组成的纤维210，提供了容易获得及容易形成的纤维材料以形成一种以多孔性纤维为基质的结构，所述结构于 形成组织支架期间转换成所要的生物活性组成。
根据本发明可使用的纤维210的例子包括二氧化硅玻璃或石英玻璃纤维。具有少于30重量％的氧化钙含量的以二氧化硅为基质的材料可典型地被拉制或吹制成纤维形式。以二氧化硅为基质的玻璃材料通常应具有少于2重量％的氧化铝含量，因为任何过量的氧化铝会减少所得结构的生物活性特性。磷酸盐玻璃为生物活性组成的前驱物，且容易以纤维形式提供。这些展现足够工作范围的前驱物材料，可通过各种方法中任一者熔化而被制成纤维形式。一个示范的方法涉及离心旋转及气体拉细(attenuation)的结合,适当黏度的玻璃流从一个熔炉连续地流动至纺纱机(spinner)的平台上,每分钟旋转数千转，离心力将玻璃掷出至含有数千个孔洞的纺纱机壁上。玻璃通过所述孔洞，再一次被离心力所驱使，并于收集前被一阵加热的气体拉细。在另一个示范的方法中，熔化状态的玻璃在一个通过一个或多个给定直径的孔洞穿孔的器皿中加热，所述的熔化的玻璃流动并通过这些孔洞拉制成个别的纤维。所述的纤维合并成股(strand)并收集在一心轴(mandrel)上。一种制造为生物活性组成前驱物的纤维形式材料的替代方法，可在低于所述前驱物材料熔化温度的温度下进行。举例言之，溶胶-凝胶(sol-gel)纤维拉制方法拉制或挤制具适当黏度的前驱物的溶胶-凝胶溶液而成纤维股，所述纤维股接着经热处理以结合材料成黏结纤维(cohesive fiber)。所述溶胶-凝胶纤维可由前驱物材料或由一个或多个前驱物材料的结合而形成，各材料彼此间及/或与连结剂220反应以于所述反应形成步骤330中产生所要的生物活性组成，如以下进一步详细叙述。另一代替的方法可被用来提供前驱物纤维210。举例言之，可由前驱物组成拉制纤维，例如二氧化硅石英玻璃，可被共同拉制成一覆盖的纤维的复合物组成，例如覆盖氧化镁-硅酸盐玻璃或钙-硅酸盐玻璃的二氧化硅石英玻璃。所述共同拉制而成的纤维可提供二氧化硅及氧化镁或是二氧化硅及氧化钙作为生物活性组成的前驱物，例如13-93玻璃与添加的包含镁、钠、钾、钙及磷的氧化物的前驱物的连结剂220于反应形成步骤330中形成生物活性组成。当粘结剂230及液体250与纤维210混合时，产生一种塑性可成形的批料混合物，其使纤维210均匀地分散在批料中，且提供生胚强度，以使批料材料在后续的形成步骤270中形成所要求的形状。可使用有机粘结剂材料作为粘结剂230，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、及前述的组合。粘结剂230可包含例如以下材料聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯乙酯、聚酯、等规聚丙烯(isotactic polypropylene)、无规聚丙烯(atactic polypropylene)、聚砜、聚甲醒聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、富马-却共聚物(fumaron-indane copolymer)、乙烯醋酸乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、丙烯酸树脂橡胶、聚乙烯缩丁醛、离子键树脂、环氧树脂、尼龙、酚甲醛、苯酚糠醛、石蜡、蜡乳液、微晶腊、纤维素、糊精、氯化烃类、精炼藻酸盐(refined alginates)、淀粉、明胶、木质素、橡胶、丙烯酸树脂、浙青、酪蛋白、树胶(gum)、白蛋白、蛋白质、乙二醇、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、聚醚酰亚胺、洋菜、洋菜糖、糖蜜、糊精、淀粉、木素磺酸盐、木质素液、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄原树胶、树胶黄蓍、刺梧桐树胶、刺槐豆树胶、爱尔兰苔藓、核菌多醣(scleroglucan)、丙烯酸、及阳离子半乳甘露聚糖、或前述的混合。虽然以上已列示数种粘结剂230，应理解亦可使用其它粘结剂。粘结剂230提供塑性批料材料所要求的流变性与黏结强度(cohesive strength),以形成所要求的对象，并在所述对象形成时维持纤维210在混合物中的相对位置，同时保持对生物活性材料的惰性。粘结剂230的物理特性会影响支架100的孔隙空间120的孔隙尺寸及孔隙尺寸分布。优选地，粘结剂230可热崩解(thermal disintegration),或选择性的溶解,而不冲击生物活性组分(包含纤维210)的化学组成。·视需要添加流体250，以使塑性批料材料达到所要求的流变性，使所述塑性批料材料在后续的形成步骤270中形成所要求的对象。通常使用水，虽然亦可使用各种种类的溶齐U。可在混合步骤260期间进行流变测量，以在形成步骤270前评估混合物的可塑性及凝聚强度(cohesive strength)。孔隙形成剂240可包含于混合物中，以增加生物活性支架100的孔隙空间120。孔隙形成剂为非反应性材料，其在混合步骤260及形成步骤270期间在塑性批料材料中占有体积。当使用孔隙形成剂240时，孔隙形成剂240的颗粒尺寸及尺寸分布影响所得支架100的孔隙空间120的孔隙尺寸及孔隙尺寸分布。颗粒尺寸通常为约25微米至小于约450微米或更大，或者，孔隙形成剂的颗粒尺寸可为纤维210直径的函数，纤维210直径的约0. I倍至约100倍。孔隙形成剂240必须可易于在固化步骤280期间移除，而不会明显破坏围绕的纤维210的相对位置。在本发明的一个实施方案中，可通过在固化步骤280期间于上升的温度下的高温裂解或热分解，或挥发而去除孔隙形成剂240。举例言之，微蜡乳液、酚醛树脂颗粒、面粉、淀粉、或碳粒子可包含于混合物中作为孔隙形成剂240。其它孔隙形成剂240可包含炭黑、活性炭、石墨片、合成石墨、木粉、改质淀粉、纤维素、椰子壳荚、乳胶球、鸟饵、锯屑、可高温裂解的聚合物、聚(甲基丙烯酸烷酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚醚、聚四氢呋喃、聚(1，3-二氧戊环)、聚环氧烷、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、甲基丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、聚碳酸三亚甲酯、聚乙烯草酸、聚丙内酯、聚S-戊内酯、聚碳酸伸乙酯、聚碳酸伸丙酯、乙烯基甲苯/α-甲基苯乙烯共聚物，苯乙烯/α -甲基苯乙烯共聚物、及烯烃二氧化硫共聚物。一般而言，孔隙形成剂240可定义为有机物或无机物，相较于无机物，有机物通常在较低的温度烧除。虽然以上列示数种孔隙形成剂240，应理解可使用其它孔隙形成剂240。然而孔隙形成剂240不须为完全生物可兼容的，因为其在加工期间会自支架100去除。添加的所要的生物活性材料的前驱物可提供作为连结剂220与纤维210的组成结合，以形成三维基质110的生物活性组成、促进所得的生物活性支架100的强度与性能。所述连结剂220可包含与松散纤维210相同组成的以粉末为基质的材料，或可包含不同组成的以粉末为基质的材料。在一本发明实施方案中，连结剂220可覆盖在纤维210上作为涂W(sizing)或涂层(coating)。在此一实施方案中，添加的生物活性材料的前驱物被加到纤维，举例言之，作为涂料或涂层。在另一实施方案中，连结剂220系为涂料或涂层，可于混合步骤260期间或之前被加到纤维。所述连结剂220可为溶于溶剂或液体中的固体，当液体或溶剂被去除时沉淀于纤维及/或的其它连结剂220前驱物上。如以下进一步详细叙述，当连结剂220与纤维210反应形成所要的生物活性组成，以连结剂220为基质的添加物通过在相邻的及交叉的纤维210之间形成连结而增进形成三维基质110的互相缠绕的纤维210的连结强度。纤维210及连结剂220的相对量通常会决定所得三维基质110的组成。个别材料的相对量(包含松散纤维210、粘结剂230、及液体250)是取决于生物活性组织支架100中所要求的整体孔隙度。举例言之，提供孔隙度为约60%的支架100，以混合物的体积计，其非挥发性组分275 (如纤维210)的量为约40%。以混合物的体积计，挥发 性组分285 (如粘结剂230及液体250)的相对量为约60%，其中粘结剂与液体的相对量是取决于混合物所要求的流变性。此外，调整挥发性组分285的量以包含挥发性孔隙形成剂240，以产生具有由孔隙形成剂240所增加的孔隙度的支架100。相似地，可调整非挥发性组分275的量以包含非挥发性连结剂220，以产生具有因连结剂220所增加的强度的支架100。由于材料密度会因在固化步骤280期间的组分的反应而变化，故可理解非挥发性组分275及挥发性组分285的相对量以及所得支架100的孔隙度将会改变。以下提供特定实施例。在混合步骤260中，纤维210、粘结剂230、液体250、孔隙形成剂240、及/或连结剂220 (若包含)是混合成一种塑性可变形且均匀的混合物的均质团料。混合步骤260可包含干燥混合、湿混合、剪切混合、及揉合，其必须可均匀地将材料分散成一种均质团料，且供给所需的剪切力以剪断与分散或去结块(de-agglomerate)纤维210与非纤维材料。这种混合过程的混合、剪切、及揉合的程度及持续的时间是取决于所选择的纤维210及非纤维材料，随在混合步骤260期间所选用的混合设备的种类而定，以得到材料均匀且一致分散于混合物内、所述混合物具有所要求的流变特性，以在后续的形成步骤270形成所述物件。可使用工业混合设备进行混合，例如批料混合机、剪切混合机、及/或揉捏机。混合步骤260中的揉合组件分散纤维210与连结剂220以及粘结剂230以提供一均质团料的可成形批料，所述纤维被以一与批料中剩余的纤维重迭及互相缠绕的关系安置。形成步骤270使混合步骤260的混合物形成可成为生物活性组织支架100的物件。形成步骤270可包含挤制、滚卷、压力浇铸、或塑形为几乎任何所要求的外形，以提供一个大致的成形对象，其可在固化步骤280中固化，以提供支架100。由于所述物件在固化步骤280期间可预期的收缩，可理解支架100的最终尺寸可与形成步骤270中的形成对象不同，因此可能需要进一步的机械加工及最终塑形，以符合特定的尺寸需求。一个例示性的实施方案提供机械及活体外与活体内试验的样本，形成步骤270使用一种活塞式挤压机将混合物推动通过一圆形模具，将混合物挤压成圆柱状杆。接着在固化步骤280中将所述对象固化成生物活性组织支架100，如进一步参照图4的描述。在图4所述的一个实施方案中，固化步骤280可依序进行以下三阶段干燥步骤310 ;挥发性组分去除步骤320 ;及连结形成步骤330。在第一阶段的干燥310，通过使用略为升高的温度且具有或不具有强制对流(forced convection)的热量以逐渐去除液体，而干燥所述形成物件。可使用各种方法加热所述对象，包含但不限于热空气对流加热、真空冷冻干燥、溶剂萃取、微波、或电磁/无线电频率(RF)干燥方法。在形成对象内的液体优选为不要太快速的去除，以避免因收缩而造成的干燥裂缝。典型地，对于以水为基质的系统，可在形成物件曝露于约90°C至约150°C约一小时而干燥，然而确切的干燥时间可因对象的尺寸及形状而变化，愈大、愈重的对象则需要愈长的干燥时间。在微波或RF能量干燥的情况中，液体本身、及/或对象的其它组分吸附辐射能，以更均匀地在整体材料中产生热。在干燥步骤310期间，取决于选用的作为挥发性组分的材料，粘结剂230可冻凝(congeal)或冻胶(gel)，以提供较大的生胚强度，提供对象在后续处理中所需的刚度及强度。一旦所述对象通过干燥步骤310而干燥，或实质不含液体组分250后，进行固化步骤280的下一个阶段，挥发性组分去除步骤320。此阶段自对象去除挥发性组分(例如，粘结剂230及孔隙形成剂240)，仅留下非挥发性组分，其形成组织支架100的三维基质110。可例如通过高温裂解、热分解、或溶剂萃取去除挥发性组分。当挥发性组分285经选择以使挥发性组分去除步骤320可依序去除所述组分，挥发性组分去除步骤320可进一步分成一 个连续的组分去除步骤，如粘结剂烧除步骤340，接着为孔隙形成剂去除步骤350。举例言之，使用HPMC作为粘结剂230可在约300°C下热分解。在氧气存在时加热至约600°C可将石墨孔隙形成剂220氧化成二氧化碳。相似地，当使用面粉或淀粉作为孔隙形成剂220时，可在约300°C至约600°C的温度下热分解。因此，由HPMC的粘结剂230及石墨颗粒的孔隙形成剂220所组成的形成物件可在挥发性组分去除步骤320中加工，通过使所述对象进行二个步骤的燃烧程序而去除粘结剂230，并接着去除孔隙形成剂220。在此实施例中，粘结剂烧除步骤340可在至少约300°C但低于600°C的温度下进行一段时间。可接着将温度加热至至少约600°C的温度，在包含氧的加热室中进行孔隙形成剂去除步骤350。提供此热连续的(thermally-sequenced)挥发性组分去除步骤320以控制挥发性组分285的去除，并维持在形成物件中的非挥发性组分275的相对位置。图5描绘一个在挥发性组分去除步骤320之前的形成对象的各种组分的示意图。纤维210在连结剂220、粘结剂230及孔隙形成剂240的混合物内互相缠绕。图6描绘一个在挥发性组分去除步骤320完成后的形成对象的示意图。纤维210及连结剂220维持其相对位置，如同由纤维210与挥发性组分285的混合物去除挥发性组分285时所决定的相对位置。当完成挥发性组分285的去除时，对象的机械强度可能稍为脆弱，应小心处理此阶段的物件。在一实施方案中，固化步骤280的每一阶段皆在相同的烤炉或窑中进行。在一个实施方案中，提供一个处理盘，可在所述处理盘上加工所述物件，以减少处理的损害。图7描绘一个在完成固化步骤280的最后步骤、连结形成330后的形成物件的示意图。孔隙空间120是在去除的粘结剂230及孔隙形成剂240的位置而在连结的及互相缠绕的纤维之间创造的，且纤维210及连结剂220经熔合及连结成三维基质110。挥发性组分285的特性(包含孔隙形成剂240的尺寸、及/或孔隙形成剂240的颗粒尺寸的分布、及/或粘结剂230的相对量)综合起来以决定所得组织支架100的孔隙尺寸、孔隙尺寸分布、及孔隙互相连接性。连结剂220及在三维基质110的重迭节点610及相邻的节点620形成的玻璃连结提供所得具有生物活性组成的三维基质110结构完整性。往回参照图4，连结形成步骤330将非挥发性组分275 (包含松散纤维210)转换为具有生物活性组成作为组织支架100的刚性三维基质110，同时维持由去除挥发性组分275所创造的孔隙空间120，并维持纤维210的相对位置。反应形成步骤330将非挥发性组分275加热至使松散纤维210与连结剂220反应以形成生物活性组成以及连结至相邻及重迭的纤维210的温度，并维持足以发生反应及形成连结的时间，且不会熔化纤维210或者破坏非挥发性组分275的相对位置。反应及连结形成温度及其持续时间是取决于包含松散纤维210的非挥发性组分275的化学组成。特定组成的生物活性玻璃纤维或粉末在玻璃转换温度下展现软化及未断裂的塑性变形能力。玻璃材料通常具有一个去玻作用温度，非晶形的玻璃结构会在所述温度下结晶。在本发明的一个实施方案中，反应形成步骤330中的反应及连结形成温度是在介于生物活性材料前驱物的玻璃转换温度与去玻作用温度之间的工作范围。例如13-93生物活性玻璃组成前驱物被用来形成13-93生物活性组成的反应温度可高于约606°C的玻璃转换温度且小于约1140°C的去玻作用温度。在反应形成步骤330中，将形成物件加热至反应及连结形成温度，以在纤维结构的重迭节点610及相邻的结点620形成玻璃连结。通过在纤维210周围流动的连结剂220 的反应,与纤维210反应形成包含一玻璃涂覆及/或玻璃连结的生物活性组成,而在所述纤维结构的重迭节点610及相邻的结点620形成所述连结。在反应形成步骤330中，纤维210的材料参与和连结剂220的化学反应。此外，松散纤维210可为纤维组成的混合物，其中一部份或全部纤维210参与形成连结的反应，以创造生物活性组成的三维基质110。
反应形成步骤3 3 O的持续时间是取决于在反应形成步骤3 3 O期间的温度轮廓(temperature prof iIe),其中纤维210的反应及连结形成温度下的时间是限于相对短的持续时间，以使非挥发性组分275 (包含松散纤维210)的相对位置不会受到显着的改变。形成对象中的孔隙尺寸、孔隙尺寸分布、及孔隙间的互相连接性是由挥发性组分285的松散纤维210的相对位置决定。当形成对象的挥发性组分285可能因达到连结形成温度而烧除，纤维210及非挥发性组分275的相对位置不会受到显着的改变。形成对象可能在反应形成步骤330期间受到轻微或少部份致密化，但可维持孔隙尺寸及孔隙尺寸及分布的控制，因此可通过选择颗粒尺寸稍微过大的孔隙形成剂240或调整挥发性组分285的相对量，以因应预期的致密化。在本发明的一个实施方案中，连结剂220为一种精细粉末或纳米颗粒(例如，I至100纳米)形式的生物活性材料前驱物。在此实施方案中，小的颗粒尺寸在反应形成步骤330中与纤维210反应更快。在本发明实施方案中，在纤维材料明显受到暴露在其玻璃转换温度或靠近其玻璃转换温度的反应温度下的影响之前，连结剂220与纤维210之间的反应亦形成覆盖并连结纤维结构的重迭节点610及相邻的结点620的玻璃。在此实施方案中，为了使连结剂220较松散纤维210更具反应性，其颗粒尺寸可为小于纤维210直径的I至1000倍，例如，当使用直径为10微米的松散纤维210时，其颗粒尺寸为10微米至10纳米。纳米颗粒尺寸的粉末可通过在研磨或粉碎过程中研磨生物活性玻璃材料而产生，如在球研磨机(ball mill)或介质研磨机(media mill)中的冲击式研磨(impact milling)或磨砂石开磨(attrition milling)。可控制反应形成步骤330的温度轮廓以控制结晶量及/或最小化形成三维基质110的去玻作用而被控制。如上所述，当材料的可进入的(accessible)粒状边界的量最小化时，生物活性玻璃及生物可吸收性玻璃化合物在活体组织中展现更受控制且可预测的溶解速率。由于当制造成纤维210时材料的非晶形结构、以及经控制的在反应形成步骤330期间的热处理过程中发生的结晶的程度，使这些生物活性及生物可吸收性材料展现作为生物活性装置的较优异性能。因此，在本发明发法的一个实施方案中，调整反应形成步骤330的温度轮廓，以形成生物活性组成及连结纤维结构而不增加在非挥发性材料275中的粒状边界。在本发明方法的一个实施方案中，反应及连结形成温度在反应形成步骤330期间超过松散纤维210的去玻作用温度。由前驱物所得的生物活性玻璃组成可在其玻璃转换温度及结晶温度之间展现窄的工作范围。在此实施方案中，所得结构的结晶可能无法避免，以促进在结构中的纤维210的重迭的及相邻的节点之间生物活性组成的形成及连结的形成。举例言之，在45S5组成中的生物活性玻璃具有约550°C的起始玻璃转换温度，以及约580°C的去玻作用温度，在各种阶段的结晶温度为约610°C、约800°C、及约850°C。在此窄的工作范围内，可能难以进行45S5组成的形成，因此，反应及连结形成温度可能需要超过约900°C的·温度以形成结构。在一个可供选择的实施方案中，反应及连结形成温度可超过至少一部分的生物活性组成前驱物的结晶温度，但仍落在一个剩余的前驱物材料的工作范围内。在此实施方案中，第一前驱物组成的纤维210可能结晶，具有在生物活性组成形成的期间在纤维结构的重迭的及相邻的节点形成的第二前驱物组成的玻璃连结。例如，一种作为连结剂220的粉末形式的13-93组合物可与在45S5组合物中的生物活性玻璃纤维一起使用，以在高于13-93组合物的玻璃转换温度、低于13-93组合物的去玻作用温度、且高于45S5玻璃纤维组合物的去玻作用温度的温度下形成玻璃连结，以形成一个复合物形成物件。在本发明的一实施方案中，反应形成步骤330的温度轮廓经组态以快速且简易达到反应及连结形成温度，以及快速冷却以避免所得生物活性材料的去玻作用。可利用各种加热方法以提供所述加热轮廓，如在窑中的强制对流、直接在火焰上加热对象、激光、或其它集中加热方法。在此实施方案中，所述集中加热方法为一种补充主要加热方法(如窑或烤炉加热仪器)的次要加热方法。所述次要加热方法提供连结形成温度简易的热偏移，以及快速回复至低于玻璃转换温度的温度，以避免所得三维基质110的去玻作用。在本发明的一个实施方案中，可使用孔隙形成剂240的燃烧，以在反应形成步骤330期间，提供整体对象快速及均匀的加热。在此实施方案中，孔隙形成剂去除步骤350通常于反应形成步骤330期间进行。孔隙形成剂240为可燃烧的材料，如碳、石墨、淀粉、有机物、或聚合物(如聚甲基丙烯酸甲酯)、或其它材料，在低于或等于所述生物活性玻璃纤维材料210的去玻作用温度的升高的温度下放热氧化。一般来说，孔隙形成剂240基于所述材料开始燃烧的温度而选择，所述温度可由热分析(thermal analysis)测定,例如热重分析(Thermogravimetric Analysis, TGA)、热差分析(Differential Thermal Analysis, DTA)或热重分析及热差分析的结合，如侦测质量损失及热反应的同步DTA/TGA。举例言之，表I显示不同材料的DTA/TGA分析结果以测定所述材料的放热燃烧点。
表I
^孔隙形成剂_燃烧温度^
活性碳621 C
石黑片603 CHPMC375 C
PMMA346 C
木粉317 C
玉米淀粉292 C
于固化步骤280期间，调整孔隙形成剂去除步骤350至通常于反应形成步骤330期间进行，孔隙形成剂的燃烧实质上均匀地且在整体对象上以增加的速率增加了形成对象的温度。利用此方法可相当快速达到所要的连结形成温度。一旦孔隙形成剂完全燃烧掉，成形的对象的内部温度将会因为由孔隙形成剂燃烧所得的成形对象的内部温度与窑或烤炉中周围环境温度之间的热梯度而降低。结果造成固化步骤280的热轮廓，在所得三维基质 110的生物活性组成的去玻作用温度下或接近所得三维基质110生物活性组成的去玻作用温度下，会有一明显且短暂的热偏移(excursion)。由控制窑的环境而可提供固化步骤280额外的控制。举例来说，在窑或烤炉环境中的惰性或停滞空气可延迟去除挥发性组分285的时点或控制去除挥发性组分的速率。此夕卜，孔隙形成剂去除步骤340可通过以惰性气体(如氮气)清洗的环境而进一步控制，直到温度高于孔隙形成剂的燃烧温度，且靠近所要的反应及连结形成温度。氧气在高温下导入，因此当孔隙形成剂氧化时，非挥发性材料的温度可在原位置增加至前驱物玻璃转换温度或高于前驱物玻璃转换温度、或增加至反应及连结形成温度或高于反应及连结形成温度，直到孔隙形成剂完全燃烧。在这一点上，可降低温度以避免去玻作用及/或所得结构内的粒状边界的生长。参照图8，显示本发明的另一实施方案。在此一实施方案中，替代方法360提供由前驱物纤维210而形成以纤维为基质的组织支架。如图8所示，前驱物纤维210在步骤370中用来形成一玻璃纤维支架，所述前驱物后续被应用在步骤375，接着于步骤380反应形成一种生物活性组成。于替代方法360中，所述成形步骤370与上述参考图3及图4的方法相似，其中所得的支架未完全转换成生物活性组成、或转换成具有低水平生物活性的生物活性组成。换句话说，在成形步骤370，前驱物纤维210以及任何可用来形成玻璃纤维支架的添加物未完全转换成生物活性支架。施用步骤375的后加工是施用至前驱物材料，可将支架材料完全转换成生物活性组成、或增加所述前驱物材料的生物活性，反应步骤380。或者，成形步骤370可烧结松散前驱物纤维210以形成支架材料，然而此方法不能提供上述参考图3及图4方法所可以提供的孔隙尺寸分布及其它特性的控制。施用前驱物步骤375可以无数种方法进行，将一前驱物导入步骤370所产生的玻璃纤维支架，举例而言，所述前驱物可存于胶状(colloidal)溶液中，可以浸入方式施用至所述支架，或于真空下被拉制入多孔性基质的纤维支架。或者，前驱物可以液体形式或溶于溶剂中通过浸入方式应用，接着干燥。还有更多的例子，包含化学气相沉淀物前驱物或其它气相沉淀前驱物组成。反应步骤380系在窑或熔炉中加热前驱物玻璃纤维与施用的前驱物至反应形成温度，持续的时间足以使施用的前驱物与所述前驱物纤维反应而形成所要的生物活性组成。在此反应步骤380中，步骤375施用的前驱物与前驱物纤维210反应而形成生物活性组成。
在替代方法360的一个例子中，含有大约27. 4%的钙及72. 6%的二氧化硅的钙-二氧化硅玻璃纤维为可容易被制成连续的纤维形式的前驱物纤维210。使用所述钙-二氧化硅玻璃纤维通过烧结细碎形式的钙-二氧化硅纤维到大约665°C并持续30分钟，接着再冷却以形成一玻璃纤维支架，而形成三维多孔性基质。施用钠(22% Na2O)、镁(19% MgO)、磷(14. 8% P2O5)以及钾(44. 4%，K2O)氧化物的前驱物的胶状溶液至装载大约27%的钙-二氧化硅玻璃纤维支架前驱物的固体，接着干燥。所述支架与施用的前驱物在一个停滞空气的窑中于800°C下燃烧大约60分钟，使前驱物与钙-二氧化硅玻璃纤维反应以形成具有53%二氧化娃(SiO2)、5%氧化镁(MgO)、6%氧化钠(Na2O)、12%氧化钾(K20)、20%氧化|丐(CaO)及4%五氧化二磷(P2O5)(以重量计)的特定组成的生物活性组成。在本发明的一实施方案中，组织支架100的强度与耐久性可通过在固化步骤280之后或固化步骤280期间退火处理所成形的对象而增强。在反应形成步骤330期间，当加热非挥发性组分275达到反应及连结形成温度，接着冷却，会在随后的冷却阶段中发生材料内的热梯度。冷却期间的材料内的热梯度可能会引起内部应力，使结构预先遭受到应力 而有效地减少对象在机械性失效前可忍受的外部应力。退火处理组织支架100涉及加热所述对象至材料的应力释放点的温度，即，玻璃材料仍坚固的足以维持其形状与形式，但足以使任何内部应力释放的温度。所述退火温度取决于所得结构的组成(即，材料黏度软化至应力释放点的温度)，退火过程持续的时间取决于内部结构的相对尺寸及厚度(即，对象整体达到稳定状态温度时的时间)。退火过程冷却的速度很慢，受到材料的热含量(heatcapacity)、热传导性(heat conductivity)及热膨胀系数(heat expansion coefficient)的限制。在本发明的一个示范的实施方案中，具有13-93组成的多孔生物活性组织支架的直径14毫米的挤制的圆柱体，可通过在窑或烤炉中于500°C加热对象6小时再冷却至室温超过大约4小时而退火。本发明的生物活性的组织支架可用于以下程序如截骨术(例如在髋、膝、手及下巴)；修复脊柱的结构性失效(例如，椎间人工替代物、层板人工替代物、骶骨人工替代物、椎体人工替代物、及小面人工替代物)；骨缺陷填充物；骨折修复手术；肿瘤切除手术；髋膝人工替代物；骨质增大；拔牙；长骨关节固定术；踝关节与足关节固定术，包含距骨下关节植入物、及固定螺丝引脚(fixation screws pins)。本发明的生物活性的组织支架可用于长骨，包含但不限于肋骨、锁骨、股骨、胫骨、腿部的腓骨、肱骨、桡骨、手臂的尺骨、掌骨、手及脚的跖骨、手指及脚趾的指骨。本发明的生物活性的组织支架可用于短骨，包含但不限于腕骨、跗骨、膝盖骨、以及其它籽骨(sesamoid bone)。本发明的生物活性的组织支架可用于其它骨，包含但不限于头骨、下颌骨、胸骨、椎骨、及骶骨。在一个实施方案中，相较于传统的装置，本发明的组织支架具有高的荷重承载能力。在一个实施方案中，相较于传统的装置，本发明的组织支架需要较少的植入材料。此外，由于材料的强度，使用本发明的组织支架需要较少的辅助固定。以这种方式，用于植入此装置的手术程序侵略性较低、更容易进行、且不需后续的手术程序去除仪器及辅助固定。在一种特定的应用中，如以上所述而制造的本发明的组织支架可作为脊椎植入物800，如图9及图10所描绘。参照图9及图10，脊椎植入物800包含一个具有壁820的主体810，其具有啮合在相邻的椎骨V之间的空间S内的尺寸，以维持空间S。装置800是由生物活性玻璃纤维所形成，其可使用挤压方法而形成所要求的形状，以形成一个圆柱型状，其可经切割或机械加工成所要求的尺寸。壁820具有与空间S的高度H相对应的高度h。在一实施方案中，壁820的高度h较椎间的空间S的高度H略大。壁820相邻且介于上方啮合表面840与下方啮合表面850之间，其经组态以用于啮合相邻的椎骨V，如图10所示。在另一个特定的应用中，本发明的如上所述而制造的组织支架可用作一个截骨术楔形植入物1000，如图11及图12所描绘。参照图11及图12，截骨术植入物1000通常描述为楔形，设计成符合如胫骨的解剖截面，从而提供大部分胫骨表面机械支撑。截骨术植入物是由生物活性玻璃纤维连结及熔合至一种多孔性材料而形成，其可由一经挤压的矩形块状物形成，并切割或机械加工成所要求尺寸及轮廓的楔形形状。植入物1000的近端面1010的特性为其曲线轮廓。远端面1020符合胫骨植入位置的形状。植入物1000的厚度可在约5毫米至约20毫米间变化，取决于病患尺寸及畸形程度。在楔形物的上方及下方表面之间的角度亦可变化。 图12说明一种使用截骨术楔形植入物1000重新调整一个异常的棱角膝盖的方法。在胫骨中间处产生一个横切口，且保持胫骨侧面部分完整，并调整胫骨的上部分1050及下部分1040至一预定角度，以产生空间1030。将实质上为楔形形状的植入物1000插入空间1030，如本文所述，利用植入物1000溶解于体内，可在愈合时稳定胫骨部位至所要求位置。可视需要施用固定引脚，以在骨再生以及愈合植入物的位置时稳定胫骨。一般而言，使用本发明的可吸收性骨组织支架作为一个骨移植物牵涉手术程序，其与使用自体移植或异体移植骨移植物的程序相似。若使用足够材料填充及稳定植入部位，通常可以单一程序进行骨移植。在一个实施方案中，可将固定引脚插入围绕的天然骨、及/或插入且遍布可吸收性骨组织支架。可吸收性骨组织支架插入所述位置并固定位置。所述区域接着闭合，且在一定的愈合及熟成过程后，骨将再生并变得扎实地熔合。使用本发明的可吸收性骨组织支架作为骨缺陷填充物牵涉手术过程，其可以单一程序进行或以修复步骤或阶段的多个程序进行。在一个实施方案中，本发明的可吸收性的组织支架置于骨缺陷部位，并使用固定引脚或螺丝附着至骨。或者，可吸收性的组织支架可使用支撑物而在外部固定。所述区域接着闭合，且在一定的愈合及熟成过程后，骨将再生以修复所述缺陷。一种填充骨中缺陷的方法，包含以一个含有连结成多孔性基质的生物活性纤维的可吸收性的组织支架填充骨中的空间，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长；以及使可吸收性的组织支架附着至所述骨。一种处理截骨术的方法，包含以一个含有连结成多孔性基质的生物活性纤维的可吸收性的组织支架填充骨中的空间，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长；以及使可吸收性的组织支架附着至所述骨。一种处理椎骨的结构性失效的方法，包含以一个含有连结成多孔性基质的生物活性纤维的可吸收性的组织支架填充骨中的空间，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长；以及使可吸收性的组织支架附着至所述骨。一种制造一种人工人造骨的人工替代物的方法，包含混合生物活性纤维、粘结剂、孔隙形成剂、及液体，以提供一种塑性可成形的批料；揉捏所述可成形的批料以分散所述生物活性纤维、孔隙形成剂、及粘结剂，形成互相缠绕及重迭的生物活性纤维的可成形的批料的均质团料；使所述可成形的批料形成所要的形状，以提供成形的形式；干燥所述成形的形式以去除所述液体；加热所述成形的形式以去除所述粘结剂及孔隙形成剂；以及使用一个主要热源及一个次要热源加热所述成形的形式至连结形成温度，以在互相缠绕及重迭的生物活性玻璃纤维之间形成连结。在一个实施方案中，本发明揭露使用前驱物以形成具有生物活性组成的多孔性基质，通过化学反应造成一组化学物质(前驱物)变换(transformation)成另一个化学物质(生物活性组成)。反应于升高的温度下进行，持续一段时间。在一个实施方案中，本发明揭露使用具有生物活性组成的纤维连结成多孔性基质，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长，用于处理骨缺陷。
在一个实施方案中，本发明揭露使用具有生物活性组成的纤维连结成多孔性基质，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长，用于处理截骨术。在一个实施方案中，本发明揭露使用具有生物活性组成的纤维连结成多孔性基质，所述多孔性基质的孔隙尺寸分布促进骨组织的向内生长，用于处理脊椎柱的各种部位的结构性失效。本说明书已通过特定说明及特特定实施方案详细描述本发明，然而本发明不受限于此，可进行许多不背离本发明的权利要求书的精神及范围的变型。
权利要求
1.一种制造人造骨的人工替代物的方法，包含 混合一种玻璃纤维与一种连结剂、一种孔隙形成剂、及一种液体，以提供一种塑性可成形的批料，所述玻璃纤维和所述连结剂具有为生物活性组成的前驱物的组成； 混合所述塑性可成形的批料，以分散所述玻璃纤维和连结剂及孔隙形成剂，以提供一均质团料的可成形批料，所述玻璃纤维被以一重迭及互相缠绕的关系安置； 将所述可成形的批料形成一所要的形状以提供一个成形的形式； 干燥所述成形的形式以去除大致上所有的液体； 去除孔隙形成剂；以及 加热所述成形的形式以使所述玻璃纤维和所述连结剂反应，以形成一具有生物活性组成的多孔性纤维支架。
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述连结剂包含氧化钙。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述连结剂包含一种磷酸盐。
4.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述连结剂包含氧化钙与磷酸盐的混合物。
5.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述玻璃纤维包含一种二氧化娃玻璃纤维。
6.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述玻璃纤维包含具有少于30重量％氧化钙含量的钙-硅酸盐纤维。
7.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述玻璃纤维包含一种磷酸盐玻璃纤维。
8.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述连结剂包含一种玻璃纤维上的涂层。
9.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述成形的形式被加热至一超过所述生物活性组成的去玻作用(devitrification)温度的温度。
10.如权利要求I所述的方法，进一步包含将一前驱物材料施用到所述成形的形式的步骤，以及一第二加热步骤以使所述玻璃纤维和所述前驱物材料反应。
全文摘要
一种由玻璃纤维制造的生物活性的(bioactive)组织支架，形成一具有生物活性组成的刚性三维多孔性基质。按照互相连接的孔隙空间的形式的孔隙度是由多孔性基质中的玻璃纤维之间的孔隙空间提供。机械特性，例如强度、弹性系数及孔隙尺寸分布是由连结的重迭及互相缠绕的纤维所形成的三维基质而提供。所述生物活性的组织支架可由不具生物活性但为生物活性材料前驱物的原材料所形成。所述生物活性的组织支架支持组织的向内生长以提供骨传导性(osteoconductivity)作为可吸收的(resorbable)组织支架，用于修复受损及/或患病的骨组织。
文档编号A61L27/42GK102905734SQ201180022273
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月3日 优先权日2010年5月6日
发明者J·J·刘 申请人:百傲图科技有限公司