专利名称：治疗癌症中的植物大麻素的制作方法
治疗癌症中的植物大麻素本发明涉及呈分离形式或呈植物原料药(botanical drug substance, BDS)形式的植物大麻素作为癌症的预防药物或在治疗癌症中的用途。通常待治疗的癌症为以下癌症前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、神经胶质瘤、结肠癌、肺癌或骨转移或淋巴转移。植物大麻素可与其它癌症治疗联合使用。背景
癌症是ー类因细胞永生化而发生的疾病；它们不能遵从惯常信号以停止生长，这是身体中需要细胞在预定时间死亡的正常重造功能。细胞凋亡或程序性细胞死亡可能有缺陷，当这点发生时可发生恶性转化。永生化的细胞生长超出其正常范围并侵入邻近组织。恶性细胞亦可经由血流或淋巴系统转移并扩散到体内其它位置。癌症细胞通常形成称为肿瘤的肿块。有大约200种不同类型的癌症；癌症可能在身体的任何类型的组织中发生，但许多癌症会转移到其它身体组织。癌症有许多不同的起因，这些包括；致癌物、老龄、基因突变、免疫系统问题、饮食、体重、生活方式、环境因素例如污染物、ー些病毒例如涉及到宫颈癌的人乳头瘤病毒(HPV)，亦已知ー些细菌感染导致癌症。对癌症有许多不同的治疗选择，通常由癌症的类型和阶段来决定治疗方式。治疗选项包括化疗药物治疗、激素药物治疗、放射疗法、手术、补充疗法及其组合。前列腺癌是男人中最普通的癌症类型，占全英国男性癌症的24%。2006年仅英国就有超过35，000新病例确诊为前列腺癌。前列腺是男性生殖系统的腺体，前列腺癌的症状可能包括疼痛、排尿困难、性交问题和勃起功能障碍。前列腺癌可转移至骨和/或淋巴结。前列腺癌的治疗选项包括手木、放射治疗、化学疗法和激素治疗。激素治疗通常包括用抗雄激素例如こ酸环丙孕酮、氟他胺(flutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)単独或与化学治疗剂联合治疗。这些治疗发挥作用以停止睾酮(雄激素)产生，这可能减缓肿瘤生长或甚至使肿瘤收縮。当前列腺癌细胞响应抗雄激素时，被称为“激素敏感性”前列腺癌。遗憾的是，用抗雄激素治疗几年后，前列腺癌停止响应激素治疗，被命名为‘激素不敏感性’前列腺癌。在此阶段癌症生长不受激素治疗的控制。为了测试在治疗激素敏感性或激素不敏感性前列腺癌中不同化合物的有效性，可使用两种不同的细胞系。细胞系LNCaP是1977年源自50岁男性锁骨上的淋巴结转移的激素敏感性前列腺癌细胞。细胞系DU-145是来自脑转移的激素不敏感性前列腺癌细胞。已知在CA-人乳头瘤病毒-10 (来自人前列腺癌组织的腺癌的病毒转化的细胞)和其它人前列腺癌细胞LNCaP、DU-I45、PC3和CWR22RN1中，两种大麻素受体CBl和CB2的表达水平显著比在人前列腺上皮和PZ-HPV-7 (来自正常人前列腺组织的病毒转化的细胞)细胞中高(Sarfaraz, 2005)。此外，已知WIN-55，212-2 (混合的CB1/CB2激动剂)治疗激素敏感性LNCaP细胞导致剂量-依赖性(1-10毫摩尔/L)和时间-依赖性(24-48小时)抑制细胞生长。通过其拮抗剂SR141716 (CBl)和SR144528 (CB2)封闭CBl和CB2受体显著预防该作用。
这些结果提示能将WIN-55，212-2或其它大麻素受体激动剂可开发为治疗前列腺癌的新型治疗剂。大麻一直既归于致癌剂又归于抗癌剂。尤其已知抽大麻是致癌的，因为大麻烟雾含有至少50种不同的已知致癌化合物，其中许多是在抽过的烟草中发现的ー样的物质。已知这些致癌物之一苯并芘因其改变称为P53的基因而引起癌症，p53基因是肿瘤抑制基因。大麻含有四氢大麻酚(THC)物质，其业已显示产生苯并芘来促进p53基因变化。然而，研究者已发现ー些大麻素，包括THC和大麻ニ酚(CBD)，能够促进细胞凋亡再现，因此ー些肿瘤会跟随所述信号停止分裂并死亡。细胞凋亡进程由观察到的包括以下的若干现象来判断细胞体积减小、核染色质凝聚、血浆膜磷脂中磷脂分布的变化和染色质裂解为称为DNA梯的DNA片段。肿瘤生长的另一方法是通过确保给其提供营养它们发出信号以促进血管发生，即新血管生长。大麻素也可以关闭这些信号。
大麻素已经显示出对不同的癌症细胞系具有抗增殖作用。在包括DU-145 (激素敏感性前列腺癌)、MDA-MB-231 (乳腺癌)、CaCo_2 (结直肠癌)和C6 (神经胶质瘤细胞)在内的8种不同的细胞系中，测试了大麻素THC、THCA、CBD、CBDA、CBG和CBC及大麻素BDSTHC和CBD。各种大麻素在各不同类型的癌症中的数据不同，但是大体上用CBD或CBD BDS观察到最好数据。所有大麻素对DU-145的IC50值相当高，推断测试的大麻素中没有ー种在抑制激素不敏感性前列腺癌中特别有效(Ligresti，2006)。在前列腺癌和其它癌症的存活、生长和扩散中牵涉到若干瞬时型受体电位(TRP)通道。在感觉神经元中表达TRPM8，在此处其对寒冷和制冷剂尤其是薄荷醇有反应，但是其也在前列腺中大量表达。具体而言，TRPM8在激素敏感性前列腺癌细胞中过量表达，但是当癌症变成激素不敏感性时及在接受抗雄激素治疗的患者中，TRPM8的表达几乎完全消去。在激素敏感性前列腺癌细胞系(LNCaP)中TRPM8的表达受雄激素刺激。有证据显示前列腺癌细胞的存活需要TRPM8的表达。TRPM8的这一功能的机制可能与其调节胞内钙的能力和甚至可能与胞内钙的分布相关。因为TRPM8在前列腺癌细胞中的定位，后一点可能重要。虽然在细胞膜发现，但也在内质网发现；因此任何潜在的靶向TRPM8受体的治疗剂必须能够良好地进入胞内空间。已显示内源性大麻素花生四烯酸こ醇胺拮抗TRPM8 (De Petrocellis，2007)。作者也显示刺激CBl受体瞬时拮抗TRPM8受体在相同细胞上的表达。申请WO 2008/129258阐述含有大麻素的植物提取物在预防或治疗通过阻断一种或多种TRP通道类型缓解的疾病或病况中的用途。阐述了含有大麻素的植物提取物在TRPAl和TRPM8通道的不同结合可能性。待预防或治疗的疾病和病况包括神经性疼痛、发炎、血管收缩或癌症。业已在乳腺癌、结肠癌和皮肤癌中发现TRPM8受体。业已显示CBD能够在人乳腺癌细胞中下调DNA结合蛋白抑制剂Id-I的表达(McAllister, 2007)。有效抑制Id-I表达的CBD浓度与用于抑制乳腺癌细胞増殖和侵袭表型的浓度相关。CBD能够以浓度依赖性方式在mRNA和蛋白水平抑制Id-I的表达。亦已发现CBD通过ERK和ROS途径的不同的调节来抑制人癌症细胞增殖和浸润，并且持续激活ERK途径导致Id-I表达的下调。亦证明CBD上调前分化剂Id-2。用小鼠细胞系4T1和转移性乳腺癌模型，CBD显著降低转移性扩散。如此CBD可代表对继发性肿瘤患者乳腺癌的有希望的治疗(McAllister，2009)。近期证据表明CBD是GPR55拮抗剂；这增加了该受体可成为CBD对乳腺癌和其它肿瘤细胞起作用的基础的可能性。GPR55与G12/13偶联，下游激活RhoA、racl和cdc42小GTP酶；该途径在细胞骨架重组和细胞迁移中至关重要。在通过活检采集的早期人乳腺癌细胞中发现G12/13表达增加，在体内抑制G13降低了乳腺癌细胞转移的水平(Kelly等，2007)。也已经评估了 CBD对U87和U373人神经胶质瘤细胞系的抗增殖作用(Massi，2004)。CBD的抗增殖作用与细胞凋亡诱导相关联，其如细胞荧光分析和单链DNA染色所测定，所述抗増殖作用不能通过大麻素拮抗剂来逆转。此外，以0.5 mg/小鼠剂量皮下给予裸鼠，CBD显著抑制皮下植入的U87人神经胶质瘤细胞的生长。结论是CBD能够在体外和体 内产生显著的抗肿瘤活性，因此表明可使用CBD作为化学治疗剂。申请W0/2006/037981阐述了大麻素CBD于阻止肿瘤细胞从生长不受控制的区域迁移或转移至远离原始肿瘤位置的区域的用途。CBD引起对U87神经胶质瘤细胞迁移的浓度依赖性抑制，其用博伊登室(Boyden chamber)来定量測量。既然这些细胞在细胞膜表达大麻素CBl和CB2受体二者，那么该群体亦评估其在CBD的抗迁移作用中的參与。已显示大麻素在细胞生存/细胞死亡控制中起基础作用。已有报道，大麻素可诱导包括神经元、淋巴细胞和各种转化神经细胞及非神经细胞在内的多种细胞的増殖、生长停滞或细胞凋亡；并且大麻素诱导神经胶质瘤细胞的细胞凋亡和体内恶性神经胶质瘤衰退(Guzman,2001)。业已在患有复发性多形性胶质母细胞瘤的患者中进行THC的试验性临床研究。该试验性I期试验由肿瘤内给予THC的9个复发性多形性胶质母细胞瘤患者组成。患者先前用标准治疗(手术和放射疗法)已失败，并具有肿瘤进展的明显证据。本研究的初级终点是测定颅内给予THC的安全性。他们亦评估THC对存活时间和各种肿瘤细胞參数的作用。从给予大麻素开始组群的生存中值是24周(95%置信区间15-33)。申请WO 2008/144475阐述单独用大麻ニ酚衍生物或与THC或其衍生物联用治疗包括癌症在内的细胞増殖疾病。申请WO 03/063847阐述使用CBDA或CBDVA作为活性药物物质。所述申请集中于提供对恶心、呕吐和晕动病的治疗。申请WO 2009/147439阐述大麻素特别是四氢大麻酚(THC)和大麻ニ酚(CBD)组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。具体而言，待治疗的癌症是脑肿瘤，更具体是神经胶质瘤,还更具体是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。申请WO 2009/147438阐述ー种或多种大麻素尤其是THC和/或CBD与非大麻素化学治疗剂组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。具体而言，待治疗的癌症是脑肿瘤，更具体是神经胶质瘤，还更具体是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。所述非大麻素化学治疗剂可以是选择性的雌激素受体调节剂或烷化剂。文献和相关专利申请显不大麻素在癌症研究和治疗领域的广泛有用性。本发明的目标是寻找改进的和/或备选的癌症疗法。为此目标，提供了代表分离的植物大麻素和植物大麻素植物原料药(BDS)在治疗癌症的不同方面应用的数据平台，推断结果以鉴定哪ー种植物大麻素组群(分离的或BDS形式的)比其它组群在特异性治疗中表现得更有前景。定义和缩写
用于阐述本发明ー些术语的定义详述如下。本申请阐述的植物大麻素连同其标准缩写列于以下。
权利要求
1.一种用于医学的大麻植物提取物，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的至少50% (w/w),所述含有非植物大麻素的组分包含单職级分和倍半職烯级分,其中主要单職亚级分选自月桂烯或菔烯，主要倍半職烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
2.大麻植物提取物用于制备用于医学的药物的用途，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的至少50% (w/w),所述含有非植物大麻素的组分包含单職级分和倍半職烯级分，其中主要单職亚级分选自月桂烯或菔烯，主要倍半職烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
3.用于治疗癌症的权利要求I和2的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途。
4.权利要求1-3的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要单萜亚级分包含月桂烯，所述次要单萜亚级分包含菔烯。
5.权利要求1-4的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要单萜亚级分包含月桂烯和菔烯。
6.前述权利要求中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要倍半萜烯亚级分包含丁香烯，所述次要倍半萜烯亚级分包含蛇麻烯。
7.前述权利要求中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素选自四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻萜酚(CBG)、四氢大麻酚(THC)、大麻ニ酚(CBD)和大麻环萜酚(CBC)。
8.前述权利要求中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述含有非植物大麻素的组分另外包含来自以下的ー种或多种化合物双萜烯、三萜烯、甾醇类、甘油三酯类、烷烃类、角鲨烯类、生育酚类和类胡萝卜素类。
9.前述权利要求中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBG，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的61-75% (w/w)。
10.权利要求9的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含大于所述总植物大麻素级分的88% (w/w)的CBG。
11.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THC，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的77-94% (w/w)。
12.权利要求11的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的78-95% (w/w)的THC。
13.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBD，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的76-96% (w/w)。
14.权利要求13的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的72-88% (w/w)的CBD。
15.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBC，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的49-60% (w/w)。
16.权利要求15的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的CBC。
17.权利要求16的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD和大麻环酚(CBL)。
18.权利要求17的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的6. 5-8% (w/w),所述CBL占所述总植物大麻素级分的5. 8-7. I (w/w)。
19.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的74-90% (w/w)。
20.权利要求19的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-87% (w/w)的THCV。
21.权利要求20的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THC。
22.权利要求21的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THC占所述总植物大麻素级分的14. 8-18% (w/w)。
23.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBDV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的64-78% (w/w)。
24.权利要求23的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的52-64% (w/w)的CBDV。
25.权利要求24的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD和大麻环萜酚丙基变体(CBCV)。
26.权利要求25的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的22. 4-27. 4% (w/w)，所述CBCV占所述总植物大麻素级分的5. 5-6. 7 (w/w)。
27.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBGV，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的54-66% (w/w)。
28.权利要求27的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的68-84% (w/w)的CBGV。
29.权利要求28的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBG。
30.权利要求29的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBG占所述总植物大麻素级分的19-23% (w/w)。
31.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCA，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的54-66% (w/w)。
32.权利要求31的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的71-86% (w/w)的THCA。
33.权利要求32的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THC。
34.权利要求33的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THC占所述总植物大麻素级分的13. 4-16. 4% (w/w)。
35.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是CBDA，所述含有植物大麻素的组分占大麻植物提取物的71-86% (w/w)。
36.权利要求35的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的78-86% (w/w)的CBDA。
37.权利要求36的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素CBD。
38.权利要求37的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述CBD占所述总植物大麻素级分的6. 1-7. 5% (w/w)。
39.权利要求1-8中任何ー项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述主要植物大麻素是THCVA，所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的62-75%、w/wノ。
40.权利要求39的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物包含所述总植物大麻素级分的53-65% (w/w)的THCVA。
41.权利要求40的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻植物提取物另外包含次要植物大麻素THCV。
42.权利要求41的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述THCV占所述总植物大麻素级分的17. 3-21. 2% (w/w)。
43.—种治疗患者的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的大麻植物提取物，所述大麻植物提取物包含含有植物大麻素的组分和含有非植物大麻素的组分，其中所述含有植物大麻素的组分占所述大麻植物提取物的至少50% (w/w)，所述含有非植物大麻素的组分包含单萜级分和倍半萜烯级分，其中主要单萜亚级分选自月桂烯或菔烯，主要倍半職烯亚级分选自丁香烯或蛇麻烯。
44.用于治疗激素敏感性前列腺癌的选自以下的ー种或多种植物大麻素四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA作为分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
45.选自以下的ー种或多种植物大麻素用于制备用于治疗激素敏感性前列腺癌的药物的用途四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
46.权利要求44或45的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素是丙基变体植物大麻素。
47.权利要求44或45的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素是酸式的。
48.权利要求44-46的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素为中性或脱羧形式。
49.权利要求44或45的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBG并呈BDS形式。
50.权利要求44或45的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是分离形式的THCVA。
51.—种治疗激素敏感性前列腺癌患者的方法,所述方法包括给予所述患者有效量的一种或多种选自以下的植物大麻素四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA, CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
52.用于治疗激素不敏感性前列腺癌的选自以下的ー种或多种植物大麻素四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
53.选自以下的ー种或多种植物大麻素用于制备治疗激素不敏感性前列腺癌的药物的用途四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
54.权利要求52或53的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素是丙基变体植物大麻素。
55.权利要求52或53的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途,其中所述ー种或多种植物大麻素为酸式。
56.权利要求52-54的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素为中性或脱羧形式。
57.权利要求52或53的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBG并呈BDS形式。
58.权利要求52或53的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBD并呈BDS形式。
59.权利要求52或53的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBDV并呈BDS形式。
60.ー种治疗激素不敏感性前列腺癌患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种或多种选自以下的植物大麻素四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA, CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
61.用于治疗前列腺癌的一种或多种选自以下的植物大麻素四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA、CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在，其中所述ー种或多种植物大麻素与化学治疗剂和/或抗雄激素联合使用或作为化学治疗剂和/或抗雄激素的辅助疗法。
62.一种或多种选自以下的植物大麻素用于制备治疗前列腺癌的药物的用途四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA、CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在，其中所述ー种或多种植物大麻素与化学治疗剂和/或抗雄激素联合 使用或作为化学治疗剂和/或抗雄激素的辅助疗法。
63.权利要求61或62的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素是丙基变体植物大麻素。
64.权利要求61或62的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素为酸式。
65.权利要求61-63的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素为中性或脱羧形式。
66.权利要求61或62的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBG。
67.权利要求61或62的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是CBD。
68.权利要求66或67的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述植物大麻素是BDS形式。
69.权利要求61-68的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述化学治疗剂是有丝分裂抑制剂。
70.权利要求69的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述有丝分裂抑制剂来自紫杉烷药物类。
71.权利要求70的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途，其中所述来自紫杉烷药物类的有丝分裂抑制剂选自多西他赛、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇和替司他赛。
72.用于减缓前列腺癌肿瘤生长或减小其体积目的的权利要求61-71中任何ー项的ー种或多种植物大麻素或ー种或多种植物大麻素的用途。
73.一种治疗前列腺癌患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的与化学治疗剂和/或抗雄激素组合或作为化学治疗剂和/或抗雄激素的辅助治疗的ー种或多种植物大麻素，其中所述ー种或多种植物大麻素选自四氢次大麻酚(THCV)、次大麻ニ酚(CBDV)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻ニ酚酸(CBDA)、大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻环萜酚(CBC)，其中当存在时，所述THCVA以分离的植物大麻素存在，所述THCA, CBDA, CBD、CBG或CBC以植物原料药(BDS)形式存在，所述THCV或CBDV以分离形式或BDS形式存在。
74.用于治疗乳腺癌的ー种或多种植物大麻素酸。
75.—种或多种植物大麻素酸在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
76.权利要求74或75中任何ー项的ー种或多种植物大麻素酸或ー种或多种植物大麻素酸的用途，其中所述ー种或多种植物大麻素酸呈植物原料药(BDS)形式。
77.权利要求74-76的ー种或多种植物大麻素酸或ー种或多种植物大麻素酸的用途，其中所述植物大麻素酸选自四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚酸(CBGA)和大麻ニ酚酸(CBDA)。
78.权利要求74-77的ー种或多种植物大麻素酸或ー种或多种植物大麻素酸的用途，所述植物大麻素酸包含植物大麻素THCA与CBDA和/或CBGA的组合。
79.一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给予患者治疗量的ー种或多种植物大麻素酸。
80.用于治疗结肠癌癌变前症状的分离的大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、次大麻ニ酚(CBDV)、CBD 植物原料药(BDS)、CBG BDS 和/或 CBDV BDS。
81.分离的大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、次大麻ニ酚(CBDV)、CBD植物原料药(BDS)、CBG BDS和/或CBDV BDS在制备用于治疗结肠癌癌变前症状的药物中的用途。
82.权利要求80 或 81 的分离的 CBD、CBG、CBDV, CBD BDS、CBG BDS 和/或 CBDV BDS或分离的CBD、CBG、CBDV, CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS的用途，其中所述分离的CBDCBG、CBDV, CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS用于治疗结肠异常隐窝。
83.权利要求80 或 81 的分离的 CBD、CBG、CBDV, CBD BDS、CBG BDS 和/或 CBDV BDS或分离的CBD、CBG、CBDV, CBD BDS、CBG BDS和/或CBDV BDS的用途，其中所述分离的CBDCBG、CBDV、CBD BDS、CBG BDS 和/或 CBDV BDS 用于治疗结肠息肉。
84.一种治疗具有结肠癌癌变前症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的分离的大麻ニ酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、次大麻ニ酚(CBDV)、CBD植物原料药(BDS)、CBG BDS 和/或 CBDV BDS。
85.用于治疗神经胶质瘤的植物大麻素与替莫唑酰胺的组合。
86.植物大麻素与替莫唑酰胺的组合在制备用于治疗神经胶质瘤的药物中的用途。
87.权利要求85或86的植物大麻素组合或植物大麻素组合的用途，其中包装所述植物大麻素和替莫唑酰胺的组合用于分别、同时或序贯给药。
88.权利要求85-87的组合或组合的用途，其中所述植物大麻素是THC和CBD。
89.权利要求85-88的组合或组合的用途，其中如果单独使用，所述植物大麻素剂量水平对于治疗神经胶质瘤亚有效。
90.权利要求85-89的组合或组合的用途，其中如果单独使用，所述替莫唑酰胺剂量水平对于治疗神经胶质瘤亚有效。
91.ー种治疗神经胶质瘤患者的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的植物大麻素与替莫唑酰胺的组合。
全文摘要
本发明涉及呈分离形式的或呈植物原料药(BDS)形式的植物大麻素在治疗癌症中的用途。优选待治疗的癌症为前列腺癌、乳腺癌或结肠癌。
文档编号A61K36/185GK102869356SQ201180023652
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者D.帕罗拉罗, P.马西, A.A.伊佐, F.博雷利, G.阿韦洛, V.迪马尔佐, L.德佩特罗塞利斯, A.S.莫列洛, A.利格雷斯蒂, R.A.罗斯, L.A.福特, S.阿纳维-戈弗, M.古茨曼, G.维拉斯科, M.洛伦特, S.托雷斯, T.基库奇, G.盖伊, C.斯托特, S.怀特, A.苏顿, D.波特, E.德梅杰 申请人:Gw 药品有限公司, 大塚制药株式会社