专利名称：α-生育醌衍生物的合成，及其使用方法
技术领域：
本发明涉及合成式I化合物的方法
权利要求
1.合成式I化合物或其立体异构体的方法，
2.合成式I化合物或其立体异构体的方法，
3.权利要求I或2中任一项的方法，其中所述金属盐氧化剂为卤化铁。
4.权利要求3的方法，其中所述卤化铁为FeCl3。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中将所述金属盐氧化剂连续添加不止一个部分。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为 2. 5 至 3. 5。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中将所述金属盐氧化剂以足以将70%(mOl/mOl)至98%(mol/mol)的所述α -生育酚氧化成式I化合物的量添加。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其还包括用水溶液洗涤(c)的产物。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述中和是通过添加酸进行的。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中在水解之前将所述乙酸α-生育酚酯溶解在醇中。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述水解在约5°C至约20° C进行。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述乙酸α-生育酚酯为R，R，R-乙酸α-生育酚酯。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述式I化合物为
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述乙酸α-生育酚酯分离自植物。
16.式I化合物，其是通过权利要求1-15中任一项的方法制备的。
17.组合物，其包含权利要求16的化合物，其中所述组合物具有相对于所述式I化合物 小于2%(mol / mol)的Y-生育醌。
18.权利要求17的组合物，其中所述式I化合物为
19.权利要求17-18中的任一项的组合物，其中所述组合物具有相对于所述式I化合物小于O. 7%(mol / mol)的Y-生育醌。
20.权利要求17-19中的任一项的组合物，其中所述组合物具有相对于所述式I化合物小于O. 2%(mol / mol)的Y-生育醌。
21.权利要求17-20中的任一项的组合物，其中所述式I化合物在所述组合物中多于70%(wt / wt)。
22.权利要求17-21中的任一项的组合物，其中所述组合物具有小于20%(wt/ wt)的乙酸α -生育酚酯、α -生育酚、β -生育酚、β -生育醌、Y -生育酚，或其组合。
23.权利要求17-22中的任一项的组合物，其中所述组合物为可药用组合物。
24.权利要求17-23中的任一项的组合物，其还包括可药用赋形剂。
25.口服剂型，其包含权利要求17-24中的任一项的组合物。
26.治疗线粒体障碍，调节一种或多种能量生物标记，正常化一种或多种能量生物标记，或者增强一种或多种能量生物标记的方法，其包括将治疗有效量或有效量的权利要求17-25中的任一项的组合物给药于受试者。
27.权利要求26的方法，其中所述式I化合物为
28.权利要求26-27中任一项的方法，其中所述线粒体障碍选自遗传性线粒体疾病；肌阵孪癫痫破碎红纤维病(MERRF);线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒、中风(MELAS) ;Leber氏遗传性视神经病(LHON);利氏病；卡恩斯-塞尔综合征(KSS);弗里德赖希共济失调症(FA)；其它肌病；心肌病；脑肌病；肾小管性酸中毒；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(ALS);运动神经元病；其它神经学疾病；癫痫；遗传疾病；亨廷顿病；情感障碍；精神分裂症；双相型障碍；年龄相关疾病；黄斑变性；糖尿病；和癌症。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述线粒体障碍选自遗传性线粒体疾病；肌阵孪癫痫破碎红纤维病(MERRF);线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒、中风(MELAS) ；Leber氏遗传性视神经病(LHON);利氏病；卡恩斯-塞尔综合征(KSS);和弗里德赖希共济失调症(FA)。
30.权利要求26-29中任一项的方法，其中所述能量生物标记选自在全血、血浆、脑脊液或大脑脑室液中的乳酸(乳酸酯)水平；在全血、血浆、脑脊液或大脑脑室液中的丙酮酸(丙酮酸酯)水平；在全血、血浆、脑脊液或大脑脑室液中的乳酸酯/丙酮酸酯比率；磷酸肌酸水平、NADH(NADH+H30)水平；NADPH(NADPH+H3°)水平；NAD 水平；NADP 水平；ATP 水平；还原型辅酶Q(CoQred)水平；氧化型辅酶Q(CoQrai)水平；总体辅酶Q(CoQttrt)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比率；乙酰乙酸酯水平、β -羟基丁酸酯水平、乙酰乙酸酯/ β -羟基丁酸酯比率、8-羟基-2’ -脱氧鸟苷(8-OHdG)水平；反应性氧类水平；氧耗量水平(VO2) ;二氧化碳排出量水平(VCO2);呼吸商数(VC02/V02);运动耐量；和无氧阈。
31.权利要求26-30中任一项的方法，其中所述受试者选自患有线粒体疾病的受试者；处于紧张或延长的体力活动中的受试者；患有慢性能量问题的受试者；患有慢性呼吸问题的受试者；孕妇；临产孕妇；新生儿；早产新生儿；暴露于极限环境的受试者；暴露于热环境的受试者；暴露于冷环境的受试者；暴露于具有低于平均氧含量的环境的受试者；暴露于具有高于平均二氧化碳含量的环境的受试者；暴露于具有高于平均水平的空气污染的环境的受试者；患有肺病的受试者；具有低于平均肺容量的受试者；结核患者；肺癌患者；气肿患者；囊性纤维化患者；从外科手术恢复中的受试者；从疾病恢复中的受试者；处于急性创伤中的受试者；休克中的受试者；需要急性给氧的受试者；需要慢性给氧的受试者；大龄受试者；正在经历能量降低的大龄受试者；和患有慢性疲劳的受试者。
全文摘要
本发明涉及合成式I化合物的方法所述方法包括用金属盐氧化剂氧化α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6-4。本发明还涉及合成式I化合物的方法，所述方法包括(a)在碱的存在下水解乙酸α-生育酚酯；(b)中和(a)的水解产物，由此形成α-生育酚；和(c)用金属盐氧化剂氧化I(b)的α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6至4。
文档编号A61P3/10GK102884037SQ201180023343
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月9日 优先权日2010年3月9日
发明者S.D.佩斯利, J.M.莱普利, A.哈威, M.埃克霍夫 申请人:爱迪生制药有限公司