专利名称：咪唑并吡啶类syk抑制剂的制作方法
技术领域：
本文提供了一些咪唑并吡啶类、其组合物及其制备方法和用途。背景蛋白质激酶，人类酶的最大家族，完全地包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B-细胞激活、通信和存活的调节剂。Syk是一种非受体酪氨酸激酶，其在各种细胞类型中的免疫受体和整合素介导通信中扮演关键角色，这些细胞类型包括B-细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、树状突细胞、血小板和破骨细胞。本文中所描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体类似分子。典型的免疫受体包括B-细胞和T-细胞抗原受体以及各种各样的免疫球蛋白受体(Fe受体)。免疫受体类似分子或者结构上与免疫受体相关或者以相似的信号转导途径参与，并且其主要在非适应性免疫功能(包括中性粒细胞激活、天然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)中被涉及。整合素是细胞表面受体，其在控制白细胞黏附以及先天和适应性免疫激活中都起着关键的作用。配体结合导致免疫受体和整合素的激活(其结果是Src家族激酶被活化)，以及在受体相关跨膜衔接子的胞浆面中免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk与衔接子的磷酸化ITAM基序结合，导致Syk的激活和随后的 磷酸化，以及下游信号途径的激活。Syk对于通过B-细胞受体(BCR)信号的B-细胞激活很重要。在与磷酸化的BCR结合后，SYK变得有活性，并由此在BCR激活之后引发早期信号事件。通过BCR的B-细胞信号能够导致宽范围的生物学输出(biologicaloutputs),其依次依赖于B-细胞的发展阶段。必须精确调节BCR信号的大小和持续时间。异常的BCR介导信号可以导致失调的B-细胞活化和/或形成可导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的致病自体抗体。缺乏Syk的小鼠显示出B-细胞的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、受损害的T-细胞-非依赖免疫应答和在BCR刺激之后持续钙离子信号的显著衰减。大量证据支持了 B细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病机制中的作用。致力于减少B-细胞的基于蛋白的疗法(例如B细胞单克隆抗体)代表了治疗很多自身免疫性和炎症性疾病的一种途径。已知自体抗体以及由它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中起到致病作用。对这些抗体的致病应答依赖于通过Fe受体的信号，Fe受体又依赖于Syk。由于B-细胞激活中Syk的作用，以及FcR依赖性信号，Syk抑制剂可以用作B细胞介导致病活性(包括自体抗体产生)的抑制剂。因此，提出了细胞中Syk酶活性的抑制，通过其对自身抗体产生的影响来治疗自身免疫性疾病。Syk还在FCeRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸粒细胞激活中起到关键作用。因此，在包括哮喘的过敏性障碍中也涉及Syk。Syk通过其SH2域与FCeRI的磷酸化Y链结合，并且对下游信号很重要。Syk缺乏的肥大细胞证明了有缺陷的脱粒、花生四烯酸和细胞因子的分泌。这也已经显示在肥大细胞中抑制Syk活性的药理活性剂。用Syk反义寡核苷酸的处理抑制在哮喘动物模型中嗜酸粒细胞和中性粒细胞的抗原诱导的渗透。Syk缺乏的嗜酸粒细胞还显示出在对FCeRI刺激的应答中减弱的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于过敏诱导的炎性疾病包括哮喘将是有用的。肥大细胞和单核细胞中也表达Syk，并且已经显示其对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏与受损的IgE-介导肥大细胞活化相关，其标志是TNF-α和其他炎性细胞因子释放的减少。还在基于细胞的分析中证实了 Syk激酶抑制剂抑制肥大细胞脱粒。此外，已经显示Syk抑制剂抑制大鼠中抗原诱导的被动皮肤过敏反应，支气管收缩和支气管水肿。因此，Syk活性的抑制对过敏障碍、自体免疫性疾病和炎性疾病的治疗是有益的，这些疾病例如:SLE、类风湿关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和哮喘。此夕卜，还有报道Syk在通过B细胞受体的配体独立强直信号中起着重要作用，已知该信号是B-细胞中的重要存活信号。因此，Syk活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症，所述癌症包括B-细胞淋巴瘤和白血病。发明概沭提供了至少一种选自式I的化合物的化学实体:
权利要求
1.至少一种化学实体，其选自式T的化合物:
2.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代: 轻基； -NRbRe，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且IT独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基； 杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-CSU-C1-C4 烧基-O-C1-C4 烧基、-C1-C4 烧基-NH2、-N (C1-C4 烧基)(C1-C4 烧基)、-NH (C1-C4烷基)、-C (O) (C1-C4烷基)、-C (O) C1-C4烷基-0H)和-OC1-C4烷基的基团取代； -OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-CSU-C1-C4 烧基-O-C1-C4 烧基、-C1-C4 烧基-NH2、-N (C1-C4 烧基)(C1-C4 烧基)、-NH (C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基的基团取代；和 C1-C6烷基，其任选被一个或两个选自如下的基团取代:羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4 烧基-OH、-C1-C4 烧基-O-C1-C4 烧基、-C1-C4 烧基-NH2、-N (C1-C4 烧基)(C1-C4 烧基)、-MKC1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基。
3.权利要求2的至少一种化学实体，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代: 轻基； -NRbRe，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且IT独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基； 杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH和C1-C4烷基的基团取代；-OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-NH2, -N(C1-C4烷基)H和-N(C1-C4烷基)(C1-C4)烷基的基团取代；和C1-C6烷基，其任选被羟基取代。
4.权利要求1的至少一种化学实体,其中R1选自: 3,4-二甲氧基苯基； 4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基； 5,6-二甲氧基卩比淀-2-基； 5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基； (R)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基； (S)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基； 6-氨基批唳~2~基； 5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基； 5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基； 5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)卩比唳~2~基； 5-(3-轻基氣杂环丁烧-1-基)批唳~2~基； 5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基； 5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基； 5-(乙基(2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基； 5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基； 5-(4- (2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基； 5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基； 嘧啶-4-基； 2-甲氧基嘧啶-4-基； 1-甲基-1H-吡唑-3-基； 1-乙基-1H-吡唑-3-基； 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基； I，5-二甲基-1H-吡唑-3-基； 1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基； 5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基； 6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基；和 2-吗啉代噻唑-4-基。
5.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代且各自与各自任选被取代的杂环或杂芳基稠合。
6.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1是任选取代的与杂环或杂芳基稠合的吡唑基，所述的杂环或杂芳基各自任选被取代。
7.权利要求1的至少一种化学实体,其中R1选自: 6，7-二氢-4!1-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪 _2_ 基； 5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基；和 5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基。
8.权利要求1-7任一项的至少一种化学实体，其中R2选自任选取代的杂芳基、任选被氧代和C1-C6烷基取代的二氢吲哚基和任选被氧代取代的二氢苯并噁嗪基。
9.权利要求8的至少一种化学实体，其中R2选自2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基、IH-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、I，3-苯并噁唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、2-羟基喹喔啉-7-基、3-氨基喹啉-6-基、.2，.3- 二氢-1H-吲哚-6-基、1H，2H，.3H-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2-酮、(3-羟基乙基)-.1H-吲哚-6-基、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3- 二甲基二氢吲哚-2-酮、2，3- 二氢-1H-吲哚-2-酮、4-氟-1H-吲唑-6-基、5-氟-1H-吲唑-6-基和3-氨基-1H-吲唑-6-基。
10.权利要求9的至少一种化学实体，其中R2选自1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪_3_酮-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和2，3- 二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基。
11.权利要求1-10任一项的至少一种化学实体，其中R3选自氢和甲基。
12.权利要求11的至少一种化学实体，其中R3是氢。
13.根据权利要求1的至少一种化学实体,其中式I的化合物选自: N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，.2-a]吡啶_8_胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]-.5，.6-二甲氧基吡啶-2-胺； N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]嘧啶-.4-胺； N-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺； 7-{8-[(5，6_二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}喹喔啉-2-醇；6-{8-[(5，6_ 二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-1H-吲唑-3-胺；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]-5，.6-二甲氧基吡啶-2-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-.1，.5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；.6-{8-[(l-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮； 6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}喹唑啉-2-胺；.1，5_ 二甲基-N-[6-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2_a]批啶-8-基-1H-吡唑-3-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶_2_胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺；N-[6-(3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，.2_a]吡啶 _8_ 基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；.1，5- 二甲基-N-[6-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[l，2_a]批啶-8-基]-1H-吡唑-3-胺； 2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]吡啶_2，6_ 二胺； .1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_4_甲基哌啶-4-醇； 2-[(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)(甲基)氨基]乙-1-醇； 6-(1Η-吲唑-6-基)-N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c][l，4]噁嗪 _2_基}咪唑并[I,`2_a]卩比唳-8-胺； 2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5_N_(2-甲氧基乙基)_5_N_甲基吡啶-2，5-二胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-6-(吗啉-4-基)哒嗪_3_胺； 1-乙基-N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；6-(8-{[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)_3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮； ` 1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)氮杂环丁烷-3-醇； 1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_3_甲基氮杂环丁烷-3-醇； 1-[(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]氨基}吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇； [(2S)-4-(6-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)吗啉-2-基]甲醇； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺； [(2R)-4-(6-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)吗啉-2-基]甲醇； Ν-[6-(1Η-咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-胺； N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪_2_基}-6_{1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶 _6_基}咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺； 1-甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)_1Η_吡唑-3-胺； N-(5-甲基-6-{1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺； ` 1，5- 二甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺； 1-(2-羟基乙基)-5-(8-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2，3- 二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮； 2-[乙基({6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)氨基]卩比唳_3_基})氨基]乙-1-醇； 1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；2-[4-({6-[3-(2_羟基乙基)-1Η-吲哚-6-基]咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基}氨基)苯基]-2-甲基丙-1-醇； 1-{4-[6-({6-[3-(2-羟基乙基)-1Η-吲哚-6-基]咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基}氨基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮； 2-{5-甲基-3-[(6-{1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇； 6-(8-{[5-(羟基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)_2，3- 二氢-1H-吲哚-2-酮； 6-[8-({5-乙酰基-4札5!1，6!1，7!1-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基}氨基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基]-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-酮； 2-羟基-1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶_6_基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮； 6-(8-{[1-(2_羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)_2，3- 二氢-1H-吲哚-2-酮； {1-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}甲醇； 6-[8-({5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基}氨基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮； N-{5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪 _2_ 基}-6-{1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺； 6-(8-{[5-(4_乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)_2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮； 5-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]批唆-8-基)卩比唳-2-胺； 2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； N-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吡咯并[3，2_b]吡啶_6_基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺； N-(5-甲基-6-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)_6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪-2-胺； 6-(8-(6，7-二氢-4!1-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪_2_基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮； 1-(2-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基氨基)-6，7-二氢吡唑并[l，5-a]吡嗪-5(4H)_基)乙酮； 6-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(6，7_二氢-4H-吡唑并[5，l_c][l，4]噁嗪 _2_ 基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮； 2-(3-(6-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基氨基)_1_甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇； N-(6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 _6_ 基)咪唑并[l，2_a]吡啶 _8_ 基)_6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪-2-胺； N-(6-(IH-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]卩惡嗪-2-胺； 6-(8-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚_2_酮； 6-(8-(6，7_ 二氢-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪_2_基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮； Ν-(6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶 _8_ 基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，l_c][1，4] B,惡嗪-2-胺； N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_胺； 6-(8-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇； 2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇； N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1Η-吲哚-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺； 5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]批唆_8_胺； 5-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1_ (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮； N- (5- (4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺；5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； 5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-乙基-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 2-(1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶_2_基)咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氢吲哚-2-酮； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1_(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮； N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[I，2-a]吡啶_8_基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺； N-(6-(IH-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基)_5_甲基异噁唑_3_胺； 5-氟-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶_2_基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； Ν-(6-(1Η-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)_5_甲基-4，5，.6,7-四氢吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-胺； 6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酰胺； (6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_基)甲醇；6-(1Η-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸；和6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的至少一种化学实体与至少一种药学可接受的选自载体、辅剂和赋形剂的媒介物。
15.对抑制Syk活性有应答的疾病的患者的治疗方法，包括对该患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的至少一种化学实体。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的患者是人。
17.根据权利要求15的方法，其中通过选自静脉内、肌内和胃肠外的方法施用有效量的所述至少一种化学实体。
18.根据权利要求15的方法，其中通过口服施用有效量的所述至少一种化学实体。
19.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是癌症。
20.根据权利要求19的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是B-细胞淋巴瘤和白血病。
21.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是类风湿性关节炎。
22.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏性鼻炎。
23.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
24.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是成人呼吸窘迫综合征(ARDs)。
25.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏反应诱发的炎性疾病。
26.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是多发性硬化。
27.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是自身免疫病。
28.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是炎性疾病。
29.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是急性炎症反应。
30.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏性障碍。
31.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是多囊性肾病。
32.测定样品中存在的Syk的方法，包括使所述样品在允许检测Syk活性的条件下接触权利要求1-13任一项的至少一种化学实体、测定样品中的Syk活性水平并由此确定样品中存在或不存在Syk。
33.抑制B-细胞活性的方法，包括使表达Syk的细胞接触权利要求1-13任一项的足以在体外可检测地降低B-细胞活性的用量的至少一种化学实体。
34.抑制ATP水解的方法，包括使表达Syk的细胞接触权利要求1_13任一项的足以在体外可检测地降低ATP水解水平的用量的至少一种化学实体。
全文摘要
本文提供了一些咪唑并吡啶类(I)及其药物组合物。提供了患有一些对Syk活性抑制有应答的疾病和障碍的患者的治疗方法，包括对这种患者施用有效减轻所述疾病或障碍体征或症状的用量的至少一种化学实体。还提供了确定样品中存在或不存在Syk激酶的方法。
文档编号A61P35/02GK103168039SQ201180023252
公开日2013年6月19日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月11日
发明者P·布洛姆格伦, K·S·柯里, J·E·克罗普夫, S·H·李, S·A·米切尔, A·C·施密特, 许建军, Z·赵 申请人:吉利德康涅狄格公司