专利名称：具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。
背景技术：
癌细胞过量表达肿瘤相关抗原。人们认为,宿主免疫系统应答于这种肿瘤相关抗原，通过细胞免疫来进行肿瘤的排除。但是，在肿瘤的微小环境或者全身存在各种各样的免疫回避机构，当宿主肿瘤排除失败的情况下,肿瘤增大。最近，有报道称作为色氨酸代谢酶的吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制T细胞和NK细胞的增殖，另外，通过使调节性T细胞活化以使宿主免疫下降。IDO在肿瘤组织中表达亢进，通过IFN-Y刺激，其被诱导在癌细胞和树突细胞中的表达(例如，The Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 117 卷，第 5 号，第 1147 1154 页(2007年))。作为人必需氨基酸的色氨酸的90%在犬尿氨酸途径(在该途径的开始阶段含有ID0)中被代谢，变为犬尿氨酸，进一步变为30H-犬尿氨酸、喹啉酸等。IDO的活化使得局部或全身的色氨酸浓度下降，使得犬尿氨酸浓度上升，含有犬尿氨酸的色氨酸代谢物诱导T细胞和 NK 细胞死亡(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷，第4号，第447 457页(2002年))。另外，色氨酸代谢使⑶4阳性⑶25阴性T细胞变为调节性T细胞(例如，Blood，第109卷，第7号，第2871-2877页(2007年))。通过INF-Y诱导了 IDO的表达的树突细胞的培养上清液中，色氨酸浓度下降，犬尿氨酸浓度上升，将其与T细胞共培养的话，较之未刺激的树突细胞共存的情况而言T细胞的增殖被抑制(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷,第 4 号,第 447 457页(2002 年))。由上文所述，认为在IDO的表达亢进的肿瘤环境中，由于色氨酸代谢引起的犬尿氨酸的上升，导致抗肿瘤的效应细胞被抑制，这是肿瘤的免疫回避机制之一(例如，TheJournal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.)第 117 卷,第 5 号,第 1147 1154页(2007 年))。报道称在结肠直肠癌和前列腺癌中，肿瘤组织中IDO的表达亢进(例如，ClinicalCancer Research (Clin. Cancer. Res.),第 12 卷，第 4 号，第 1144 1151(2006 年),European Journal of Cancer (Eur. J. Cancer),第 44 卷，第 15 号，2266 2275 页(2008年))。急性骨髓性白血病细胞中，IDO恒常性表达(例如，Leukemia，第21卷，第353-355页(2007年))。报道称子宫内膜癌、黑素瘤和卵巢癌中IDO的表达亢进的患者预后不良(例如，British Journal of Cancer (Br. J. Cancer.),第 95 卷，第 11 号，第 1555 1561 页(2006 年)；Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 114 卷，第 2 号，第280 290 页(2004 年)；Clinical Cancer Research (Clin. Cancer Res.),第 11 卷，第 16号，第6030 6039页(2005年))。成人T细胞白血病淋巴瘤和急性骨髓性白血病中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升(例如，Leukemia Research,第33卷,第I号,第39 45 页(2009 年)，Leukemia Research,第 33 卷，第 3 号，第 490 494 页(2009 年))。报道称，黑素瘤中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升的患者预后较差(例如，Dermatology,第214卷，第I号，第8 14页(2007年))。如上文所述，认为多种实体癌和血液癌中IDO
和/或犬尿氨酸参与。作为色氨酸衍生物的I-甲基色氨酸(I-MT)与色氨酸拮抗，抑制犬尿氨酸产生(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 号，第 792 800 页(2007 年))。I-MT在与表达IDO的癌细胞共存时或在与表达IDO的树突细胞共存时，解除对T细胞增殖的抑制(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 号，第 792 800 页(2007年))。另外，在同种怀孕小鼠中，I-MT诱导主要组织相容性复合体(MHC)限制性的排斥(例如，Nature Immunology (Nat. Immunol.),第 2 卷，第 I 号，64 68 页(2001 年))。这些结果暗示，通过IDO阻碍，抑制了犬尿氨酸的产生，诱导了免疫。I-MT在使用了小鼠黑素瘤细胞的患癌小鼠中显示抗肿瘤效果。该效果在免疫不全小鼠中消失(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 号，792 800 页(2007·年))。这些结果暗示，由I-MT产生的抗肿瘤效果基于由借助IDO阻碍的犬尿氨酸产生抑制作用引起的免疫激活。另外，还已知，显示犬尿氨酸产生抑制作用和/或IDO阻碍作用的化合物显示免疫激活作用(例如，Nature Immunology (Nat. Tmmunol.),第 2 卷，第 64 68 页(2001 年))。另一方面，有报道称HIV阳性患者PBMC的IDO表达和病毒量有关(例如，Blood,第109卷，第3351-3359页(2007年))。另外，还有下述报道丙型慢性肝炎患者的肝脏中IDO mRNA上升,血清中的犬尿氨酸/色氨酸比例上升(例如,the Journal of Virology (JVirol.)，第 81 卷，第 7 号，第 3662-3666 页(2007 年))。进而，显示犬尿氨酸产生抑制作用和/或IDO阻碍作用的化合物作为抗肿瘤齐IJ、抗AIDS剂、抗AIDS痴呆症剂、抗阿尔茨海默病剂、抗抑郁剂等有用(例如Journalof Clinical Investigation (J Clin Invest.),第 117 卷，第 1147 1154 页(2007年);Journal of Virology (J Virol.),第 81 卷，第 11593 11603 页(2007 年),Neurophathology and Applied Neuro Biology(Neuropathol Appl Neurobiol.),第 31 卷，第 395 404 页(2005 年)，Neuroscience Letters (Neurosci Lett.),第 187 卷，第 9
12页(1995 年)，Neuropsychopharmacology,第 33 卷，第 2341 2351 页(2008 年))。如上所述，认为IDO阻碍剂和/或犬尿氨酸产生抑制剂有希望作为癌、AIDS、AIDS痴呆症、阿尔茨海默病、抑郁、感染症和免疫疾病等与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂。另一方面，已知具有内皮素拮抗作用的吡嗪衍生物(参照专利文献I和非专利文献I)。作为趋化因子参与的疾病的治疗剂，已知N-吡嗪基-2-噻吩磺酰胺衍生物(参照专利文献2)、N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物(参照专利文献3)、N- (2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献4)等。作为趋化因子受体拮抗剂，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献5和6)、吡啶并吡嗪-2-酮-3-基甲磺酰胺衍生物(参照专利文献7)等。作为胸腺和活化调节趋化因子(TARC ;CC趋化因子配体17(CCL17))和/或巨噬细胞源的趋化因子(MDC ;CC趋化因子配体22 (CCL22))的功能调节齐U，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-吡啶并吡嗪基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献8)等。已知具有磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)阻碍活性的N-(2_喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献9和10)等。另外，已知具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物(参照专利文献11)。专利文献I :日本特表平9-510987号公报专利文献2 :国际公开第03/051870号说明书专利文献3 :国际公开第03/059893号说明书专利文献4 :国际公开第05/021513号说明书专利文献5 :国际公开第04/007472号说明书专利文献6 :国际公开第05/023771号说明书专利文献7 :国际公开第97/032858号说明书专利文献8 日本特开2006-137723号公报专利文献9 :国际公开第07/044729号说明书专利文献10 :国际公开第07/023186号说明书专利文献11 :国际公开第2010/053182号说明书非专利文献I :“Journal of Medicinal Chemistry”, 1997 年,第 40 卷，ρ· 99
发明内容
本发明的目的是提供具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。本发明涉及以下的(I) (20)。(I)式(I)表示的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，
权利要求
1.式(I)表示的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，
2.如权利要求I所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R6是氢原子。
3.如权利要求I或2所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是氟取代的低级烧基。
4.如权利要求I或2所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是三氟甲基。
5.如权利要求I 4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的杂环基。
6.如权利要求I 4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的吡啶基或者可具有取代基的二环芳香族杂环基。
7.如权利要求I 4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的卩比唳_3_基。
8.如权利要求7所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中，所述可具有取代基的吡啶-3-基中的取代基是可被低级烷基取代的杂环基。
9.如权利要求I 8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8、R9> R10及Rn相同或不同，为氢原子、卤素、氰基、或者低级炔基。
10.如权利要求I 8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8> R10及Rn是氢原子，R9是卤素、氰基、或者低级炔基。
11.如权利要求I 8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R1是可被环烷基取代的低级烷基，R8> R9> R10及Rn是氢原子。
12.一种药品，其含有权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
13.一种犬尿氨酸产生抑制剂，其含有权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
14.一种犬尿氨酸产生抑制方法，其包括给予有效量的权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
15.权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造犬尿氨酸产生抑制剂中的应用。
16.权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，用于抑制犬尿氨酸产生。
17.一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
18.一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗方法，其包括给予有效量的权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
19.权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂中的应用。
20.权利要求I 11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其用于与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗。
全文摘要
本发明提供一种具有犬尿氨酸产生抑制作用的、式(I)(式中，R6及R7相同或不同，表示氢原子等，R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子等，R1表示可被环烷基取代的低级烷基等，R3表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基)表示的含氮杂环化合物、或其药理学上许可的盐。
文档编号A61P25/24GK102892759SQ20118002348
公开日2013年1月23日 申请日期2011年5月9日 优先权日2010年5月10日
发明者福田裕一, 金井寿美, 中里宜资, 金原庆辅 申请人:协和发酵麒麟株式会社