专利名称：用于治疗糖尿病的犬尿氨酸3－羟基化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的化合物，尤其涉及它们作为用于预防和治疗糖尿病和其相关病症的药用产品的用途。
糖尿病代表了一类非常复杂的疾病，所有这类疾病具有共同的一些特征血糖升高以及发生心血管并发症的长期危险性的增加。
1985年，按照WHO的标准，将糖尿病分为两种主要类型胰岛素依赖型糖尿病(IDD)，其涉及免疫现象的临床表现，和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，早先分别被世界卫生组织(1985年)称为1型和2型糖尿病。如果其症状(口渴、多尿、昏迷等)伴随有高血糖症和酮体症，则所述糖尿病被称为胰岛素依赖型，必须从疾病的早期开始给药胰岛素。在其它多数情况下，即使当出现持续的高血糖时也需要给药胰岛素，糖尿病被认为是非胰岛素依赖型的，通常采用口服抗糖尿病药治疗。非胰岛素依赖型糖尿病目前影响着世界上1亿1千万人的健康。该数字未显示出降低的迹象，因为据预计，到2010年，会有2亿1千六百万的人受此疾病的影响。
维持糖的平衡需要参与能量代谢的各器官间严格的协调。具体而言，肝和胰脏是主要的参与者。特别是，已清楚表明，肝脏过量生产葡萄糖是导致糖尿病患者空腹高血糖的原因(Consoli等，Diabetes，Vol.38(1989)，550-557)。类似地，响应葡萄糖的胰岛素分泌的减少会造成餐后高血糖症(Polonsky等，N.Engl.J.Med.，318(1988)，1231-39)。虽然目前有许多口服抗糖尿病药物，但还没有一种可以实现使血糖控制参数正常化。与高血糖相关的糖尿病并发症不可避免地会发生。这些药物的主要缺点是，它们每次仅能克服一种缺陷，或者是胰岛素耐药(噻唑烷二酮类或双胍类)，或者是胰岛素分泌(磺脲类、格列萘类等)。此外，某些药物还有不可忽略的不利作用。具体地说，磺脲主要存在低血糖的危险，这就要求针对不同的患者对这些药物的剂量进行仔细地确定并严格遵守该剂量。在没有伴随的低血糖危险的情况下同时克服上述两种缺陷构成了对治疗II型糖尿病和其并发症的根本性突破。对相关的心血管疾病(其代表了主要的并发症之一)危险性的预防对于糖尿病患者来说也具有重要意义。
在本发明中，本发明的发明人将注意力集中于代谢途径，即色氨酸的代谢。色氨酸是一种已报道其涉及控制碳水化合物代谢的氨基酸(TsiolakisD.和V.Marks，Horm.Metabol.Res.，16(1964)，226-229)。其经犬尿氨酸中间体的复杂代谢过程产生NAD+。某些中间体代谢物也被描述为可能涉及血糖的控制(Connick J.和Stone，Medical hypothesis，18(1985)，371-376)，特别是在控制肝脏生产葡萄糖的机理中(“色氨酸和其代谢物对哺乳动物组织中GNG的影响”，Pogson等，1975)和/或在胰岛素分泌和合成中(Noto Y.和Okamoto，Acta Diabet Lat.，15(1978)，273-282；Rogers和Evangelista，Proc.Soc.Exp.，178(1985)，275-278)。该途径中的活性代谢物为色氨酸自身、犬尿氨酸和犬尿烯酸。这些代谢物的浓度受三种酶的控制犬尿氨酸3-羟基化酶、犬尿氨酸酶和犬尿氨酸氨基转移酶。犬尿氨酸氨基转移酶还被怀疑与SHR大鼠(自发性高血压大鼠；Kwok等，JBC，35779-35782，2002年9月)的高血压病理生理学相关。尽管如此，这些代谢物对肝脏生产葡萄糖和响应于葡萄糖的胰岛素分泌的联合作用在现有技术中并没有说明。特别是，没有证实在通过注射链脲霉素引起糖尿病的动物中，某些代谢物可恢复对葡萄糖的生理学响应，恢复胰腺激素(胰岛素和胰高血糖素)的分泌，从而使得可以校正胰岛素分泌的缺陷而不会造成任何低血糖的危险。
现有技术中已充分描述了犬尿氨酸途径的某些代谢物如喹啉酸和犬尿酸可分别用作神经系统的神经毒试剂和神经保护试剂。这些作用与其调节谷氨酸受体和/或烟碱受体的能力有关(Schwarcz R.和Pellicciardi R.，JPET303(2002)，1-10；Stone和Darlington，Nature Reviews，1(2002)，609-620)。现有技术中描述了在胰腺中存在谷氨酸受体及其在胰腺激素分泌中的作用(Weaver C.等，J.Biol.Chem.，271(1996)，12977-12984)，但其并未证实这些谷氨酸受体在该器官中受犬尿氨酸代谢物的控制。
为实现本发明的目的而进行的研究令人惊奇地表明，经肝脏、胰腺和心脏抑制犬尿氨酸3-羟基化酶而在犬尿氨酸途径中调节色氨酸代谢在预防和治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症中起到重要作用。
从而，本发明的目的之一是提供新的治疗手段，该治疗手段对于糖尿病和相关的病症具有治疗和/或预防活性，并且不会有低血糖的危险。
作为另一个目的，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，该方法可以避免副作用，特别是低血糖，所述方法采用的治疗手段对于此类疾病的作用机理在现有技术中没有描述或暗示过。
具体而言，某些化合物是公知的(参见US 6 048 896和US 6 323 240)，这些化合物对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性，它们可用于治疗神经变性性疾病，包括中枢神经系统疾病、硬化症和青光眼相关性视网膜病。据称这些化合物具有镇痛和抗炎性质。
为实现本发明的目的而进行的研究令人惊奇地表明，抑制犬尿氨酸3-羟基化酶在预防和治疗糖尿病性疾病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症中起着重要作用。
业已发现，对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的化合物对于预防和治疗糖尿病和其相关疾病具有活性。
因此，本发明的目的之一是对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的至少一种化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症的药物中的用途。
业已发现，以下所述的通式(I)或通式(II)的化合物具有对犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制活性。在式(I)和(II)所述的化合物中，某些化合物已知具有治疗糖尿病的活性，特别是相应于WO-A-98/07681和EP-A-0 885 869所述的化合物。特别优选对犬尿氨酸3-羟基化酶具有显著活性的化合物。
术语“显著活性”是指通过以下定义的体外试验过程确定的对酶的任何抑制活性，从而使其可获得对酶的有效治疗作用。具体地讲，优选相对于对照物，酶活性低于或等于70％，有利地低于或等于50％，首选低于或等于30％。
因此，业已发现，在这些化合物中，可采用那些对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的化合物以通过具有出人意料的优点的新途径来获得改善的治疗方法或改善的药物，或出于不同的目的，用于预防或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症。它们还可用于通过向需要抑制犬尿氨酸3-羟基化酶的患者给药治疗有效量的化合物来改善糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的预防和治疗。
特别是，发现Ih族的化合物是值得关注的犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂和抗糖尿病药。可以采用公知的手段来确定对犬尿氨酸3-羟基化酶抑制活性的存在，特别是，以特别简单的方式，即，将化合物进行将在下面定义的体外试验。
更具体地讲，对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的化合物属于以下通式(I)或通式(II) 其中W表示选自下列的二价基团 和 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；
R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；或者与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子和硝基、氰基、羟基、三氟甲基、烷基、烷氧基、环烷基或芳基；基团R5和R6，或者基团R6和R7，还可与和其相连的碳原子一起形成被一个或多个基团取代或未取代的苯环，所述基团可以相同或不同，选自卤原子、三氟甲基、氰基或硝基、烷基和烷氧基；R9表示氢或烷基；R10选自烷基、芳基和杂芳基；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5、6或7个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮、氧和硫的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14和R15也可与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R16和R17可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、烷基、芳基、杂芳基或环烷基和杂环基团；或者R16和R17与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；和R11选自氢和烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基以及胺官能团的任何保护基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
下述定义说明以上定义的各种基团的性质。除非另有说明，这些定义适用于本发明中的所有术语中。
术语“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，其可被一个或多个选自下述的化学基团取代或未取代羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12Rl2′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13’、-S(O)R13’和-S(O2)R13’，R13’具有与R13相同的定义，除氢之外。在包含1-14个碳原子的烷基上可能的取代基可与如前所述的那些相同。
术语“链烯基”是指包含一个或多个双键的链烯基；所述的基团是直链或支链的且其包含2-6个碳原子，其被一个或多个选自下述的化学基团取代或未取代羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
术语“链炔基”是指包含一个或多个叁键的链炔基；所述的基团是直链或支链的且其包含2-6个碳原子，其被一个或多个选自下述的化学基团取代或未取代羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
术语“烷氧基”应理解为“烷基”+“氧”，其中，术语“烷基”如前定义。烷氧基的取代基与对烷基定义的那些相同。
术语“环烷基”是指桥联或非桥联的单环、双环或三环烷基，其包含3-13个碳原子，其可被一个或多个化学基团取代或未取代，所述基团可相同或不同，选自羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
术语“环烯基”是指包含至少一个双键的如前定义的环烷基。
术语“杂环基团”或“杂环基”是指包含总共5-10个原子的单环或双环基团，其中，1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键且其可被一个或多个化学基团取代或未取代，所述基团可以相同或不同，选自羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
术语“芳基”是指包含6-14个碳原子的单环、双环或三环芳基，其可被一个或多个化学基团取代或未取代，所述基团可相同或不同，选自羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)Rl3′，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
术语“杂芳基”是指包含总共5-10个原子的单环或双环杂芳基，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂芳基可被一个或多个化学基团取代或未取代，所述基团可相同或不同，选自羟基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基团、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13＇，R13′具有与R13相同的定义，除氢之外。
优选的芳基为苯基或1-萘基、2-萘基或芴基。
在被芳基取代的烷基和烷氧基中，优选苄基、苄氧基、苯乙基、苯基乙氧基、萘基甲基和萘基-甲氧基。
环烷基优选环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和衍生自四氢萘和十氢萘的基团。
术语“杂芳基”和“杂环基”优选是指吡啶基、呋喃基、噻吩基、1-喹啉基、2-喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基、二氢化茚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
对于上述式(I)和(II)表示的化合物来说，术语“几何异构体”是指顺/反或E/Z异构体。更具体地，对于式(I)化合物来说，当R14与R2形成键时，则在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键，这个双键可具有E或Z构型。这些几何异构体，可为纯化或未纯化的，可为单独物质或为混合物，形成式(I)化合物的构成部分。
术语“旋光异构体”包括由于在分子中存在一个或多个不对称轴和/或中心而产生的所有形式的异构体，包括单独的或混合物形式的，其可导致偏振光光束的旋转。术语“旋光异构体”更具体地包括纯化形式或混合物形式的对映异构体和非对映异构体。
特别是，对于式(I)化合物，当取代基R2和R3，和/或取代基R16和R17不同时，带有这些成对取代基的碳原子是不对称的，从而产生对映异构体和/或非对映异构体。这些旋光异构体，可为纯化或未纯化的，可为单独物质或为混合物，形成式(I)化合物的构成部分。
在能够与上述式(I)或式(II)化合物形成可药用盐的酸中，可提及的非限定性实例包括盐酸、磷酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、富马酸、烷基磺酸和樟脑酸。
在能够与上述式(I)或式(II)化合物形成可药用盐的碱中，可提及的非限定性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸和赖氨酸。
上述式(I)和(II)化合物也包含这些化合物的前药。
术语“前药”是指这样的化合物，当将其给药于患者时，通过生物体经化学和/或生物转化成式(I)或(II)的化合物。
上述式(I)化合物的前药的实例为那些其中R4表示基团-OP的化合物，其中，P为离去基团，例如糖残基，如蔗糖，其可生成其中R4表示-OH的化合物。这种前药也包括在本发明的范围内。
如上定义的大量的式(I)和(II)化合物是公知的，特别是记载于以下专利公开和专利申请中US 6 048 896，US 6323 240，EP 0 885 869和US 5877 193。这些公开文献提供了这些各种化合物的制备方法，本领域的技术人员可应用或参照这些方法来合成所有的式(I)和(II)的化合物。
按照本发明的一种变化形式，优选的式(I)化合物为那些具有分别或组合选取的下述特征的化合物W表示选自下述的二价基团 和
R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和芳基；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和芳基；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基和芳基烷基；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5或6个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮和氧的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷硫基和芳基；R16选自氢和烷基或芳基；R17表示氢原子；和R11自氢和胺官能团的任何保护基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；
这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的另一种变化方式，本发明涉及对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的式(Ia)化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。这些式(Ia)化合物具有如前定义的通式结构(I)，其中W表示选自下列的二价基团 和 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17，或者与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；
R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5、6或7个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮、氧和硫的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14和R15也可与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R16和R17可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、烷基、芳基、杂芳基或环烷基和杂环基团；或者R16和R17与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；和R11选自氢和烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基以及胺官能团的任何保护基；条件是，当R3、R2和R14均表示氢时，则R15不为选择性被芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团取代的烷基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
在上述定义的化合物(Ia)中，还优选的化合物为属于式(I)的族(Ib)的那些化合物，其中
W表示选自下列的二价基团 和 R1表示苯基，其被1、2或3个选自下述的基团取代或未取代氰基、硝基、苯基、苄基、烷基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基、烷氧基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′和卤原子；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；R4选自羟基、取代或未取代的烷氧基、特别是苄氧基、包含2-4个碳原子的链烯氧基、包含2-4个碳原子的链炔氧基、苯氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基和苯基；R13选自氢、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基和苯基；R13′选自取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基、苯基和-N(R12R12′)；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；
R16选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；和R17表示氢原子；条件是，当R3、R2和R14均表示氢时，则R15不为选择性被芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团取代的烷基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
在大多数情形下，如上定义的化合物(Ib)显示出特别有利的对犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制活性。因此，这些化合物是最优选的，并可简单地用于任一种本发明的上述用途。
按照本发明的另一种变化方式，本发明涉及作为犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂的族(Ic)化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。这些式(Ic)化合物具有如前定义的通式结构(I)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢；R15表示氢；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的另一种变化方式，本发明涉及作为犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂的族(Id)化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。这些式(Id)化合物具有如前定义的通式结构(I)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢；和R15选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基和杂环基氧基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的另一种变化方式，本发明涉及作为犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂的族(Ie)化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。这些式(Ie)化合物具有如前定义的通式结构(I)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2和R14一起形成键，从而在分别带有R2和R14的碳原子之间形成双键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；和R15表示氢；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的另一种变化方式，本发明涉及作为犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂的族(If)化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。这些式(If)化合物具有如前定义的通式结构(I)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2和R14一起形成键，从而在分别带有R2和R14的碳原子之间形成双键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；和R15选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基和杂环基氧基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
在通式(I)的化合物中，按照本发明的另一种变化方式，化合物选自由下述化合物组成的族(Ig)4-(4′-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲硫基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；
2-亚甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氟-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2，3-二甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′-氯苯基-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；和2-羟基-4-(3′-氯-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的另一种变化方式，具有上述通式结构(I)的化合物为族(Ih)的化合物，其中
W表示二价基团 R1、R2、R3、R4、R12、R12′、R13和R14如前定义；和R15选自巯基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基或杂环基硫基；条件是，当R2、R3和R14均表示氢时，则R15不能为巯基或烷硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
族(Ih)的化合物是新的，因此构成了本发明的另一个主题。此外，族(Ih)的化合物具有特别显著的降血糖性质，从而，可用于治疗和/或预防糖尿病和其并发症。
因此，族(Ih)的化合物可用于制备用于治疗和/或预防糖尿病和其并发症的药物。
此外，族(Ih)的化合物显示出对犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制活性，这种活性可能与观察到的抗糖尿病活性有关。
族(Ih)化合物的优选亚族由属于通式(I)的族(Ii)化合物组成，其中W表示二价基团 R1表示芳基；R2表示氢，或与R14形成键；R3表示氢；
R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢，或与R2形成键；和R15表示芳硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
在族(Ii)的化合物中，还优选相应于通式(I)的族(Ij)的化合物，其中W表示二价基团 R1表示苯基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基和烷氧基；R14表示氢；和R15表示苯硫基；
及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
作为说明，族(Ih)化合物的实例为化合物Ih-12-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-22-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-32-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-42-(4′-氯苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-52-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-62-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-72-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-82-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；化合物Ih-92-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-102-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-112-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；
化合物Ih-122-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-132-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-142-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-152-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-162-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；化合物Ih-172-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-182-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-192-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-202-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-212-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-222-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-232-环己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-242-苄硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-252-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；
化合物Ih-262-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-272-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-282-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-292-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；化合物Ih-302-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；和2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸(f)；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的一个具体的方面，在上述式(I)的不同的变化方式中，优选以下的化合物，其中，当R2＝R3＝H时，W不为-CH(CH2-X)-，其中，X＝烷基、芳基、环烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吡咯烷基，它们可以被取代或未被取代。
按照本发明的另一个具体的方面，式(I)的化合物不同于以下化合物外消旋2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸和其R和S异构体；外消旋2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸和其R和S异构体；2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸；2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸；
2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸；4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
按照本发明的一个特别有利的方面，在如上式(I)的变化方式中，优选R1表示芳基或杂芳基的化合物。
在如上定义的式(II)化合物中，优选相应于通式(II)的族(IIa)的化合物，其中R5、R6、R7和R8如前定义；R9表示氢；和R10选自苯基，其在3和/或4位上被烷基或烷氧基，优选甲基或甲氧基取代或未取代，和萘基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
式(II)的另一族(IIb)化合物由通式(II)的化合物表示，其中R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、硝基和三氟甲基；基团R6和R7也可以与和其相连的碳原子一起形成苯环，其可被一个或多个相同或不同的选自卤原子和三氟甲基、硝基或烷氧基的基团取代或未取代；和R9和R10如前定义；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
按照本发明的一个优选变化方式，式(II)的化合物选自4-甲氧基-N-(4-萘-2-基噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；2-萘磺酸[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
在如上所述的式(I)和(II)的变化方式中，本发明的化合物优选那些如上所述对犬尿氨酸3-羟基化酶具有显著抑制活性的化合物。
上述定义的式(I)和(II)化合物可用于制备用于预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物或药物组合物。
因此，本发明的药物组合物包含作为活性成分的药理学上有效量的至少一种式(I)或式(II)的化合物，单独或与一种或多种填料、赋形剂、着色剂或甜味剂组合，即任一种常规用于生产药物组合物的适宜的、可药用的、无毒惰性赋形剂组合。
所制得的药物组合物可为各种形式，最优选的形式为凝胶胶囊、栓剂、可注射或饮用的溶液、贴剂、素片、糖包衣片、膜包衣片或舌下片剂、小药囊、小包药(packets)、锭剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、气溶胶等。
给药剂量可根据所需治疗疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重进行选择。通常，单元剂量范围为5mg-2000mg/天，单剂或多剂给药，有利地为10mg-1000mg，例如50mg-800mg。
已令人惊奇地发现，犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂具有控制胰高血糖素和胰岛素分泌的双重活性。具体而言，在缺乏葡萄糖时，会刺激胰高血糖素的分泌但不会刺激胰岛素的分泌。而在葡萄糖存在时，胰岛素的分泌会加强，而胰高血糖素的分泌通常会正常抑制。
这种双重活性会使得目前用于治疗糖尿病的方法得到显著的改善。具体而言，即使当给药超过处方剂量和/或次数或者没有得到很好的控制时，低血糖症的危险也会大大降低，甚至根本不存在。
因此，本发明也涉及治疗糖尿病的方法，该方法可以减少或消除低血糖的危险，所述方法包括施用药学上有效剂量的一种或多种可以抑制犬尿氨酸3-羟基化酶的如上定义的式(I)或式(II)的化合物。
在对犬尿氨酸3-羟基化酶具有抑制活性的式(I)的化合物中，可提及的非限定性实例包括4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羟基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；
(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-亚甲基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(E)-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯；和(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
本发明还涉及预防或治疗糖尿病和/或其并发症的方法，包括向需要的患者给药一定剂量的一种或多种可以抑制犬尿氨酸3-羟基化酶的如上定义的式(I)或式(II)化合物，从而对患者中的犬尿氨酸3-羟基化酶产生显著的抑制作用。
具体而言，上述方法可预防糖尿病，特别是对于那些具有糖尿病病理学特征，但其病理学目前还不清楚的患者。例如在下述文献中定义了诊断这种病理学的标准Diabetes Care，vol.25，suppl.1，2002年1月。
在可提及的并发症中，具体提及的是动脉高血压、糖尿病相关的炎性过程、糖尿病性肾病、大血管病和微血管病、糖尿病性外周神经病和源于糖尿病的视网膜病。
如前所述，根据在该治疗领域中迄今未知的作用方式，已发现如上定义的式(I)和(II)化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其并发症。
本发明还涉及生产用于通过抑制犬尿氨酸3-羟基化酶而治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和其并发症的药物的方法，其中，使至少一种式(I)或(II)的化合物进行犬尿氨酸3-羟基化酶的体外抑制试验，然后，将对所述试验呈阳性反应的分子加工成药物组合物形式，选择性地加入可药用载体或赋形剂。
最后，本发明还涉及一种筛选具有通过抑制犬尿氨酸3-羟基化酶而预防或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病或其并发症的活性的候选化合物的方法，所述的候选化合物不属于式(I)或(II)的化合物，在该方法中，使候选化合物进行犬尿氨酸3-羟基化酶的体外抑制试验，选择那些对该试验呈阳性反应的候选化合物。
在这些候选化合物中，优选那些已知具有抗糖尿病活性的化合物。
以下实施例用于说明本发明，但并非对本发明、某些本发明的主题、特别是上述某些化合物的制备方法和在抗糖尿病试验以及犬尿氨酸3-羟基化酶抑制试验中的活性的限制。
制备实施例2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸(化合物Ih-1)的制备将7.04g(0.04mol)商购3-苯甲酰基丙烯酸溶解于90mL二氯甲烷中。然后加入2-萘硫醇(0.04mol；1当量)。将反应混合物在20℃下放置20小时，然后真空浓缩。然后将粗分离的固体产物用异丙基醚研制，抽滤，用异丙基醚重结晶。
分离的重量5.55g；收率＝41％；熔点＝146-149℃(毛细管熔点)。
质子NMR(200MHz，溶剂氘代DMSO)3.74ppm，多重峰，2H；4.43ppm，宽单峰，1H；7.9ppm，多重峰，12H芳族；12.9ppm，COOH)。
红外光谱(cm-1)1702.8；1680.7；1595.0；1435.2；1326.6；1217.6。
TLC分析二氧化硅，洗脱剂甲基环己烷、乙酸乙酯、乙酸(50/45/5)Rf0.53。
按照类似的方法制备如上定义的族(Ih)化合物。
2-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸甲酯(化合物Ih-13)的制备在氩气氛下，在圆底烧瓶中，将0.408g商购的苯甲酰基丙烯酸乙酯(0.002mol)溶解于6ml二氯甲烷中。加入0.280g(1当量)4-甲氧苯硫酚。将反应混合物在20℃下放置72小时，然后真空浓缩。
然后，将分离的粗油用二氧化硅柱纯化(洗脱剂90/10环己烷/乙酸乙酯)。
分离的重量0.390g；收率＝56.6％；油。
质子NMR(200MHz，溶剂氘代氯仿)1.06ppm，三重峰，3H；3.41ppm，多得峰，2H；3.66ppm，单峰，3H；4.01ppm，多重峰，3H；6.72ppm，双峰，2H芳族；7.32ppm，多重峰，5H芳族；7.78ppm，双重峰，2H芳族。
红外光谱(cm-1)1730.6；1685.1；1493.9；1448.8；1287.6；1248.21；1213.6。
按照类似的方法制备如上定义的族Ih的乙酯化合物。
族Ih的化合物汇集于下表I1-4中。通过HPLC/MS测量纯度。
*重结晶溶剂表I-1
表I-2
表I-3
*重结晶溶剂表I-4
在大鼠肝脏中研究对犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制活性实验过程将大鼠肝脏在缓冲液中匀化(1∶8重量/体积)，所述缓冲液包含0.25M蔗糖；50mM pH7.4 Tris；1mM EDTA和1mM DTT。
将匀浆在12000rpm下离心10分钟。将沉积物再悬浮于上述缓冲液中(1∶2重量/体积)。
犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制活性按照如下方式确定将10μL匀浆用NADPH(2mM)、犬尿氨酸(100μM)和各种浓度的测试化合物在最终体积为100μL下培养，在37℃下培养5分钟。
化合物的试验浓度为1μM-300μM。3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺为来自Hoffmann-LaRoche的化合物(Basle，参见J.Med.Chem.，40(1997)，4738)。按照下述文献所述的方法测试3OH-犬尿氨酸Carpendo等(Neuroscience，61(1994)，237-244)。
结果将每个实验重复一次，计算IC50值(μmol/L)，以两次实验的平均值的形式给出结果。
例如，(R-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(化合物i)的IC50值为1±0.2μmol/L，而3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺(化合物k)的IC50值为10±2.1μmol/L。
以下表II给出了涉及族Ih的代表性实例的结果，其中，给出了相对于对照(100％)的剩余犬尿氨酸3-羟基化酶活性的百分数测量值。
N0STZ大鼠的抗糖尿病活性研究式(I)和(II)化合物的口服抗糖尿病活性用链脲霉素诱导的大鼠非胰岛素依赖型糖尿病实验模型确定。
通过新生期(出生当天)注射链脲霉素获得非胰岛素依赖型糖尿病的大鼠模型。
所采用的糖尿病大鼠为八周龄。将大鼠从出生当天至实验日期间关在鼠房中，房间的温度调节至21-22℃并进行固定的光照(从早7点至晚7点)和黑暗(从晚7点至早7点)循环。它们的食物由维持膳食组成，水和食物随意获取，但在试验前禁食两小时，在此期间除去食物(吸收后状态)。
用试验产品对大鼠口服给药1天(D1)或4天(D4)。在最后一次给药产品2小时并用戊巴比妥钠(Nembutal)使大鼠麻醉30分钟后，从尾部末端取300μL血样。
按照如上所述的实验过程，评价式(I)化合物中的族(Ih)的化合物，特别是亚族(Ii)的化合物，尤其是先前定义的化合物Ih-1(2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸)和亚族(Ij)的化合物Ih-3(2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸)。
以下所示的结果以在D1和D4(治疗的天数)时相对于D0(治疗前)血糖变化的百分数表示。
这些结果表明了化合物、特别是式(Ih)化合物在降低糖尿病小鼠血糖中的功效。
这种抗糖尿病活性与该族分子对犬尿氨酸3-羟基化酶的抑制效果有关。
研究对肝脏生产葡萄糖的影响材料和方法按照下述文献所述的方法，从禁食24小时的Wistar大鼠肝脏分离出肝细胞Methods Cell Biol.，13(1975)，29-83。
采用以下两种方法1)将肝细胞在DMEM培养基中培养16-18小时，所述培养基中存在AMP环化酶/地塞米松，它们的浓度分别为5×10-5M和5×10-7M，并以实验剂量对产物进行预培养。在用pH7.4 PBS缓冲液洗涤后，将细胞在37℃下在Krebs/AMPc/DEX缓冲液中在上述浓度下培养3小时。将0.1μM胰岛素用作参考物质。进行两次相同的实验(表III-1)。
2)将肝细胞在RPMI 1640培养基中培养16-18小时，所述培养基不含葡萄糖，但补充有1％谷酰胺、100U/mL青霉素、100mg/mL链霉素和7×10-5M氢化可的松半琥珀酸盐。
在用pH7.4 PBS缓冲液洗涤后，将细胞在37℃下在Krebs缓冲液中培养2小时，所述缓冲液不含葡萄糖和胰岛素，但包含乳酸盐/丙酮酸盐(10/1mM)，并且存在或不存在测试化合物。将10μM MICA(5-甲氧基吲哚-2-甲酸)用作参考物质。进行两次相同的实验(表III-2)。
采用葡萄糖氧化酶(IL testTMGlucose，Monarch 181633-80)，经比色法对葡萄糖进行定量分析。使用Lowry法，对剩余的培养基进行蛋白质试验(BIO-RAD Dc protein assay，BIO-RAD 5000116)。
结果以每1ng蛋白质所产生的葡萄糖的nmol数表示。所采用的统计学试验为t检验。
结果结果表明，色氨酸和犬尿氨酸均是体外肝脏葡萄糖生产的有力的抑制剂。例如，发现化合物Ih-1(表III 1-3)和(R)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(化合物i)和(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸(化合物j)(表IV)，两种犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂，均是体外肝脏葡萄糖生产的有力抑制剂，结果如下所示
用原代肝细胞测试的产物由AMPc/DEX刺激的肝脏葡萄糖生产
表III-1用原代肝细胞测试的产物肝脏葡萄糖生产基础Lact/Pyr 2小时
表III-2
表IV
在N0STZ糖尿病大鼠中对分泌胰腺激素胰岛素和胰高血糖素的影响的研究材料和方法通过在出生第0天注射链脲霉素使动物患上糖尿病(Portha等，糖尿病，23889-895；(1974))，用戊巴比妥麻醉后(戊巴比妥45mg/kg；腹膜内)，从其身上取出胰腺。
按照Sussman等(糖尿病，15(1966)，466-472)所述方法的改进方法(Assan等，Nature，239(1972)，125-126)对胰腺进行分离和灌注。
在Krebs缓冲液中，在不存在葡萄糖的条件下，对化合物或参考物质的作用测试35分钟(由t＝20分钟至t＝55分钟)，然后在存在16.5mM葡萄糖的条件下测试30分钟(t＝55分钟至t＝85分钟)。
通过竞争性放射免疫测定法测量分泌进入培养基中的激素胰岛素和胰高血糖素的浓度，分别采用试剂盒胰岛素-CT Cis Bio-International，Schering和胰高血糖素-10904-生物化学免疫系统。
结果以几次实验的平均值±SEM(平均值的标准误差)表示。所采用的统计学试验为Schiffe试验。
结果色氨酸和其代谢物对来自N0 STZ糖尿病大鼠的灌注的离体胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素的影响
图1表明，色氨酸以葡萄糖依赖性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰岛素的分泌。类似地，图2表明，色氨酸以葡萄糖依赖性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰高血糖素的分泌。
与色氨酸一样，犬尿烯酸以葡萄糖依赖性的方式刺激糖尿病大鼠胰腺中胰岛素(图3)和胰高血糖素(图4)的分泌。
图5和图6分别显示在糖尿病大鼠胰腺中用犬尿氨酸(10-4M和10-5M)刺激的胰岛素和胰高血糖素的葡萄糖依赖性的分泌曲线。该刺激作用与用色氨酸和犬尿烯酸获得的结果相似。
犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂对来自N0 STZ糖尿病大鼠的灌注的离体胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素的影响犬尿氨酸3-羟基化酶抑制剂显示出与色氨酸、犬尿氨酸和犬尿烯酸相同的胰岛素和胰高血糖素分泌曲线。该观察结果见图7和8(分别用化合物i刺激胰岛素和胰高血糖素)以及图9和10(分别用化合物k刺激胰岛素和胰高血糖素)。
对分离的大鼠小岛活性的影响化合物在体外对静态培养的离体胰岛随葡萄糖浓度而变化的胰岛素分泌的影响将外分泌胰腺组织用胶原酶消化然后进行Ficoll梯度纯化得到胰岛，将其在两种浓度的葡萄糖(2.8mM或8mM)存在下，在存在或不存在化合物的条件下培养90分钟。在培养基中通过RIA测定胰岛素分泌。
通过计算刺激因子*估计各种化合物刺激胰岛素分泌的潜力。
对于给定剂量的胰岛素，如果该因子大于或等于130％，则化合物会刺激胰岛素的分泌。
*NB刺激因子＝(G+产物)*100/G其中G＝仅存在葡萄糖时胰岛素的分泌(pmol/分钟.小岛)G+产物＝存在相同浓度的葡萄糖和测试化合物时胰岛素的分泌(pmol/分钟.小岛)。
图11显示了化合物Ih-18和(i)在10-5M下在葡萄糖浓度为2.8mM和8mM时胰岛素的分泌。
权利要求
1.至少一种可以抑制犬尿氨酸3-羟基化酶的化合物在制备用于通过抑制犬尿氨酸3-羟基化酶而预防和/或治疗糖尿病和其并发症的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中的药物是用于预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症的药物。
3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中的化合物相应于通式(I)或通式(II)的化合物 其中W表示选自下述的二价基团 和 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；或者与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子和硝基、氰基、羟基、三氟甲基、烷基、烷氧基、环烷基或芳基；基团R5和R6，或者基团R6和R7，还可与和其相连的碳原子一起形成被一个或多个基团取代或未取代的苯环，所述基团可以相同或不同，选自卤原子、三氟甲基、氰基或硝基、烷基和烷氧基；R9表示氢或烷基；R10选自烷基、芳基和杂芳基；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5、6或7个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮、氧和硫的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14和R15也可与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R16和R17可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、烷基、芳基、杂芳基或环烷基和杂环基团；或者R16和R17与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；和R11选自氢和烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基以及胺官能团的任何保护基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
4.根据权利要求3的用途，其中，化合物属于通式(I)。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中，通式(I)的化合物具有分别或组合选取的下述特征W表示选自下列的二价基团 和 R1表示包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和芳基；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和芳基；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13、包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；R12和R12′可相同或不同，彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基和芳基烷基；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5或6个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮和氧的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷硫基和芳基；R16选自氢和烷基或芳基；R17表示氢原子；和R11选自氢和胺官能团的任何保护基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
6.根据权利要求1-4任一项的用途，其中，化合物属于通式(I)的族(Ia)，其中W表示选自下列的二价基团 和 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；或者与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)、-N(R12)OR13，包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基团；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；或者R14与R2和携带着它们的碳原子一起形成总共包含3、4、5、6或7个碳原子的环，其中，1、2或3个碳原子可被选自氮、氧和硫的原子代替，所述的环可能包含一个或多个双键形式的不饱和键且被一个或多个基团取代或未取代，这些基团可相同或不同，选自氧代、烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰氧基；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、羧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团；R14和R15也可与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；R16和R17可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、烷基、芳基、杂芳基或环烷基和杂环基团；或者R16和R17与携带它们的碳原子一起形成环烷基或杂环基团；和R11选自氢和烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基以及胺官能团的任何保护基；条件是，当R3、R2和R14均表示氢时，则R15不为选择性被芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团取代的烷基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
7.根据权利要求6的用途，其中，化合物属于通式(I)的族(Ib)，其中W表示选自下述基团的二价基团 和 R1表示苯基，其被1、2或3个选自下述的基团取代或未取代氰基、硝基、苯基、苄基、烷基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基、烷氧基、巯基、-SR13′、-S(O)R13′和-S(O2)R13′和卤原子；R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R3选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R2和R3一起也可形成基团＝CR16R17；R4选自羟基、取代或未取代的烷氧基、特别是苄氧基、包含2-4个碳原子的链烯氧基、包含2-4个碳原子的链炔氧基、苯氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基和苯基；R13选自氢、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基和苯基；R13′选自取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、包含2-4个碳原子的链炔基、苯基和-N(R12R12′)；R14选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R14还可与R2形成键，从而在分别带有取代基R14和R2的碳原子间形成双键；R15选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；R16选自氢、卤原子、羟基、巯基、取代或未取代的烷基、特别是苄基、包含2-4个碳原子的链烯基、烷氧基、烷硫基和苯基；和R17表示氢原子；条件是，当R3、R2和R14均表示氢时，则R15不为选择性被芳基、杂芳基、环烷基和杂环基团取代的烷基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
8.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ic)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢；R15表示氢；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
9.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Id)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢；和R15选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基和杂环基氧基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
10.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ie)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2和R14一起形成键，从而在分别带有R2和R14的碳原子之间形成双键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；和R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；和R15表示氢；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
11.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(If)，其中W表示二价基团 R1表示选自下述的基团包含1-14个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、芳基和杂芳基；R2和R14一起形成键，从而在分别带有R2和R14的碳原子之间形成双键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；和R15选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、环烷基氧基、杂芳氧基和杂环基氧基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
12.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ig)，其中，化合物选自4-(4′-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氯-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-氟-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；2-甲硫基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-亚甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；4-(3′-氟-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2，3-二甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；和2-羟基-4-(3′-氯-4′-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
13.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ih)，其中W表示二价基团 R1、R2、R3、R4、R12、R12＇、R13和R14如前定义；和R15选自巯基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基或杂环基硫基；条件是，当R2、R3和R14均表示氢时，则R15不能为巯基或烷硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
14.根据权利要求13的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ii)，其中W表示二价基团 R1表示芳基；R2表示氢，或与R14形成键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢，或与R2形成键；和R15表示芳硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
15.根据权利要求14的用途，其中，化合物选自通式(I)的族(Ij)，其中W表示二价基团 R1表示苯基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基和烷氧基；R14表示氢；和R15表示苯硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
16.根据权利要求13的用途，其中，化合物选自2-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-环己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苄硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
17.根据权利要求1至4任一项的用途，其中，化合物选自4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羟基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲氧基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；2-羟基-3-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-甲基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-氯-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-亚甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-3-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯；(R，S)-2-苯基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(R，S)-2-苄基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代丁酸；(E)-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-4-(3′-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-甲基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；3-苄基-4-(3′，4-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯；和(E)-2-羟基-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
18-根据权利要求1至3任一项的用途，其中，化合物属于通式(II)。
19.根据权利要求3或权利要求18的用途，其中，化合物属于通式(II)的族(IIa)，其中R5、R6、R7和R8如前定义；R9表示氢；和R10选自苯基，其在3和/或4位上被烷基或烷氧基，优选甲基或甲氧基取代或未取代，和萘基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
20.根据权利要求3或权利要求18的用途，其中，化合物属于通式(II)的族(IIb)，其中R5、R6、R7和R8可以相同或不同并且彼此独立地选自氢、卤原子、硝基和三氟甲基；基团R6和R7也可以与和其相连的碳原子一起形成苯环，其可被一个或多个相同或不同的选自卤原子和三氟甲基、硝基或烷氧基的基团取代或未取代；和R9和R10如前定义；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
21.根据权利要求1、2、3、18、19和20中任一项的用途，其中，化合物选自4-甲氧基-N-(4-萘-2-基噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；2-萘磺酸[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
22.属于通式(I)的族(Ih)的化合物，其中W表示二价基团 R1、R2、R3、R4、R12、R12＇、R13和R14如权利要求4定义；和R15选自巯基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、芳硫基、环烷基硫基、杂芳硫基或杂环基硫基；条件是，当R2、R3和R14均表示氢时，则R15不能为巯基或烷硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
23.根据权利要求22的化合物，其属于通式(I)的族(Ii)，其中W表示二价基团 R1表示芳基；R2表示氢，或与R14形成键；R3表示氢；R4选自羟基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、-N(R12R12′)和-N(R12)OR13；R12和R12′可以相同或不同并且彼此独立地选自氢和烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、芳基或杂芳基；或者R12和R12′可与和其相连的氮原子一起形成包含总共5-10个原子的单环或双环杂环基团，其中有1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，所述的杂环基团还选择性地包含1、2、3或4个双键和选择性地被一个或多个化学基团取代，所述化学基团可相同或不同，选自羟基、卤原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环基团和三氟甲基；R13选自氢和烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、-N(R12R12′)或-N(R12)OR13基团；R14表示氢，或与R2形成键；和R15表示芳硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
24.根据权利要求22或23的化合物，属于通式(I)的族(Ij)，其中W表示二价基团 R1表示苯基；R2表示氢；R3表示氢；R4选自羟基和烷氧基；R14表示氢；和R15表示苯硫基；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
25.根据权利要求21-23任一项的化合物，属于族(Ih)，选自2-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-羧基甲硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氟苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-氯苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-(2′-萘硫基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-环己硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苄硫基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯；2-苯硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-环己硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苄硫基-4-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-苯硫基-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氟苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-氯苯基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(4′-甲氧基苯硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；2-(2′-萘硫基)-4-(4′-氯苯基)-4-氧代丁酸；及其可能的几何异构体和/或旋光异构体，其可能的互变异构体；这些化合物的溶剂化物和水合物；其与可药用酸或碱的可能的盐，或者这些化合物的可药用前药。
26.药物组合物，其包含作为活性成分的药理学有效量的前述权利要求之一所定义的至少一种化合物，单独或与一种或多种可药用、适宜的、无毒的惰性赋形剂组合。
27.权利要求1-25任一项所定义的化合物在制备通过降低低血糖的危险而预防和/或治疗糖尿病和其并发症的药物中的用途。
28.生产用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病和其并发症的药物的方法，其中，将权利要求1-25任一项定义的至少一种式(I)或(II)的化合物进行犬尿氨酸3-羟基化酶体外抑制试验，然后，将对所述试验呈阳性反应的分子加工成药物组合物形式，选择性地加入可药用填料或赋形剂。
29.一种筛选具有通过抑制犬尿氨酸3-羟基化酶而预防或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病或其并发症的活性的候选化合物的方法，所述的候选化合物不属于权利要求1-25之一所定义的式(I)或(II)化合物，在该方法中，使候选化合物进行犬尿氨酸3-羟基化酶的体外抑制试验，选择那些对该试验呈阳性反应的候选化合物。
全文摘要
本发明涉及对犬尿氨酸3－羟基化酶具有抑制活性的至少一种化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。
文档编号C07C321/26GK1735411SQ200380108454
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月18日 优先权日2003年1月7日
发明者V·奥捷, A·阿尔贝洛特德瓦克奎克, G·穆瓦内, D·马雷, C·卡尔加, M·卡尔戈特 申请人:默克专利有限公司