专利名称：曲马多的双氯芬酸盐的制作方法
技术领域：
本申请涉及具有I : I比例的双氯芬酸-曲马多盐的化合物。本发明还涉及所述化合物在治疗中度至中重度疼痛，例如手术后疼痛(例如，剖腹产或其它外科手术后)、癌症疼痛及与糜烂性骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛的应用。
背景技术：
根据其物理成因，疼痛可分成3类伤害型、神经型和混合型。
伤害型疼痛通常由伤害性刺激引起，例如直接导致对身体或组织损害或伤害的热和切割。根据疼痛的起始部位，伤害型疼痛可进ー步分成两类躯体疼痛和内脏疼痛。躯体疼痛起于直接与外部伤害性刺激接触的骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织。内脏疼痛起于内部器官的挤压、扩张和伤害。大部分人描述这些症状为疼痛的、尖锐的、刺痛的和跳动的。伤害性疼痛通常持续时间短，并于损伤恢复时结束。伤害性疼痛的实例包括手术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、肿块、瘀伤和炎性疼痛(关节炎引起的炎症除外)。神经性疼痛源自中枢或外周神经系统中的自发的异常神经元放电。由于潜在的病因通常不可逆，多数神经性疼痛为慢性疼痛。多数人描述神经性疼痛为发射性的、灼热的、麻刺的、撕裂性的、电击性质、麻痹和持久的异常性疼痛。神经性疼痛根据病因的初始神经系统的部位命名；例如，脑中风后中枢疼痛、糖尿病周围神经病变、疱疹后(或帯状疱疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻肢痛。混合型疼痛以伤害性疼痛和神经性疼痛的共存为特征。例如，肌肉疼触发中枢或外周神经元敏感导致的慢性腰疼、偏头痛和面肌疼。基于0至10的等级评定临床疼痛強度；0为没有疼痛，1-3为轻微疼痛，4-6为中度疼痛，和7-10为严重疼痛。例如，指定8-9为中重度疼痛。WHO “3-步骤”准则提供了处理疼痛的指导原则。“3-步骤”是通过疼痛強度和药物的镇痛活性确定的。(a)第一步骤轻微疼痛醋氨酚、NSAID或它们的组合。通常使用的NSAID包括阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、依托度酸、酮咯酸。(b)第二个步骤中度疼痛=NSAID+阿片类药物，包括阿司匹林或醋氨酚与可待因、
氧可酮、ニ氢可待因、氢可酮、曲马多。(C)第三个步骤严重疼痛强阿片类药物，包括吗啡、氢吗啡、美沙多、利富吩、芬太尼、氧可酮。公认醋氨酚、NSAID和阿片类药物全部具有它们固有的缺点。醋氨酚和NSAID经常显示出天花板效应(疼痛减轻的上限)。一旦达到上限，采用另外的药物不能提供进ー步的疼痛减轻。此外，常规剂量的NSAID在心脏、肝、消化道和肾中具有終末器官毒性。阿片类药物通常引起无法忍受的副作用，例如便秘、呼吸抑制、躯体依赖和滥用问题。主要地，NSAID提供外周抗伤害感受性，且阿片类药物提供中枢抗伤害感受性。双氯芬酸(分子量296. 15)，2- (2，6- ニ氯-苯氨)-苯基-こ酸，是ー种具有退热消炎镇痛活性的NSAID。其退热消炎镇痛活性的主要作用机理为通过抑制COXl和C0X2来抑制前列腺素的生物合成。双氯芬酸做为治疗类风湿性关节炎的抗风湿药尤其著名。由于其在水中的较低溶解度，很难获得双氯芬酸的水相注射溶液。曲马多(分子量263. 4)，(lR，2R)-rel_2-[(ニ甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇为ー类阿片激动剂。曲马多被分类为中枢神经系统药物，通常作为盐酸盐(盐酸曲马多)销售。盐酸曲马多为起中枢作用的阿片类镇痛药，用于治疗中度至重度疼痛。该药物具有广泛的应用，包括治疗下肢不宁综合征和纤维肌痛。酮咯酸氨丁三醇为强非甾类消炎药(NSAID)，具有与阿片类药物相似的镇痛功效。施用该药物以治疗中度疼痛，或与減少的阿片类药物结合用于治疗严重疼痛。
发明内容
本发明涉及具有I : I比例的双氯芬酸-曲马多盐化合物及包括这种化合物的药物配方。在一个实施方式中，所述化合物为结晶形态。可通过在溶剂或溶剂混合物中混合双氯芬酸和曲马多，然后除去所述溶剂或所述溶剂混合物，来制备双氯芬酸-曲马多盐(I I)。本发明还涉及治疗具有中度至中重度疼痛的患者的方法。所述方法包括识别具有5-9的疼痛強度等级的中度至中重度疼痛的患者，以有效量施用双氯芬酸-曲马多盐(I I)于所述患者。所述方法对治疗剖腹产后的手术后疼痛、非剖腹产手术后的手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛或类风湿性关节炎疼痛尤其有效。
图I示出了由实施例I获得的曲马多的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)谱的温谱图。图2示出了由实施例I获得的曲马多的双氯芬酸盐的热重量分析(TGA)谱中重量 损失对温度的曲线图。图3示出了由实施例I获得的曲马多的双氯芬酸盐单晶的单晶X射线衍射数据分析。
具体实施例方式双氯芬酸为非甾类消炎药(NSAID)，并且在特定条件下用作镇痛药。它是弱酸。曲马多为一类称为阿片激动剂的镇痛药。它是弱碱。本发明提供了具有I : I比例的双氯芬酸-曲马多盐的新化合物，其显示出双氯芬酸和曲马多的组合治疗效果。双氯芬酸-曲马多盐和曲马多的双氯芬酸盐在本申请中可互換地使用。双氯芬酸-曲马多盐(分子量559. 55)为阿片类药物激动剂的NSAID盐，其特点在于其与众不同的物理和化学性质，如DSC、TGA、HPLC和FTIR分析所证明的，这些与众不同的物理和化学性质不同于单独的双氯芬酸或単独的曲马多。双氯芬酸-曲马多盐由两种类型的镇痛药，双氯芬酸和曲马多组成。产生的外周和中枢镇痛活性使曲马多的双氯芬酸盐成为ー种“平衡的镇痛药”，其可用于更宽范围的疼痛处理中，具有大大减小的不期望的副作用。曲马多的双氯芬酸盐作用于外周以减小伤害感受性的输入，并作用于中枢以增强自然的抗伤害感受性反应。双氯芬酸-曲马多盐提供了双氯芬酸和曲马多这两种单独的药的组合优点。双氯芬酸-曲马多盐的优点包括(a)提供更短的镇痛开始和延长的持续时间，(b)通过作用的互补机制提供中枢和外周镇痛效果，(C)减小每种药的剂量，因此使副作用最小化，⑷与其母体药物相比改善水溶性。此外，由于因天花板效应，NSAID只能处理轻微至中度的疼痛，因为曲马多的増加消除了双氯芬酸的天花板效应，所以曲马多的双氯芬酸盐优于単独的双氯芬酸。因此，曲马多的双氯芬酸盐可用于治疗中重度的疼痛。这些改善给患者提供了更多的治疗选择。双氯芬酸-曲马多盐(I I比例)可为无定形形态或结晶形态。在一个实施方 式中，双氯芬酸-曲马多盐的结晶形态通过粉末X射线衍射图表征，其具有在约11.0°、 19. 0° ,20. 5°和20. 8° ±0.2°的2 0处的X射线衍射峰。曲马多为碱性化合物，并能够通过本领域已知的方法与强或中等强的无毒有机或无机酸形成药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐的实例为马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、こ磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐。双氯芬酸是酸化合物，并能够通过常规的方法与有机碱和无机碱形成可接受的碱加成盐。无毒的碱金属和碱土金属的实例包括但不限于钙、钠、钾和氢氧化铵；和无毒有机碱包括但不限于三こ胺、丁胺、哌嗪和三(羟甲基)-甲胺。制备双氯芬酸-曲马多盐的方法可通过在溶剂或溶剂混合物中混合双氯芬酸和曲马多碱，然后去除溶剂或溶剂混合物制备双氯芬酸-曲马多盐(I I)(參见下面的示意图I)。优选地，混合约等摩尔的双氯芬酸和曲马多碱。示意图I
权利要求
1.ー种具有I : I比例的双氯芬酸-曲马多盐化合物。
2.权利要求I所述的化合物，其为结晶形态。
3.权利要求2所述的化合物，其特征在于，其粉末X射线衍射图在约11.0°、19.0°、20.5°和20.8。±0.2°的2 0处具有峰值。
4.ー种制备权利要求I所述的化合物的方法，包括 将双氯芬酸游离酸溶解在第一溶剂中以形成第一溶液， 将曲马多溶解于第二溶剂中以形成第二溶液， 混合所述第一溶液和所述第二溶液以形成混合物，和 从所述混合物中去除所述第一溶剂和所述第二溶剂以形成该药物化合物。
5.权利要求4所述的方法，其中，通过自然蒸发、真空浓缩或在氮气下干燥除去所述溶齐U。
6.权利要求4所述的方法，其中，所述第一溶剂和所述第二溶剂选自由ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲醇、こ醇、异丙醇、丙酮、甲苯、氯仿、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亚砜、ニ氯甲烷和こ腈组成的组中。
7.ー种制备权利要求I所述化合物的方法，包括 将双氯芬酸游离酸和曲马多溶解于ー种溶剂或溶剂混合物中，和 除去所述溶剂或所述溶剂混合物以形成所述化合物。
8.权利要求4所述的方法，其中，通过自然蒸发、真空浓缩或在氮气下干燥除去所述溶剂或所述溶剂混合物。
9.权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂或所述溶剂混合物选自由ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲醇、こ醇、异丙醇、丙酮、甲苯、氯仿、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亚砜、ニ氯甲烷、こ腈和它们的组合组成的组中。
10.一种药物配方，所述药物配方包括权利要求I所述化合物和一种药学上可接受的载体。
11.一种治疗具有中度至中重度疼痛的患者的方法，所述方法包括 识别具有5-9的疼痛强度等级的中度至中重度疼痛的患者，和 以有效量施用权利要求I所述化合物于所述患者。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述疼痛为具有8-9的疼痛强度等级的中重度疼痛。
13.权利要求11所述的方法，其中，所述疼痛为剖腹产后的手术后疼痛、非剖腹产手术后的手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛或类风湿性关节炎疼痛。
14.权利要求13所述的方法，其中，所述疼痛为剖腹产后或非剖腹产手术后的手术后疼痛，且所述化合物通过肌肉内注射给药。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述疼痛为癌症疼痛，且所述化合物通过ロ服给药。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述疼痛为骨关节炎疼痛或类风湿性关节炎疼痛，且所述化合物通过ロ服给药或外用给药。
全文摘要
本发明涉及具有1∶1比例的双氯芬酸-曲马多盐的化合物及包括这种化合物的药物配方。本发明还涉及治疗具有中度至中重度疼痛的患者的方法。所述方法包括识别具有5-9的疼痛强度等级的中度至中重度疼痛的患者，以有效量施用所述双氯芬酸-曲马多盐于所述患者。所述方法对治疗剖腹产后的手术后疼痛、非剖腹产手术后的手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛或类风湿性关节炎疼痛尤其有效。
文档编号A61K31/195GK102970989SQ201180031836
公开日2013年3月13日 申请日期2011年7月11日 优先权日2010年7月12日
发明者陈佳慧, 黄毓梁, 龚亮仁, 颜铭钟 申请人:永信药品工业股份有限公司, 卡尔斯巴德技术公司