专利名称：组织粘合用片制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种片制剂(sheet preparation)及其制备方法,所述片制剂由包含血纤蛋白原和凝血酶作为活性成分的片形载体组成。更具体地讲，本发明涉及用于组织粘合的片制剂及其制备方法，所述片制剂的特征在于血纤蛋白原固定(hold)在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体的另ー个表面上。
背景技术：
血纤蛋白原是在凝血级联系统最后阶段中起作用的很重要的凝固因子。血纤蛋白原，例如，在受伤后凝固系统激活吋，通过凝血酶从其可溶形式转化成不溶的血纤蛋白，不溶的血纤蛋白在止血和伤ロ愈合中起重要作用。血纤蛋白原在止血和伤ロ愈合中具有重要作用。例如，在临床上，血纤蛋白原已在针对先天性和后天性血纤蛋白原缺乏等的补充疗法中用作静脉注射剂型，以通过増加血中的血纤蛋白原水平来阻止严重出血。另外，近年来，由血纤蛋白原和凝血酶组成的血纤蛋白粘合剂在外科中用作粘合剂来替代软组织(例如，肝和脾)的縫合，或者作为缝合的助剂。血纤蛋白原也已广泛用于其它临床安排(set-up)。能够粘合到伤ロ或组织表面的这类血纤蛋白粘合剂可提高粘合部位或接合伤ロ的拉伸强度，可在活体内完 全吸收，并且可促进伤ロ愈合。血纤蛋白粘合剂在溶液形式不稳定，因此在临床实践中以冷冻溶液或冻干粉末的剂型使用。因此，必须在应用前使购得的制剂解冻或再水合，任何一种情况都要浪费很多时间。具体地讲，从冻干产物制备的血纤蛋白粘合剂由血纤蛋白原的冻干粉末、血纤蛋白原溶液、凝血酶的冻干粉末和凝血酶溶液组成。在花时间溶解冻干粉末和花时间准备涂布和混合血纤蛋白原溶液和凝血酶溶液时，有会不利地影响患者的忧虑，尤其在紧急外科手术的情况下。另外，为了得到作为血纤蛋白粘合剂足够的粘合作用，需要溶解较高浓度的血纤蛋白原。为了充分凝固，较高浓度的血纤蛋白原更有利。然而，有高浓度血纤蛋白原溶液不适用于紧急外科手术的问题，因为要花长时间从冻干血纤蛋白原制剂制备溶液。已报告由固定凝血酶的生物可吸收片和血纤蛋白原溶液组成的片制剂(专利參考文献1，专利參考文献2)。片制剂用于外科手术的临床安排，使得固定凝血酶的片浸入血纤蛋白原溶液，然后施加到手术部位。片制剂可发挥极佳的止血和粘合作用。然而，虽然凝血酶预先固定在片上，但片制剂仍不能用于紧急用途，因为要花时间制备血纤蛋白原溶液。因此，在临床安排中寻求的药物制剂为(I)具有高的粘合和止血作用的药物制剂；(2)不需要时间制备的剂型，即，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂。目前准许临床使用的一体化片制剂包括片制剂(TachoComb (注册商标):CSLBehring),其中血纤蛋白原和凝血酶混合并固定在由马胶原制成的载体上。然而，所述片制剂的效力受到限制，并且不能令外科医生满意。另外，制备所述片制剂的方法极为复杂(专利參考文献3)。因此，在临床安排中，需要能够应付紧急外科手术并且具有強力的组织粘合、封闭和止血作用的药物制剂。此外，发明ー种制备片制剂的更便利方法允许提供在临床安排中具有強力的组织粘合、封闭和止血作用的廉价药物制剂。已知由双层生物可吸收载体组成的片形血纤蛋白粘合剂，其中ー层固定血纤蛋白原作为有效成分，另ー层固定凝血酶作为有效成分(专利參考文献4)。然而，由于所述发明由双层载体组成，施加到患部的操作麻烦，并且，在显微镜手术情况下，施加到患部困难。此夕卜，在紧急手术或不规则出血的情况下，它也难施加。具有室(ventricle)的物理性质-即，5-lOON/cm的弹性模量、l-lOmg/cm3的密
度，大于0.75mm且小于4mm的直径，和/或小于3mm平均直径-中的至少ー种的载体和
包含固定了固体血纤蛋白原和固体凝血酶的所述载体的固体组合物为已知(专利參考文献5)。然而，由于所述发明不是片制剂，因此，难以用压カ使用该组合物。另外，所述组合物具有低拉伸强度和差的组织封闭能力。此外，它的操作也很麻烦，因为敷贴器(applicator)是施加到患部所必需的。另外，由于在载体上固定了固体血纤蛋白原和固体凝血酶，可使两种成分相互瞬时反应成血纤蛋白，因此产生对要施加的组织的不充分粘合。为了发挥高粘合作用，关键的是，血纤蛋白原在渗透进入组织粘合部位的同时，与凝血酶反应而胶凝。专利文献I:ffO 2004/064878 专利文献 2:ffO 2005/113030
专利文献3:日本专利公布N0.2004-520124 专利文献4:日本专利公布N0.2010-69031 专利文献5:日本专利公布N0.2007-190399。
发明内容
(发明要解决的技术问题)
在这些情况下，本发明的目的是提供(I)具有高的粘合和止血作用的药物制剂；(2)不需要时间制备的剂型；(3)可很容易制备并且廉价的药物制剂，即，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂；及其制备方法。具体地讲，本发明的目的是提供可比目前准许的药物制剂发挥更强カ的组织粘合、封闭和止血作用并且廉价的片制剂，及其制备方法。(解决问题的方法)
因此，鉴于以上问题，发明人已认真地进行了研究，结果发现，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂具有以上性质，所述一体化片制剂通过以下步骤制备:用血纤蛋白原溶液浸溃片形载体的ー个表面，并冻干片形载体，从而使血纤蛋白原的冻干粉末固定在片形载体上，然后将凝血`酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体的另ー个表面上，并使片形载体干燥，从而使凝血酶的干燥粉末固定在片形载体上。所述片制剂可以通过在表面上固定血纤蛋白原的冻干粉末，以每面积固定血纤蛋白原的表面的高浓度来固定血纤蛋白原。因此，所述片制剂可比目前可得到的药物制剂发挥更强カ的组织粘合、封闭和止血作用。以下更详细地说明本发明。本发明包括以下发明:
[I] ー种片制剂，其特征在于血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。
[2]以上[I]的片制剂，其中所述片形载体为具有至少0.3mm厚度的片形载体。[3]以上[I]或[2]的片制剂，其中所述片形载体为由选自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己内酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羟基链烷酸、聚琥珀酸丁ニ酷及它们的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形载体。[4]以上[3]的片制剂，其中所述片形载体为由聚こ醇酸制成的片形载体。[5]以上[I]至[4]中任ー项的片制剂，其中所述片形载体为通过针剌生物可吸收材料的针织物或纺织物制备的非织造织物制成的片形载体。[6]以上[I]至[5]中任ー项的片制剂，其中血纤蛋白原为血纤蛋白原冻干粉末。[7]以上[6]的片制剂，其中所述血纤蛋白原冻干粉末为通过将血纤蛋白原溶液涂布或浸溃到片形载体的ー个表面，然后冻干片形载体而制备的血纤蛋白原粉末。[8]以上[I]至[7]中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原以每面积固定血纤蛋白原的表面1.5mg/cm2或 更大地固定在片形载体的表面上。[9]以上[I]至[8]中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原溶液为包含1%至15%(w/v)血纤蛋白原的血纤蛋白原溶液。[10]以上[I]至[9]中任ー项的片制剂，其中凝血酶为凝血酶粉末。[11]以上[10]的片制剂，其中所述凝血酶粉末为通过将其中在溶剂中分散凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且干燥片形载体制备的凝血酶粉末。[12]以上[11]的片制剂，其中所述溶剂为醇。[13]以上[12]的片制剂，其中所述醇选自こ醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇和异戊醇。[14]以上[13]的片制剂，其中所述醇为こ醇。[15]以上[I]至[14]中任ー项的片制剂，其中所述凝血酶以每面积固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地固定在片形载体的表面上。[16]以上[I]至[15]中任ー项的片制剂，其中所述片制剂包含选自凝血因子XII1、抑肽酶、白蛋白、氯化钙、非离子表面活性剂和各种氨基酸中的至少ー种。[17] 一种制备以上[I]至[16]中任一项的片制剂的方法，所述方法包括使血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，并使凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上。[18] 一种制备片制剂的方法，所述方法包括以下步骤:
(A)用血纤蛋白原溶液涂布或浸溃片形载体的ー个表面，并冻干片形载体，从而使血纤蛋白原的冻干粉末固定在片形载体上；和
(B)将凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体的另ー个表面上，并使片形载体干燥，从而使凝血酶粉末固定在片形载体上；
其中血纤蛋白原和凝血酶分开固定在片形载体的区别表面上。[19]以上[18]的制备片制剂的方法，其中所述血纤蛋白原溶液以所述血纤蛋白原溶液不到达片形载体固定凝血酶粉末的另ー个表面的量涂布。[20] ー种止血方法，所述方法包括使用以上[I]至[16]中任一项的片制剂。发明效果根据本发明，提供固定凝血酶粉末的具有冻干血纤蛋白原的片制剂及其制备方法。本发明的片制剂可发挥如下极佳作用:
(I)它可比目前可得到的药物制剂发挥更强カ的组织粘合、封闭和止血作用。(2)它可形成目前可得到的药物制剂不能形成的Y-ニ聚体，从而提高血纤蛋白凝块的物理強度和稳定性；
(3)它是不需要时间制备并且可用于紧急情况的很便利的药物制剂；
(4)它的再水合极佳；
(5)它为生物可吸收的；
(6)它的柔韧性和弹性极佳；
(7)它极佳地固定有效成分；并且
(8)它可很容易制备，并且廉价。
图1显示本发明的片制剂的粘合作用的评价试验結果。图2显示本发明的片制剂的粘合作用的评价试验結果。图3显示本发明的片制剂的粘合作用的评价试验結果。图4显示本发明的片制剂的SDS-PAGE的結果。图5显示本发明的片制剂的止血作用的评价试验結果。
具体实施例方式本发明的片制剂为具有以下特征的片制剂，血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。血纤蛋白原可以为含血纤蛋白原的干燥粉末、冻干粉末或凝胶，优选为冻干粉末。除了血纤蛋白原外，血纤蛋白原可进ー步包含凝血因子XII1、抑肽酶、白蛋白、氯化钠、柠檬酸钠、非离子表面活性剂(如，聚山梨酯80)、各种氨基酸、甘油等。在固定血纤蛋白原的方法中，血纤蛋白原溶液可涂布或浸溃到片形载体的表面之一，然后冻干，以固定血纤蛋白原的冻干粉末，或者，可将血纤蛋白原的冻干粉末直接涂布到片形载体的表面之一。优选血纤蛋白原溶液可浸溃到片形载体，然后冻干。在这些情况下，血纤蛋白原应不涂布、滲透或出现在片形载体的另ー个表面上。血纤蛋白原可优选以每面积固定血纤蛋白原的表面1.5mg/cm2或更大地固定在片形载体的表面上，更优选1.5mg/ cm2至30mg/cm2,甚至更优选1.5mg/cm2至15mg/cm2,甚至更优选 1.5mg/cm2 至 12mg/cm2,甚至更优选 3mg/cm2 至 12mg/cm2,甚至更优选 6mg/cm2 至 12mg/cm2。在片形载体上固定的血纤蛋白原的量可根据片形载体的厚度或血纤蛋白原溶液的浓度适当变化。血纤蛋白原溶液可优选包含1%至15%(w/v)的血纤蛋白原，更优选1%至12%(w/v),甚至更优选2%至12% (w/V),甚至更优选3%至12% (w/V),甚至更优选3%至6% (w/v)。血纤蛋白原的浓度可根据片形载体的厚度或要在片形载体上固定的血纤蛋白原的量适当变化。
凝血酶可以为含凝血酶的干燥粉末、冻干粉末或凝胶，优选为干燥粉末。除了凝血酶外，凝血酶可进一歩包含白蛋白、氯化钠、柠檬酸钠、非离子表面活性剂(如，聚山梨酯80)、各种氨基酸、甘油等。在固定凝血酶的方法中，可将凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体上，然后干燥，或者可将凝血酶粉末直接涂布到片形载体上。优选可将凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体上，然后干燥，以固定凝血酶。凝血酶粉末可以每面积固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地涂布到片形载体，更优选0.28至60U/cm2，甚至更优选0.28至30U/cm2，甚至更优选0.28至15U/cm2，甚至更优选0.28至13.8U/cm2，甚至更优选1.38至13.8U/cm2，甚至更优选4.6至13.8U/cm2。在片形载体上固定的凝血酶的量可根据在片形载体上固定的血纤蛋白原的量适当变化。对于凝血酶粉末的粉末分散体，可优选用有机溶剂作为主溶剤。可优选用醇溶剂例如こ醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇或异戊醇作为主溶剂，或者用不影响人体的具有低沸点的溶剂作为主溶剤。鉴于对人体的安全性，可优选用こ醇作为主溶剤。凝血酶粉末的粉末分散体可优选包含5.6U/mL至1380U/mL凝血酶和0.064mg/mL至64mg/mL氯化I丐。更优选包含27.6U/mL至276U/mL凝血酶和0.64mg/mL至6.4mg/mL氯化钙。凝血酶粉末的浓度可根据片形载体的厚度或要在片形载体上固定的凝血酶的量适当变化。关于在片形载体上固定血纤蛋白原和凝血酶的次序，可首先在片形载体上固定血纤蛋白原，随后固定凝血酶 ，或者可首先在片形载体固定凝血酶，随后固定血纤蛋白原，其条件为在应用前血纤蛋白原和凝血酶不相互接触或反应。然而，为了制备便利和容易，可优选首先在片形载体上固定血纤蛋白原，随后可固定凝血酶。具体地讲，可将片形载体的表面之一浸入血纤蛋白原溶液，以浸溃血纤蛋白原溶液，然后可将片形载体冻干，以制备固定血纤蛋白原的片。在制备时，有必要考虑要使用的片形载体的面积和厚度，将血纤蛋白原溶液的量调节到不到达片形载体固定凝血酶粉末的另ー个表面的量。随后，可将在こ醇中分散的凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体与固定凝血酶的表面相反的表面上，并且可使片形载体干燥。片形载体的厚度可优选为至少0.15mm,更优选至少0.3mm,甚至更优选至少
0.4mm,甚至更优选至少0.8mm,甚至更优选至少1_。片形载体的厚度的上限可根据施加片制剂的组织和要涂布的血纤蛋白原的量适当变化。用于片形载体的生物可吸收材料可优选为脂族聚酷。具体地讲，生物可吸收材料包括聚乳酸、聚こ醇酸、聚己内酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羟基链烷酸、聚琥珀酸丁ニ酷，和它们的共聚物和衍生物。优选生物可吸收材料可以为选自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己内酯和它们的共聚物和衍生物的至少ー种。更优选为聚こ醇酸及其衍生物。片形载体的结构可以为非织造织物、海绵、纺织物、针织物、编织物或它们的复合物的形式，其中非织造织物是优选的。非织造织物可优选为通过例如熔喷、针刺、纺粘、闪纺(flash spinning)等制造的非织造织物。尤其优选为通过将使用生物可吸收材料(例如，聚こ醇酸)的将起绒织造物(piled woven)或针织织物针刺成非织造织物制造的非织造织物(日本专利公布N0.18579/1993))。
本文所用制备血纤蛋白原、凝血酶、白蛋白、抑肽酶和凝血因子XIII的方法没有特别限制，包括例如从人血液分离或者通过基因重组技木。本发明通过以下实施例更详细地说明，但不限于这些实施例。
实施例实施例1:制备片制剂的方法
对于片形载体，使用生物可吸收片。具体地讲，对于生物可吸收片，使用Neoveil015G(注册 商标)(Gunze ;组成:聚こ醇酸;厚度0.15mm)、Neoveil 03G(注册 商标)(Gunze ；组成:聚こ醇酸；厚度0.3mm)和Neoveil 05G (注册 商标)(Gunze ;组成:聚こ醇酸；厚度
0.5mm)o制备血纤蛋白原溶液I，以在pH6.7至6.9包含约12.0%(w/v)血纤蛋白原、约90IU/mL凝血因子XII1、1.5%(w/v)人血清白蛋白、2.6%(w/v)氯化钠、1.8% (w/V)朽1檬酸三钠、0.5%(w/v)异亮氨酸、0.7%(w/v)甘氨酸、1.6%(w/v)盐酸精氨酸、
1.2%(ff/V)谷氨酸钠、0.03%(w/v)聚山梨酯80、1.0%甘油。血纤蛋白原溶液II为如下得到的溶液:用注射用水双倍稀释血纤蛋白原溶液I，以得到约6.0%(w/v)血纤蛋白原的溶液，向其加入甘油，以制备1.0%甘油的溶液。血纤蛋白原溶液III为如下得到的溶液:用注射用水四倍稀释血纤蛋白原溶液I，以得到约3.0%(w/v)血纤蛋白原的溶液，向其加入甘油，以制备1.0%甘油的溶液。对于凝血酶的冻干粉末，使用来自 Bolheal (注册商标)(THE C`HEM0-SER0-THERAPEUTIC RESEARCH INSTITUTE,
一般財■法入化学及血*療法研究所:)的冻干粉末。对于氯化钙粉末，使用ニ水合氯化钙(nacalai tesque)。对于粉末分散体的溶液,使用こ醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.，和光純薬工業社；纯度:99.5%)。在皮氏培养皿上放置大小2.5X2.0cm的生物可吸收片。对于厚度0.8mm的片形载体，堆叠Neoveil 03G和Neoveil 05G。对于厚度0.45mm的片形载体，堆叠Neoveil 015G和Neoveil 03G或三个Neoveil 015G。对于厚度0.3mm的片形载体，使用Neoveil 03G，或者堆叠两个Neoveil 015G。对于发明物A、B、J、K和L,以姆面积固定血纤蛋白原的表面50 U L/cm2血纤蛋白原，将生物可吸收片用血纤蛋白原溶液I浸溃，并冻干，以制备血纤蛋白原固定片。对于发明物C和D，以每面积固定血纤蛋白原的表面IOOii L/cm2血纤蛋白原将生物可吸收片用血纤蛋白原溶液I浸溃，并冻干，以制备血纤蛋白原固定片。对于发明物E，以每面积固定血纤蛋白原的表面50 V- L/cm2血纤蛋白原将生物可吸收片用血纤蛋白原溶液III浸溃，并冻干，以制备血纤蛋白原固定片。对于发明物F，以每面积固定血纤蛋白原的表面IOOii L/cm2血纤蛋白原将生物可吸收片用血纤蛋白原溶液III浸溃，并冻干，以制备血纤蛋白原固定片。对于发明物G，以每面积固定血纤蛋白原的表面50 y L/cm2血纤蛋白原将生物可吸收片用血纤蛋白原溶液II浸溃，并冻干，以制备血纤蛋白原固定片。对各血纤蛋白原固定片与固定血纤蛋白原的表面相反的表面涂布在こ醇中分散的凝血酶冻干粉末和氯化钙粉末的粉末溶液，并使片干燥。每面积固定凝血酶的表面所要涂布的凝血酶冻干粉末的量如下:对于发明物A、B、C、D、E、F和G，13.8U/cm2 ;对于发明物J，0.28U/cm2 ;对于发明物K，1.38U/cm2 ;对于发明物L，4.6U/cm2。要涂布的氯化钙粉末的量为 0.32mg/cm2。各发明物的条件汇总于下表中。表I
权利要求
1.一种片制剂，其特征在于血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。
2.权利要求1的片制剂，其中所述片形载体为具有至少0.3mm厚度的片形载体。
3.权利要求1或2的片制剂，其中所述片形载体为由选自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己内酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羟基链烷酸、聚琥珀酸丁ニ酯及它们的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形载体。
4.权利要求3的片制剂，其中所述片形载体为由聚こ醇酸制成的片形载体。
5.权利要求1至4中任ー项的片制剂，其中所述片形载体为通过针剌生物可吸收材料的针织物或纺织物制备的非织造织物制成的片形载体。
6.权利要求1至5中任ー项的片制剂，其中血纤蛋白原为血纤蛋白原冻干粉末。
7.权利要求6的片制剂，其中所述血纤蛋白原冻干粉末为通过将血纤蛋白原溶液涂布或浸溃到片形载体的ー个表面，然后冻干片形载体而制备的血纤蛋白原冻干粉末。
8.权利要求1至7中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原以每面积固定血纤蛋白原的表面1.5mg/cm2或更大地固定在片形载体的表面上。
9.权利要求1至8中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原溶液为包含1%至15%(w/V)血纤蛋白原的血纤蛋白原溶液。
10.权利要求1至9中任ー项的片制剂，其中凝血酶为凝血酶粉末。
11.权利要求10的片制剂，其中所述凝血酶粉末为通过将其中在溶剂中分散凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片 形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且干燥片形载体而制备的凝血酶粉末。
12.权利要求11的片制剂，其中所述溶剂为醇。
13.权利要求12的片制剂，其中所述醇选自こ醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇和异戊醇。
14.权利要求13的片制剂，其中所述醇为こ醇。
15.权利要求1至14中任ー项的片制剂，其中所述凝血酶以每面积固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地固定在片形载体的表面上。
16.权利要求1至15中任ー项的片制剂，其中所述片制剂包含选自凝血因子XII1、抑肽酶、白蛋白、氯化钙、非离子表面活性剂和各种氨基酸中的至少ー种。
17.一种制备权利要求1至16中任一项的片制剂的方法，所述方法包括使血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，并使凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上。
18.一种制备片制剂的方法，所述方法包括以下步骤: (A)用血纤蛋白原溶液涂布或浸溃片形载体的ー个表面，并冻干片形载体，从而使血纤蛋白原的冻干粉末固定在片形载体上；和 (B)将凝血酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体的另ー个表面上，并使片形载体干燥，从而使凝血酶粉末固定在片形载体上； 其中血纤蛋白原和凝血酶分开地固定在片形载体的不同表面上。
19.权利要求18的制备片制剂的方法，其中所述血纤蛋白原溶液以所述血纤蛋白原溶液不到达片形载体固定凝血酶粉末的另ー个表面的量涂布。
20.一种止血方法 ，所述方法包括使用权利要求1至16中任一项的片制剂。
全文摘要
一种片制剂及其制备方法，所述片制剂的特征在于，血纤蛋白原固定在片形载体的一个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另一个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。
文档编号A61K38/48GK103096944SQ20118004521
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月14日 优先权日2010年7月20日
发明者嵯峨秀树, 羽室强 申请人:一般财团法人化学及血清疗法研究所