纤维蛋白原基组织粘合剂贴片的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明通常涉及一种在组织密封剂中使用的含有促凝剂的聚合物的薄膜。具体 地，本发明涉及一种包括纤维蛋白原和凝血酶的聚合物薄膜，其中该纤维蛋白原起到将聚 合物薄膜粘结到组织处的作用。
【背景技术】
[0002] 伤口敷料、组织涂敷、和组织粘合剂是用于阻止或防止血液和其它体液渗漏的装 置的示例。这些敷料可以用来密封开放性伤口、防止感染等等。在文献中已知许多类型的 伤口敷料和组织粘合剂包括一种或多种促凝剂，如纤维蛋白原。
[0003] 有许多在文献中已知的包含促凝剂的组织密封剂组合物的示例。美国专利 5631011公开了一种包含纤维蛋白或纤维蛋白原和可生物降解和生物相容的聚合物的组织 处理组合物。该组合物用作胶水以粘结组织，例如：切割和缝合的血管。美国专利6699844 公开了一种含纤维蛋白的组织密封剂，还包含透明质酸的衍生物。美国专利6162241公开 了一种包含可生物相容和生物降解的水凝胶组织密封剂的止血组织密封剂，这种水凝胶组 织密封剂包括具有有效量止血剂的掺入可交联基团，以在医学上可接受的时间内停止血液 从组织中流出。美国专利6056970号公开了一种组合物，其通过公知的造纸技术生产，包括 止血化合物和生物可吸收的聚合物。
[0004] 用于制备能够释放出药物有效试剂的组合物，例如来自聚合物基质中的止血剂的 方法是公知的。例如，美国专利6194005公开了一种方法，其中将粉末状药物有效试剂喷涂 到温脂质基质中，以此涂覆试剂。美国专利6579537公开了一种用聚亚烷基二醇来特别制 造纤维蛋白原组合物的方法。该基本方法包括产生纤维蛋白原和纤连蛋白的溶液，并通过 添加聚亚烷基二醇和一种氨基酸来沉淀纤维蛋白原和纤连蛋白。公开号为2012/0121532 的美国专利申请公开了一种制备干而稳定的止血组合物的方法。以一定比例将干的止血剂 与干的聚合成分混合，使得加入适当的稀释剂(例如水)，聚合物基质（例如水凝胶）到已经 包含的止血剂当中。
[0005] 包括例如凝血酶的止血剂的非纤维聚合物薄膜或涂层同样是本领域公知的。例如 在公开号为2007/0059346的美国专利申请中公开了一种包含硝酸甘油和其它可能的治疗 剂的薄膜，该薄膜由可溶于患者口的水溶性聚合物制成。
[0006] 包含纤维蛋白原的止血伤口敷料也是本领域已知的。美国专利7189410公开了一 种分层的纤维蛋白密封剂绷带，其包括背衬层和含纤维蛋白原的止血成分层，当绷带被施 加到伤口处时，该纤维蛋白原作用以产生凝块。特别包括美国专利6054122的专利族公开 了一种纤维蛋白密封剂绷带，其包括闭塞性背衬层和在背衬表面朝着伤口的粘合剂层，和 一层干止血材料(视需要的纤维蛋白原、凝血酶、及Ca 2+和/或因子XIII)。该干的材料与 粘合剂层粘合，但并不包括在所述粘合剂层当中，并在使用的时间内暴露。美国专利申请 2006/0155235公开了一种止血压缩绷带，其包括柔性背衬成分，粉末的止血物质，以及柔性 薄膜成分。在该绷带中，止血物质保留为自由粉末。在使用前，剥离柔性膜成分，暴露出粉 末，随后将其直接地置于伤口上。国际申请W02006/044882公开了一种加强可吸收多层止 血伤口敷料，其包括第一可吸收无纺织布，其具有脂肪族聚酯聚合物、共聚物或它们的混合 物，其由第二可吸收无纺织布或包括氧化再生纤维素和凝血酶和以及纤维蛋白原的针织面 料所加强。美国专利2011/0288462公开了一种伤口止血敷料，其包括超强吸收聚合物以及 止血剂。
[0007] 在文献公知的组合物和敷料中，纤维蛋白密封剂成分起到粘附到组织和作为促凝 剂的双重作用。在文献中已知的止血敷料中，背衬用于支撑纤维蛋白原，因此其必须以相对 大的量来使用。因此，仍然需要一种组织密封剂或粘合剂装置，其利用纤维蛋白来使薄膜成 分粘附到组织处，但在其中薄膜成分，而非纤蛋白成分为主要的组织密封成分。
【发明内容】
[0008] 在此公开的本发明在于达到长期的愿望。因此本发明的目的在于公开一种纤维蛋 白原基的组织粘合剂贴片，其包括背衬，背衬由可生物相容的聚合物和纤维蛋白原密封剂 制成的薄膜制成。本发明的本质在于其中的纤维蛋白原密封剂被包含在所述可生物相容的 聚合物背衬中。在本发明的某些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原、凝血酶 以及CaCl 2。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原，但并不包 括凝血酶。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂基本由纤维蛋白原、凝血酶和 CaCl2组成。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白密封剂基本由纤维蛋白原组成。
[0009] 本发明的另一个目的在于公开了这种组织粘合剂贴片，其中所述组织粘合剂贴片 不包括任何织物或无纺织物成分。
[0010] 本发明的另一个目的在于本发明公开了一种组织粘合剂贴片，其中所述组织粘合 剂贴片不包括任何以自由粉末形式的止血剂。
[0011] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其 中所述可生物相容聚合物为不可渗透的。
[0012] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片， 其中所述可生物相容聚合物选自包括以下物质的组：聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二 醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯共聚物。
[0013] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其 中所述背衬具有约200 μm的厚度。
[0014] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其 中所述贴片中每平方厘米的薄膜包括0.5 mg到8 mg之间的纤维蛋白原，以及20 IU到1000 IU之间的凝血酶。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括重量比为425 : 5 : 11的纤维蛋白原、凝血酶、和CaCl2。
[0015] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其 中所述纤维蛋白原密封剂额外地包括至少一种添加剂。在本发明的优选实施例中，所述添 加剂选自：用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的添加剂、药物活性试剂、活性试剂、以及止 痛剂。在本发明的优选实施例中，所述添加剂为用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的纤维 蛋白溶酶抑制剂。在本发明的一些优选实施例中，所述添加剂为用于目标或控制释放的药 物活性试剂。
[0016] 本发明的另一个目的在于公开了一种用于产生纤维蛋白原基组织粘合剂贴片的 方法，所述方法包括：浇注来自可生物相容的聚合物的聚合物薄膜；软化所述聚合物薄膜； 将所述纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上；并按压所述聚合物薄 膜，直到至少一部分的所述纤维蛋白原密封剂添加到所述聚合物薄膜的表面内。在所述方 法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步 骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶和CaCl 2的纤维蛋白原密封剂放置到聚合物薄膜的至少 一个表面。在该方法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至 少一个表面上的步骤包括将含有纤维蛋白原而不含有凝血酶的纤维蛋白原密封剂放置在 所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在所述方法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封 剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要包含纤维蛋白原、凝血酶以及 CaCl2的的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在方法的所述实施 例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要 包含纤维蛋白原的纤维蛋白原的密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
[0017] 本发明的另一个目的在于公开了一种方法，其中所述可生物相容的聚合物为不可 渗透的。
[0018] 本发明的另一个目的在于公开了一种方法，其中所述可生物相容的聚合物选自以 下组：聚乙二醇-聚已酸内酯共聚物、聚乙二醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己 内酯-DL-丙交酯共聚物。
[0019] 本发明的另一个目的在于公开了如上述任一项所限定的方法，其中浇注所述聚合 物薄膜的步骤包括：在有机溶剂中制备干聚合物的溶液，并蒸发所述有机溶剂。在本发明 的一些优选实施例中，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括制备3 - 5% (w/ v)的溶液。在本发明的一些优选实施例中，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤 包括在选自以下的有机溶剂中制备干聚合物的溶液：四氢呋喃（THF)、氯仿、二恶烷、丙酮、 1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF和DMA。在本发明的特别优选实施例中，所述在有机溶剂中制备 干聚合物的溶液的步骤包括在THF中制备干聚合物的溶液。在本发明的一些实施例中，其 还包括在进行所述有机溶剂蒸发步骤的至少一部分时间内覆盖所述溶液。
[0020] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中浇注聚合 物薄膜的步骤包括浇注厚度约为200 μ m的聚合物薄膜。
[0021] 本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中浇注聚合 物薄膜的所述步骤包括在平滑平坦表面上浇注聚合物薄膜。在本发明的一些优选实施例 中，在平滑平坦表面上放置所述聚合物薄膜的步骤包括将聚合物薄膜放置在选自以下材料 制成的表面上：玻璃、硅橡胶、和聚四氟乙烯。在本发明的优选实施例