专利名称：复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方降压制剂，属于高血压病症用药。
背景技术：
高血压病是一种严重危害人体健康，影响生活质量的一种疾病。据国家卫生部疾病控制中心最新资料显示我国高血压患者已经超过1亿，并以每年300万人的速度递增，现在平均每3个家庭有一位高血压患者，高血压发展到晚期70％的患者导致脑中风，20％的高血压心脏病患者合并冠心病，10％发展为肾脏病变，都是我国居民主要死因和主要致残的疾病，每年由高血压导致脑卒中病人超过150万，死亡率居世界第二位。此外，5年死亡率超过50％的心力衰竭患者中的80％之首发病为高血压。世界卫生组织和国际高血压学会制定的《高血压防治指南》明确表明，把高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，最大程度地减少肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭等并发症的产生。另据北京市糖尿病防治办公室主任袁申元教授报告，我国已进入糖尿病爆发期，目前有患者4000万，日增加3000人，糖尿病患者多同时合并高血压，国内外临床研究表明，在控制血糖时，有效降低血压至120/80毫米汞柱，可显著改善患者生活质量，减少并发症，延长患者生命。
据JNC7资料，目前70％的高血压病患者知道自己患病，其中59％的患者接受治疗，但只有34％的高血压病患者血压得到有效控制。卡托普利、氢氯噻嗪在治疗高血压疾病方面起到了一些积极作用，但在疗效、副作用、顺从性等诸多方面仍然不甚理想。根据已有的国内外临床试验和有关研究证据，从提高降压疗效、减少并发症、改善生命质量的角度，如何最大程度取得治疗高血压的疗效要求、更大程度地降低血压，而做到这一点单药治疗常力不能及，或是剂量增大而易出现不良反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方降压制剂，疗效好，副作用小，性价比高。
本发明所述的复方降压制剂，含有美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪活性组份。
其中，活性组份的适宜重量组成配比为美托洛尔25～100份、卡托普利25～100份、氢氯噻嗪12.5～25份。
活性组份的最佳重量组成比例为美托洛尔∶卡托普利∶氢氯噻嗪＝2∶4∶1。
利用活性组份，配以适宜的辅料，按照制剂常规制备工艺，可制成片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂等各种服用剂型。常用的辅料有淀粉、乳糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等，根据不同剂型选用适宜的辅料。
美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪活性组份联合用药，由于药物的治疗作用具有协同或相加的作用，药物的降压效果明显提高；同时由于几种药物共同发挥作用，可减少每种药物的剂量，其副作用可以相互抵消或减弱，使血压下降较为平稳，提高了药物安全性，同时由于采用固定配比的复方，极大地方便临床及患者使用，提高患者的顺从性，并且联合用药，使用价格相对较低，方便高血压患者。
美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪三者联合用药还可用于治疗心绞痛、心力衰竭等。治疗心绞痛是通过减慢心率、扩张血管，降低血压和收缩力，从而降低静息和运动时的心肌耗氧。在心率减慢的同时，舒张期灌注时间延长，使心肌灌流增多，改善缺血区的供血供氧，因而可缓解心绞痛和提高运动耐受量。治疗心力衰竭则通过利尿，拮抗血管紧张素-肾素-系统活性和交感兴奋，扩张血管，降低心力衰竭患者心脏前后负荷，改善心功能。本发明复方制剂在降压的同时，可有效拮抗高血压病患者体内血管紧张素-肾素-系统活性和交感兴奋，减少心肌肥厚及心力衰竭，冠心病等并发症。此外，该药还可作为糖尿病患者辅助用药控制血压，减少糖尿病患者心脑肾脏器并发症。
本发明制剂每天仅需服药一次，早饭时服用，便于患者坚持，从而显著提高病人服药的顺从性。一次服药，持缓24小时有降压作用，从而有效防止靶器官损害，又确保每天24小时内降压稳定，并能防止人夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病发作，以及有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止防卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生。
采用随机分美托洛尔组(I组)、卡托普利组(II组)、氢氯噻嗪组(III组)、本发明复方降压制剂组(IV组)四组作临床对照试验，观察降压效果见表1。
临床应用试验情况(1)给药剂量美托洛尔片治疗剂量每片含美托洛尔50mg，每次服2片。
卡托普利片治疗剂量每片含卡托普利25mg，每次服2片。
氢氯噻嗪片治疗剂量每片含氢氯噻嗪25mg，每次服2片。
美托洛尔+卡托普利+氢氯噻嗪组治疗剂量每片含美托洛尔25mg，卡托普利50mg，氢氯噻嗪12.5mg，每次服1片(轻中度高血压患者)。美托洛尔50mg，卡托普利50mg，氢氯噻嗪25mg，每次服1片(重度高血压患者)。
(2)血压达标指治疗后血压降低至135/85mmHg以下。
(3)降压有效症状改善，治疗后收缩压比治疗前降低＝20mmHg或舒张压降低＝10mmHg；或收缩压降低＝10mmHg同时舒张压降低＝5mmHg。
(4)副作用是指药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的不适反应，如头痛、头晕、脸红、干咳、乏力、血管水肿、高血钾等。
表1、治疗比较结果表(病例数各为128例)
由表1看出，本制剂降压效果效果确切，为了避免卡托普利首剂低血压反应(收缩压低于90mmHg)和避免血压骤降、达到稳步缓慢降压目的，建议在轻中度高血压病例，尤其在高血压前期病例中，以小剂量开始，根据需要，可以逐渐增加剂量。
轻中度高血压患者采用本复方降压制剂后，约有80％以上的高血压患者的血压能够控制和调正到正常标准值。
本发明复方降压制剂采用联合用药，疗效好，副作用小，且性价比高，一天只服一次，用药方便，提高患者服药的顺从性。本发明主要用于治疗高血压病征，也可治疗心绞痛、心力衰竭，还可作为糖尿病患者辅助用药控制血压，减少糖尿病患者心脑肾脏器并发症。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1本发明复方降压胶囊配料组成为美托洛尔25g卡托普利50g氢氯噻嗪12.5g淀粉80g乳糖50g羟丙纤维素 20g硬脂酸镁10g滑石粉 10g总计制成1000粒制备方法如下①原料处理称取美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪原料混匀，粉碎，过100目筛，至于容器内，备用。
②辅料处理将淀粉、滑石粉过160目筛，硬脂酸镁过80目筛，备用。
③称量按处方量称取淀粉、乳糖、羟丙纤维素，置于上述原料容器内。
④制颗粒将上述原辅料置于混合器内，加入适量乙醇，混合均匀，过18目筛网，制成湿颗粒。
⑤干燥将湿颗粒置于烘箱内，65℃干燥3小时。
⑥将颗粒过18目筛网整粒。
⑦混合将上述颗粒置于混合器内，加入处方量的硬脂酸镁及滑石粉，混合均匀。
⑧含量检测测定半成品中美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪的含量，计算每粒胶囊内容物装量。
⑨胶囊充填根据理论装量调节胶囊机的填充量，将药物装入1号胶囊。
⑩包装检验合格后采用药品包装用PVC/铝箔包装。装盒，检验合格，即得成品。
实施例2本发明复方降压片剂配料组成为美托洛尔25g卡托普利50g氢氯噻嗪12.5g微晶纤维素 40g乳糖50g羟丙纤维素 20g硬脂酸镁1g总计制成1000片制备方法如下①辅料处理将硬脂酸镁过80目筛，备用。
②原料处理按处方量称取美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪原料与微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素，混匀，粉碎，过100目筛，置于容器内，备用。
③制颗粒将上述原辅料置于混合器内，加入适量乙醇，混合均匀，过18目筛网，制成湿颗粒。
④干燥将湿颗粒置于烘箱内，65℃干燥3小时。
⑤将颗粒过18目筛网整粒。
⑥混合将上述颗粒置于混合器内，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
⑦含量检测测定半成品中美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪的含量，计算每片重量。
⑧压片根据每片重量调节压片机的填充量及压力，使片剂符合标准要求，压片。
⑨包装检验合格后采用药品包装用PVC/铝箔包装。装盒，检验合格，即得成品。
实施例3本发明复方降压缓释片配料组成美托洛尔50g卡托普利100g氢氯噻嗪25g淀粉80g乳糖80g羟丙甲纤维素20g乙基纤维素 10g硬脂酸镁1g总计制成1000片制备方法如下①辅料处理将淀粉过160目筛，硬脂酸镁过80目筛，备用。
②原料处理按处方量称取美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪原料与淀粉、乳糖，混匀，粉碎，过100目筛，置于容器内，备用。
③称取处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素，用80％乙醇溶涨24小时，备用。
④制颗粒将上述原辅料置于混合器内，加入上述乙基纤维素、羟丙甲纤维素乙醇液，混合均匀，过20目筛网，制成湿颗粒。
⑤干燥将湿颗粒置于烘箱内，65℃干燥2.5小时。
⑥将颗粒过30目筛网整粒。
⑦混合将上述颗粒置于混合器内，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
⑧含量检测测定半成品中美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪的含量，计算每片重量。
⑨压片根据每片重量调节压片机的填充量及适宜的压力，使片剂符合标准要求，压片。
⑩包装检验合格后采用药品包装用PVC/铝箔包装。装盒，检验合格，即得成品。
实施例4本发明复方降压缓释胶囊(微丸)配料组成美托洛尔50g卡托普利100g氢氯噻嗪25g微晶纤维素 50g乳糖50g羟丙甲纤维素10g乙基纤维素 5g总计制成1000粒制备方法如下①原料处理按处方量称取美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪原料与微晶纤维素、乳糖，混匀，粉碎，过100目筛，置于容器内，备用。
②称取处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素，用80％乙醇制成0.7％的溶液，备用。
③制微丸取上述部分原辅料制成微丸丸心，使用上述乙基纤维素、羟丙甲纤维素乙醇液包衣，制成直径0.8-1.0mm的微丸。
④混合将上述微丸置于混合器内，混合均匀。
⑤含量检测测定半成品中美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪的含量，计算每粒胶囊充填重量。
⑥胶囊冲填根据每粒胶囊理论重量，调节胶囊机的填充量，用1号解囊充填。
⑦包装检验合格后采用药品包装用PVC/铝箔包装。装盒，检验合格，即得成品。
实施例5-8本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔30份、卡托普利50份、氢氯噻嗪15份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例9-12本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔50份、卡托普利40份、氢氯噻嗪20份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例13-16本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔100份、卡托普利60份、氢氯噻嗪15份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例17-20本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔80份、卡托普利50份、氢氯噻嗪13份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例21-24本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔60份、卡托普利70份、氢氯噻嗪18份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例25-28本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔50份、卡托普利50份、氢氯噻嗪16份。
制备方法分别同实施例1-4。
实施例29-32本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔60份、卡托普利60份、氢氯噻嗪20份。
制备方法分别同实施例1--4。
实施例33-36本发明复方降压制剂的活性组份的重量组成配比为美托洛尔50份、卡托普利50份、氢氯噻嗪20份。
制备方法分别同实施例1-4。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于含有美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪活性组份。
2.根据权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于活性组份的重量组成配比为美托洛尔25～100份、卡托普利25～100份、氢氯噻嗪12.5～25份。
3.根据权利要求2所述的复方降压制剂，其特征在于活性组份的重量组成比例为美托洛尔∶卡托普利∶氢氯噻嗪＝2∶4∶1。
全文摘要
本发明涉及一种复方降压制剂，属于高血压病症用药，含有美托洛尔、卡托普利、氢氯噻嗪活性组份，活性组份的重量组成配比为美托洛尔25～100份、卡托普利25～100份、氢氯噻嗪12.5～25份。本发明复方降压制剂采用联合用药，疗效好，副作用小，且性价比高，一天只服一次，用药方便，提高患者服药的顺从性。本发明主要用于治疗高血压病征，也可治疗心绞痛、心力衰竭，还可作为糖尿病患者辅助用药控制血压，减少糖尿病患者心脑肾脏器并发症。
文档编号A61K31/138GK1864687SQ20051010444
公开日2006年11月22日 申请日期2005年10月30日 优先权日2005年10月30日
发明者赵玉山, 胡凯 申请人:山东瑞阳制药有限公司, 胡凯