专利名称：制造噻吩甲酰胺衍生物的方法
制造噻吩甲酰胺衍生物的方法
背景技术：
本发明涉及制造噻吩甲酰胺衍生物的方法，其是可用于治疗前列腺素E介导的 疾病，如急性和慢性疼痛、骨关节炎和类风湿性关节炎的EP4拮抗剂。该化合物是E-型 前列腺素的疼痛和炎性效应的拮抗剂，并在结构上不同于NSAID和鸦片制剂。三篇综述文章描述了前列腺素类受体的表征和治疗相关性以及最常用的选 择性激动齐Ll 禾口 拮抗齐Ll Eicosanoids From Biotechnology toTherapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf，禾口 Velo 编辑，PlenumPress, New York, 1996,第 14 章，137-154 ； Journal of Lipid Mediators andCell Signalling，1996，14，83-87 ；和 Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002，69，557-573。因此，根据所考虑的是哪种前列腺素E受体亚型，选择性前列腺素配体、激 动剂或拮抗剂具有与传统的非留族抗炎药类似的抗炎、退热和止痛性质，且此外，对 血管体内稳态、再生、胃肠功能和骨代谢具有作用。这些化合物可能具有降低的诱导 NSAID(其是不加区别的环加氧酶抑制剂)的一些代谢基副作用的能力。特别地，该化 合物被认为具有降低的胃肠毒性潜力、降低的肾脏副作用潜力、降低的对出血时间的影 响和减弱的在阿司匹林敏感性哮喘症患者中诱导哮喘发作的能力。在The Journal ofClinical Investigation (2002，110，651-658)中，研究表明，小鼠 中胶原抗体注射诱发的慢性炎症主要通过PGE2受体的EP4亚型介导。专利申请公开WO 96/06822(1996 年 3 月 7 日)、WO 96/11902 (1996 年 4 月 25 日)和 EP 752421-A1 (1997 年1月08日)公开了可用于治疗前列腺素介导的疾病的化合物。在2006年8月11日提交的美国临时申请No.60/837,252中公开了可用作EP^g 抗剂的噻吩甲酰胺衍生物和制造这类化合物的方法。尽管上述参考文献中公开的合成方 法足以制备少量材料，但它们的缺点是各种安全问题、低收率或不适合大规模合成的冗 长过程。本发明描述了噻吩甲酰胺衍生物的有效和经济的制备方法，其可用于制造千克 量的临床前、临床和商业用的材料。发明概述本发明包括制造噻吩甲酰胺衍生物的方法，其是可用于治疗疼痛和炎症的EP4 拮抗剂。发明详述本发明包括合成式I的化合物或其可药用盐的方法
包含(al)使式5的化合物
权利要求
1.合成式I的化合物或其可药用盐的方法包含
2.根据权利要求1的方法，进一步包括通过如下制造式5的化合物 (dl)使式4的化合物
3.根据权利要求2的方法，进一步包括通过如下制造式4的化合物 (el)使式1的化合物
4.根据权利要求1的方法，进一步包括通过如下制造式7的化合物(hi)使式6的 化合物
5.根据权利要求2的方法，进一步包括通过如下制造式4的化合物 GD使2，5-二甲基噻吩与式11的化合物
6.合成式I的化合物或其可药用盐的方法，包括
7.根据权利要求6的方法，进一步包括通过如下制造式12的化合物 (d2)使2，5- 二甲基噻吩与式11的化合物
8.根据权利要求6的方法，进一步包括通过如下制造式13的化合物 (e2)使式7的化合物与COCl2在胺碱存在下反应以产生式13的化合物。
9.式I的化合物的二乙胺盐
全文摘要
本发明包括制造噻吩甲酰胺衍生物的方法，其是可用于治疗疼痛和炎症的EP4拮抗剂。
文档编号C07D333/38GK102026991SQ200880102462
公开日2011年4月20日 申请日期2008年8月5日 优先权日2007年8月9日
发明者D·戈夫罗, G·休斯, I·达维斯, P·奥希亚, S·多尔曼 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司, 默沙东公司