专利名称：噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新的噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
背景技术：
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中， 酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成(X)2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶 (GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一 [Cofowick, S. P. TheEnzymes, Vol. 9 (P. Boyer' ed. ) Academic Press, New York，N 丫 . 1-48 页，1973]，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。GK的细胞分布有限，主要见于胰β -细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUD)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-Hasani H ；Tschopl M H. Mol Interv, 2003, 3 (7), 367-370] [Chipkin, S. R. , Kelly, K. L.和 Ruderrnam，N. B.见于 Joslin' Diabetes⑴· R-Khan 和 G. C. Wier 编)，Lea 和 Febiger，Philadelphia, PA，第 97-115 页，1994]。青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用 Liang, Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem. J. 309，167-173， 1995)。除MODY外，一股糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。近年来了解到胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元 (glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5 20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定 VHM的葡萄糖浓度感知系统与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果， 还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征如取代的苯乙酰胺类(W00058293 W00185706 W00208209 W00185707 W00183465 W00246173W02004072066 W00246173)，取代的乙内酰脲类(W00183478)，取代吡咯类(W02006112549)，取代吲哚类 (US0067939 W0031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(W00M8106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类 (W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(W002143U)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的要解决的首要技术问题是提供一种式I所示的噻唑-5-甲酰胺化合物、 其前体、立体异构体和生理上可接受的盐。本发明的要解决的又一技术问题是提供一种制备式I所示的噻唑-5-甲酰化合物的方法。本发明的要解决的再一技术问题是提供式I所示的噻唑-5-甲酰化合物用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为本发明的化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示
权利要求
1. 一种由下述通式(I)表示的2-苯基噻唑-5-甲酰胺衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAl)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA》所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ΙΑ； )所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3b)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
8.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3c)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA4)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
10.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA4a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
11.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAO所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA5a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
13.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA5b)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
14.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA6)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA6a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
16.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA7)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
17.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA7a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBA)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBAl)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
21.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBA^所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
22.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBB)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其特征在于，所述的化合物选自 4-甲基-2- (4-三氟甲基苯基)-N- (5-甲基异恶唑-3-基)噻唑-5-甲酰胺
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物的药用的盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
25.根据权利要求M的化合物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
26.权利要求1 25中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
27.根据权利要求洲所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
28.根据权利要求沈所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
29.一种含有有效剂量的如权利要求1 25中所述的任一化合物和在药学上可接受的载体药物组合物。
30.根据权利要求四所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
31.根据权利要求1 25任一项所述的化合物用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用。
32.根据权利要求31所述的应用，所述的疾病选自糖尿病、肥胖或糖尿病的慢性并发症。
33.根据权利要求32所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自I型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
全文摘要
本发明涉及通式I的新的2-苯基噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
文档编号A61K31/4439GK102532123SQ20101061258
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者冯志强, 刘泉, 朱荣芳, 杨学章, 环奕, 申竹芳, 郭长彬, 雷蕾, 高丽辉 申请人:中国医学科学院药物研究所