专利名称：用于治疗代谢障碍和相关病症的ibat抑制剂的制作方法
用于治疗代谢障碍和相关病症的IBAT抑制剂
背景技术：
肥胖是在 世界各地许多国家影响无数人的医疗病症(medical condition),并且伴发或引起其它疾病或症状。特别地，肥胖对于疾病和病症(如糖尿病、高血压、胆囊疾病、癌症、多囊性卵巢病和动脉硬化)是严重的危险因素，并且能够促使血液中的胆固醇水平升高。另外，由于肥胖而增加的体重成为关节的负担，从而引起关节炎、疼痛和僵硬。食量过大和肥胖已成为一般人群的问题。因此，减少进食量、减肥、减体重、和/或保持健康的体重和生活方式是关注的。W010062861和W02008/058630描述了回肠胆汁酸转运(IBAT)在治疗肥胖和糖尿病中的效果。
发明内容
本发明涉及有效预防和治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病、I型和2型糖尿病的特定回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂。本发明还涉及包含这些IBAT抑制剂的组合物、治疗疾病的方法和包含该物质或该组合物的试剂盒。已发现，小鼠体内中胆汁酸循环的中断促进甘油三酸酯的代谢，并且恢复升高的血浆葡萄糖水平。
图1(A)用于祀向Slcl0a2wt等位基因以犾得无Slcl0a2小鼠的载体和策略的不意图。(B)使用针对Slcl0a2蛋白的特异抗体的典型免疫印迹显示在Slcl0a2_/_小鼠的回肠中没有Slcl0a2蛋白的表达。图2小鼠中回肠BA转运基因Slcl0a2的破坏激活参与BA合成的酶，并且抑制肝孤核受体 SHP 的 mRNA 水平。(A) wt、Slcl0a2+/_ 和 Slcl0a2-/_ 动物的肝中 CYP7A1 的 mRNA 水平11。(B)来自wt、Slcl0a2+/_和Slcl0a2-/_动物的肝的混合(pooled)微粒体样品中CYP7A1酶活性。所示的结果是两次分析的平均值。(C)在混合微粒体样品中，使用CYP7A1特异抗体通过免疫印迹测得的wt、Slcl0a2+/_和Slcl0a2-/_小鼠的肝中的CYP7A1的蛋白水平。每个样品分别使用20yg和40yg蛋白。结果代表三个独立的免疫印迹。注意样品的加样顺序。(D)测定CYP7A1活性标记产品C4的血清水平，间接测量wt、Slcl0a2+/_和Slcl0a2-/_动物的混合血清样品中的CYP7A1酶活性。数据所示为两次独立测量的平均值。(E) CYP8B1 的肝 mRNA 水平，以及(F) wt、Slcl0a2+/_ 和 Slcl0a2_/_ 小鼠的肝 SHP mRNA 水平。将wt小鼠的mRNA水平归一化为I。将mRNA分析数据表示为平均值土标准误差(SEM)。对于A_F，wt同窝幼畜(n=10)，Slcl0a2+/- (n=9)以及 Slcl0a2-/_ (n=10)。* 表示 p 值〈0.05，** 表示 ρ〈0.01。图3
Slcl0a2基因的切除致使降低的血浆TG的水平，但没有降低血浆胆固醇的水平，同时改变参与胆固醇和TG动态平衡的基因的表达水平。(A)来自wt、Slcl0a2+/_和Slcl0a2-/_小鼠的总血浆胆固醇和TG。通过FPLC分析的wt、Slcl0a2+/_和Slcl0a2-/_动物的(B)血浆胆固醇曲线和(C)血浆TG曲线。线分别表示每一组所有个体的平均值。示出了脂蛋白分数，n=9-10。(D) wt、Slcl0a2+/_ 和 Slcl0a2-/_ 小鼠的肝 HMGCoA 还原酶 mRNA水平和酶活性。由混合肝微粒体分析HMGCoA还原酶酶活性，并且表示为两次测量的平均值(n=9-10)。(E)wt、Slcl0a2+/_ 和 Slcl0a2-/_ 小鼠中甾醇转运体 ABCG5 和 ABCG8 的肝 mRNA水平。(F)wt、Slcl0a2+/_ 和 Slcl0a2-/_ 小鼠中 SREBPIc 和 SREBP2 的肝 mRNA 水平。将 wt小鼠中的mRNA水平归一化为I。mRNA和总血浆胆固醇和T·G分析的数据表示为平均值土标准误差(SEM)。对于 A-F，wt 同窝幼畜(n=10)，Slcl0a2+/_ (n=9)以及 Slcl0a2-/_ (n=10)。*表示P值〈0.05。图4在富含蔗糖(sucrose-rich)进食后，与野生型小鼠相比，Slcl0a2_/_小鼠显示较低的肝TG和胆固醇的积聚，并伴随降低的脂肪酸合成基因的表达。(A)从总共四组分析肝TG和胆固醇含量；向wt和Slcl0a2-/_小鼠喂食常规饲料或富含蔗糖食物(SR)持续两周。(B)来自(A)中的wt或Slcl0a2-/_动物的参与脂肪酸合成的酶的肝mRNA水平。(C)使用SREBPl的N’端的特异性抗体，对来自喂食常规饲料或富含蔗糖食物(SR)的wt或Slcl0a2-/-小鼠的混合肝细胞质和核蛋白制剂分别进行SREBPl免疫印迹。使用针对核纤层蛋白的抗体作为核加样对照。所显示的印迹代表三个独立的免疫印迹。(D)葡萄糖激酶(GK)、丙酮酸激酶(LPK)的肝mRNA表达水平；和(E)葡萄糖_6磷酸脱氢酶(G6PDH)和苹果酸酶(ME)的肝mRNA表达水平，喂食常规饲料的wt组中的mRNA值归一化为I。mRNA、肝胆固醇和TG分析数据表示为平均值土标准误差(SEM)。对于A-D，wt (n=6)、Slcl0a2-/_ (n=5)、wt+SR (n=6)以及 Slcl0a2+/-SR (n=6)。* 表示 p 值〈0.05。图5通过抑制SIcl0a2蛋白对BA循环的中断提高ob/ob小鼠中的血浆葡萄糖和TG。用特异性Slcl0a2蛋白抑制剂(实施例14)、或对照赋形剂(赋形剂)处理ob/ob小鼠(参见实验步骤)。(A)血糖和血衆胰岛素的空腹水平(fasting level), (B)血衆总TG和胆固醇。(C)FGF21和CYP7A1的肝mRNA水平。(D)肝胆固醇和TG (E)来自使用Slcl0a2蛋白抑制剂处理的ob/ob动物的FGF15、SHP、IBABP和FXR的回肠末端mRNA水平。经对照赋形剂处理的动物的mRNA水平归一化为I。数据表示为平均值土标准误差(SEM)。*表示p值〈0.05。** 表示 Ρ〈0.01。图6药理学抑制Slcl0a2引起ob/ob小鼠中降低的肝SREBPlc mRNA和改变水平的葡萄糖代谢酶水平。用特异性Slcl0a2蛋白抑制剂、实施例14的化合物(IBAT抑制剂)或对照赋形剂(对照)处理ob/ob小鼠(参见实验步骤)。(图6A) SREBPlc及其靶向基因(targetgene) ACC、FAS 和 SCDl 的肝 mRNA 水平。(B) GK、LPK、G6P 酶和 PEPCK 的肝 mRNA 水平。经对照赋形剂处理的动物的mRNA水平归一化为I。数据表示为平均值土标准误差(SEM)。*表不P值〈0.05。图7
药理学抑制Slcl0a2在ob/ob肝中引起重要信号转导途径的改变的活性。在经Slcl0a2抑制剂处理的和对照ob/ob小鼠中通过磷酸化部位特异性抗体研究了个体肝蛋白提取物中在葡萄糖和脂类代谢中重要的选定激酶的活化状态。(A)针对肝pAkt(ser473)的蛋白质印迹，用针对总量Akt的抗体对相同的膜进行脱膜(strip)并重复探测(reprobe)。(B)针对肝 pMekl/2 (ser217/221)和 pErkl/2 (Thr202/Tyr204)的蛋白质印迹，用针对总Mekl/2和Erkl/2的抗体对相同的膜进行连续脱膜并重复探测，(C)针对肝pAmpk (Thr 172)的蛋白质印迹，用针对总量Ampk的抗体对相同的膜进行脱膜并重复探测。使用针对β_肌动蛋白的抗体对所有的膜进·行最终的重复探测。印迹代表四个独立的测试。图8用实施例14的化合物进行两周的每天治疗后，GLP-1在人血浆中的浓度提高。与安慰剂组(η=11)相比,两个治疗组15mg (n=12)和20mg (n=9)都显著提高,p < 0.05。垂直条表不标准偏差。图9葡萄糖>正常值上限(ULN)的患者中血浆葡萄糖的百分比变化(从基线到治疗完成的变化，所有群体)，IOmg的实施例14的化合物与安慰剂，p=0.013。
具体实施例方式本发明涉及用于预防或治疗代谢综合症、肥胖、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、涉及胰岛素耐受性的疾病、糖尿病如I型和2型糖尿病的式(I)的IBAT抑制化合物或其药用盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药:
权利要求
1.一种式II的化合物:
2.一种式II的化合物:
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述代谢综合症是脂肪酸代谢障碍。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述障碍是肥胖症。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述葡萄糖利用障碍是涉及胰岛素耐受性的障碍。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述障碍是I型糖尿病。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述障碍是2型糖尿病。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，选自以下各项: I,1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草;I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ -(⑶-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂草； ，I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂萆； ，I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草; ，I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 ，I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_，2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； ，I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； ，1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，-5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 ，1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-Q-[N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂单； ，I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂$ ； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，-5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 ，1，1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草；以及 ，I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ _ [N’ -(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂萆。
9.一种包含式II的化合物的药物组合物:
10.一种组合，包含: (i)式II的化合物:
11.根据权利要求10所述的组合，其中式(II)的化合物选自以下各项: I,1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂单； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ -(⑶-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂苇； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I,1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂萆； ·1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂! i ； ·1, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂~■風杂; ·1, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮-H ·1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1, 2，5-苯并硫杂二氮杂萆； ·1, 1-二氧代 _3，3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨 基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-*; ; ..， · 1, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草；··1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂单；·1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂- " ·1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草；以及 ·1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ _ [N’ -(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂草。
12.根据权利要求10或11所述的组合，其中所述至少一种其它活性物质是胆汁酸结合剂。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述胆汁酸结合剂是考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
14.根据权利要求10或11所述的组合，其中所述至少一种其它活性物质是HMGCo-A还原酶抑制剂。
15.根据权利要求14所述的组合，其中所述HMGCo-A还原酶抑制剂是抑制素。
16.根据式II的化合物在制备用于预防或治疗代谢综合症和/或葡萄糖利用障碍的药物中的用途:
17.根据式II的化合物在制备用于预防或治疗葡萄糖利用障碍和/或葡萄糖利用障碍的药物中的用途:
18.一种用于治疗和/或预防代谢综合症和/或葡萄糖利用障碍的方法，其中向需要这种治疗的受试者给予根据式II的化合物:
19.一种用于治疗和/或预防葡萄糖利用障碍和/或葡萄糖利用障碍的方法，其中向需要这种治疗的受试者给予根据式II的化合物:
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述化合物选自以下各项中的任一种: I,1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ -(⑶-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂]i ； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂萆； I,1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二風衆卓; I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂"'JMf I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I,1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氢_1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； . 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2, 5-苯并硫杂二氮杂i';'i ；I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂φ .......t......， I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂草； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂单； I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂 I,1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂萆；以及 I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ _ [N’ -(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰 基甲氧基)_2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂萆。
全文摘要
本发明涉及用于预防或治疗代谢综合症、肥胖症、脂肪酸代谢障碍、葡萄糖利用障碍、或涉及胰岛素耐受性的疾病如1型和2型糖尿病的某些IBAT抑制剂。
文档编号A61P3/00GK103221051SQ201180053931
公开日2013年7月24日 申请日期2011年11月8日 优先权日2010年11月8日
发明者佩尔-约兰·伊尔贝里, 英厄马尔·施塔克, 汉斯·格拉夫内尔, 安-玛格丽特·林德奎斯特, 布·安格林 申请人:阿尔比里奥公司