可皮下输注的左旋多巴前药组合物以及输注方法
【专利摘要】本发明的特征在于用于输注左旋多巴前药(例如，左旋多巴酯、左旋多巴酰胺、左旋多巴甲酰胺和左旋多巴磺酰胺)以治疗帕金森氏病的方法、组合物和输液泵。
【专利说明】可皮下输注的左旋多巴前药组合物以及输注方法
[0001]发明背景
[0002]本发明涉及用于治疗帕金森氏病的包含左旋多巴酯的组合物。
[0003]帕金森氏病(PD)特征为黑质中多巴胺能神经元丧失了产生神经递质多巴胺的能力。ro损害了运动技能、认知过程、自主神经功能和睡眠。运动症状包括震颤、强直、缓慢运动(运动徐缓)以及丧失运动始发的能力(运动不能)(统称“关”状态)。ro的非运动症状包括痴呆、吞咽困难(困难吞咽)、言语不清、直立性低血压、脂溢性皮炎、尿失禁、便秘、心境改变、性功能障碍以及睡眠问题(例如，日间嗜眠、失眠)。
[0004]在超过40年的临床应用之后，左旋多巴疗法仍为用于处理ro的最有效方法，并在运动功能方面提供了最大的改善。因此，左旋多巴(LD)给药是用于ro的首要治疗。通常口服给药左旋多巴。口服给药的左旋多巴进入血液，并且血液中一部分的左旋多巴穿过血脑屏障。其在脑中部分代谢成多巴胺，多巴胺暂时消除ro的运动症状。因为神经变性构成ro进展的起因，所以患者需要日益增加的左旋多巴剂量，并且脑多巴胺水平的波动也增加。当过多的左旋多巴被转运至脑时，运动障碍开始(不受控制的活动，例如扭动、颤搐和震动)；当过少的左旋多巴被转运至脑时，患者重新进入关状态。随着ro进展，左旋多巴的口服制剂的治疗窗变窄，并且其变得愈加难以在不诱导运动并发症的情况下控制ro运动症状。此外，大多数ro患者产生了对口服左旋多巴疗法的反应波动，例如剂末疗效减退、突然开/关(sudden on/off’ s)、延时开以及响应失败。
[0005]除了左旋多巴以外，通常用于治疗ro的其它药物包括:DDC抑制剂，例如卡比多巴和苄丝肼；多巴胺受体激动剂，例如普拉克索、罗匹尼罗、溴隐亭、培高利特、吡贝地尔、卡麦角林、麦角乙脲和阿扑吗啡；ΜΑ0-Β抑制剂，例如雷沙吉兰和司来吉兰；C0MT抑制剂，例如恩他卡朋和托卡朋；抗胆碱能药，例`如三乙芬迪、苯扎托品、比哌立登和普罗吩胺；以及金刚烷胺。
[0006]大部分的口服左旋多巴在达到脑之前被代谢。外周左旋多巴代谢为多巴胺，这导致恶心、震颤和僵硬。通过共同给予DDC-抑制剂，主要是⑶或苄丝肼，则减少恶心并增加脑中的生物利用度。⑶将左旋多巴的血浆半衰期延长至约90分钟。这些DDC抑制剂基本上不穿过血脑屏障，由此仅抑制外周DDC。结果是减少了多巴胺对外周的副作用并且增加了脑中左旋多巴和多巴胺的浓度。
[0007]采用口服递送的标准的左旋多巴治疗通常产生间断的血浆左旋多巴水平，这被认为促进了运动并发症。相比之下，提供平稳的、可预测的血浆水平的更持续的左旋多巴递送产生良好的治疗反应，并伴有减少的运动并发症。
[0008]难以开发左旋多巴的有效的控释口服剂型，该剂型能提供血浆左旋多巴浓度的基本降低的可变性和向脑部的更稳定、持续的左旋多巴递送。造成该困难的一些潜在原因以及反应波动自身的一些潜在原因被认为是:(a)左旋多巴的短的生物半衰期；(b)不稳定的胃排空，这归因于ro对自主神经系统的作用；(C)存在食物时左旋多巴在消化道中的不良吸收，这归因于左旋多巴和其它氨基酸之间竞争性地转运穿过肠道；(d)左旋多巴的吸收仅发生在十二指肠(肠道的短节段)；以及(e)左旋多巴和其它氨基酸之间对从血液主动转运到脑内的竞争。
[0009]许多研究表明左旋多巴的IV输注使其在血浆中的浓度稳定并显著降低运动并发症和波动(参见，例如Shoulson等人,Neurology25:1144(1975) ;Rosin等人，Arch Neurol.36:32 (1979);Quinn 等人，Lancet.2:412(1982);Quinn 等人，Neurology.34:1131 (1984) ; Nutt 等人，N Engl J Med.310:483 (1984) ; Hardie 等人，BrJ Clin Pharmac.22:429(1986);以及 Hardie 等人，Brain.107:487(1984))。
[0010]同样，许多研究表明当使用携带式输液泵将左旋多巴直接地持续输注入十二指肠内(Duodopa疗法)时，获得了类似的有利结果。Duodopa疗法的研究确认了“关”状态所消耗的时间具有>50%的降低以及具有严重的运动障碍所消耗的时间具有>50%的降低。这些研究还表明在患者生活品质方面具有显著的改善(参见,例如Bredberg等人，Eur J ClinPharmacol.45:117(1993);Kurth 等人,Neurology43:1698(1993);Nilsson 等人,ActaNeurol Scand.97:175 (1998) ; Syed 等人,Mov Disord.13:336 (1998) ; Nilsson 等人,ActaNeurol Scand.104:343 (2001) ;Nyholm等人，Clin Neuropharmaco1.26:156(2003) ;Nyholm等人,Neurology.65:1506 (2005);以及 Nyholm 等人,Clin Neuropharmaco1.31:63 (2008);Antonini 等人,Mov Disord.22:1145 (2007))。
[0011]广泛实施了诸如胰岛素和止痛药物的药物的长期皮下输注。这样的系统对于在医院外患者的长期应用而言是安全的，便捷且相对低廉的。期望也能够皮下输送左旋多巴或左旋多巴前药。
[0012]皮下左旋多巴输注的实用性取决于对于0.3g至2g左旋多巴的典型日剂量而言所必须输注的液体体积。大体积的皮下输注能诱发持久性肿胀和水肿。
[0013]左旋多巴在接近中性pH的水溶液中是不良溶解的。例如，在25°C和pH5下，左旋多巴的溶解度仅为约2.8g/升，并且在中性pH下，其甚至为更低的溶解性，仅为约1.65g/升。每天需要Ig左旋多巴的患者将相应地需要每天输注0.36升的pH 5溶液和0.6升的中性PH溶液。在IV左旋多巴输注的早期研究中，通常每天给予超过2 L的溶液(生理盐水或葡萄糖以及水)体积，其具有少于lmg/mL的左旋多巴，这使得给药非常繁琐。输注物质的酸性能导致增加的血栓性静脉炎的风险，并且为了降低这种风险，常使用中央静脉通路。
[0014]两种最广泛测试的左旋多巴前药是其甲酯(称为甲基左旋多巴或LDME)以及其乙酯(称为乙基左旋多巴或LDEE)(参见，例如Stocchi等人，MovDisord25:1881(2010);Stocchi 等人，Clin Neuropharmacol 33:198(2010);Djaldetti等人，ClinNeuropharmacol26:322 (2003);以及 Blindauer 等人，Arch Neurol 63:210(2006))。LDME和LDEE在溶液中不稳定，这使得它们难以贮存。
[0015]本发明特征在于稳定的组合物，其能允许左旋多巴或左旋多巴前药进行皮下给药以治疗帕金森氏病。
[0016]缩写和定义
[0017]术语“⑶”是指卡比多巴。
[0018]术语“卡比多巴前药”是指卡比多巴酯、卡比多巴酰胺及其盐，例如卡比多巴乙酯的盐酸盐、卡比多巴甲酯的盐酸盐或卡比多巴酰胺的盐酸盐。
[0019]术语“COMT”是指邻苯二酚-O-甲基转移酶。
[0020]术语“DDC”是指DOPA脱羧酶。[0021]术语“透明质酸”是指透明质酸及其盐。
[0022]术语“IV”是指静脉内的。
[0023]术语“LD”是指左旋多巴(还称为L-D0PA)或其盐。
[0024]术语“LD5(I”是指LD前药在大鼠中在48小时的半数致死口服剂量(例如，在摄取LD前药之后在48小时内杀死一半大鼠所需的LD前药剂量)。
[0025]术语“LDA”是指为通式(III)的左旋多巴酰胺或其药物可接受的盐的LD前药:
[0026]
【权利要求】
1.通过输注LD前药治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以下述速率向所述个体皮下输注LD前药溶液，所述速率使得: (a)在所述输注期间所述LD前药的循环血浆浓度不超过lOOng/mL；以及 (b)在所述输注期间，大于400ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述输注开始的60分钟内实现大于400ng/mL的循环血浆LD浓度。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于800ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于1，200ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间大于1，600ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于800ng/mL的循环血浆LD浓度。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于1，200ng/mL的循环血浆LD浓度。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注开始的60分钟内实现大于1，600ng/mL的循环血浆LD浓度。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过50ng/mL。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过30ng/mL。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得所述LD前药的循环血浆浓度在所述输注期间不超过15ng/mL。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于7，500ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于5，000ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于2，500ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述LD前药溶液以下述速率皮下输注，所述速率使得在所述输注期间小于2，000ng/mL的循环血浆LD浓度连续保持至少8小时。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述个体接受小于20mL的所述LD前药溶液的平均日剂量。
17.如权利要求6所述的方法，其中所述平均日剂量大于5mL。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述平均日剂量为5mL至15mL。
19.如权利要求1所述的方法，其中在所述输注期间，所述循环LD血浆浓度在至少I小时的时段内的变化小于其平均值+/-20%。
20.如权利要求19所述的方法，其中在所述输注期间，所述循环LD血浆浓度在至少I小时的时段内的变化小于其平均值+/-10%。
21.如权利要求1所述的方法，其还包括卡比多巴或卡比多巴前药的给药。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药口服给药或通过输注给药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述LD前药和所述卡比多巴或卡比多巴前药以单独的溶液形式共输注。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述LD前药和所述卡比多巴或卡比多巴前药被包含在单一溶液中并输注入所述个体。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药以全身亚治疗量给药。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药以足以降低在给药位点处的肿胀、炎症、红斑或结节形成的量给药。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液包含大于0.3M的LD前药，并且在约25°C下贮存48小时时基本不含有沉淀的固体LD。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液包含大于0.3M的LD前药，并且在约25°C下贮存48小时 时以及在37°C下贮存16小时时基本不含有沉淀的固体LD。
29.如权利要求1所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.6倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
30.如权利要求29所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.2倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
31.如权利要求30所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于1.0倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
32.如权利要求31所述的方法，其中输注的LD前药的平均日摩尔量小于0.8倍的当不输注所述LD前药时患者摄取的口服LD的平均日摩尔量。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述LD前药溶液在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述LD前药溶液在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
35.如权利要求1至34中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药选自LDA、LDE、LDC, LDS以及它们的盐。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述LD前药为LDEE、LDME或其盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.0至6.0的pH并且包含0.3M至4.0M的LDEE或其盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.0至5.5的pH。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液具有4.5±0.3的pH。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述LD前药溶液包含缓冲剂，所述缓冲剂包括柠檬酸盐、琥珀酸盐、焦磷酸盐或磷酸盐。
41.如权利要求27至40中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药溶液通过一个或多个携带式输液泵皮下输注入所述个体。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述LD前药溶液通过两个携带式输液泵皮下输注入所述个体。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述一个或多个携带式输液泵包括两-隔室输液栗。
44.如权利要求1至43中任一权利所述的方法，其还包括步骤: (i)提供包含大于0.3M的LD前药并具有1.0至3.5的pH的水溶液，其中在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的LD前药被水解； (?)将所述溶液的PH升高至4.0至6.0以形成所述LD前药溶液，并稀释所述溶液；以及 (iii)将至少一部分的所述LD前药输注入所述个体。
45.如权 利要求44所述的方法，其包括下述步骤:提供包含大于0.3M的LD前药并具有2.3±0.7的pH的溶液，并且将所述溶液的pH升高至4.8±0.8以形成所述LD前药溶液。
46.如权利要求44所述的方法，其中用柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐调节所述pH。
47.如权利要求1至46中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解了受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括震颤。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动不能。
50.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动徐缓。
51.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动障碍。
52.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括肌张力障碍。
53.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括认知损伤。
54.如权利要求47所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括睡眠紊乱。
55.如权利要求1所述的方法，其中透明质酸酶与所述LD前药溶液共输注。
56.如权利要求1所述的方法，其中镇痛剂与所述LD前药溶液共输注，或者其中镇痛剂在注射位点局部给予所述个体。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述镇痛剂选自水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；以及钙盐。
58.如权利要求1至57中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药溶液在所述个体的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近输注。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述大肌肉为横隔膜。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述大肌肉选自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌。
61.如权利要求1至60中任一权利要求所述的方法,其中所述LD前药在一个或多个输注位点皮下输注入所述个体，其中在每一所述输注位点的输注体积在24小时期间小于20mL,并且在每一所述输注位点给予的LD前药的量在24小时期间小于10毫摩尔。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述LD前药以pH为4.0至6.0的水溶液形式输注。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述LD前药为LDEE或其盐。
64.如权利要求63所述的方法，其中在至少一个所述输注位点给予的所述输注体积在24小时期间为7mL至12mL。
65.如权利要求63所述的方法，其中在至少一个所述输注位点给予的LD前药的量在24小时期间为0.4毫摩尔至0.6毫摩尔。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述水溶液的pH为4.0至5.3。
67.组合物，其包含: (i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解；以及 (ii)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组的碱， 其中将所述第一容器的一些或全部内容物与所述第二容器中的一些或全部内容物组合，形成适于向个体皮下输注的溶液，其具有4.0至5.5的pH并包含大于或等于约0.3M的LDEE并基本不含有LD沉淀物。
68.如权利要求67所述的组合物，其中所述无菌碱包括柠檬酸钠。
69.如权利要求67所述的组合物，其中所述第一容器在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的LD固体至少12个月。
70.如权利要求67所述的组合物，其中所述适于皮下输注的溶液在约25°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少48小时。
71.如权利要求70所述的组合物，其中所述适于皮下输注的溶液在约37°C贮存时保持基本不含沉淀的固体LD至少24小时。
72.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)提供包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解； (ii)提供包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体可重组的碱； (iii)将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合，形成适于向个体皮下输注的溶液，所述溶液具有4.0至5.0的pH并包含大于或等于约0.3M的LDEE并基本不含LD沉淀物；以及 (iv)向所述个体皮下输注所述适于皮下输注的溶液。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述无菌碱包括柠檬酸三钠。
74.试剂盒，其包含: (i)包含无菌水溶液的第一容器； (ii)包含无菌的干燥的可重组固体的第二容器；以及 (iii)用于将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合以形成适于向个体皮下输注的溶液并用于将所述溶液输注入个体以治疗帕金森氏病的使用说明； 其中，所述固体在25°C下在小于5分钟内完全溶解在所述溶液中；所述可输注溶液包含LDEE或其盐，并且具有4.0至6.0的pH ;以及当所述第一容器和所述第二容器在5±3°C下贮存3个月时，小于3%的LDEE被水解。
75.如权利要求74所述的试剂盒，其中在所述第一容器和第二容器在5±3°C下贮存3个月并随后形成所述可输注溶液之后，所述可输注溶液在约37°C下保持至少24小时时保持基本不含有沉淀的LD。
76.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述可输注溶液具有4.0至5.0的pH。
77.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述无菌水溶液包含LDEE，并且所述无菌的干燥固体包含碱，其中所述LDEE浓度为0.3M至4.0M,所述pH为1.0至3.5，所述第一容器基本不透氧并且所述第一容器包含基本不含氧的气氛。
78.如权利要求77所述的试剂盒，其中所述无菌水溶液包含LDEE，并且所述无菌的干燥固体包含碱，并且其中所述可输注溶液包含LDEE.HCl。
79.如权利要求74所述的试剂盒，其中所述无菌的干燥的可重组固体包含LDEE或其盐。
80.试剂盒，其包含: (i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH， 其中所述第一容器在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解； (?)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组碱；以及 (iii)用于将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物组合以形成适于向个体皮下输注的溶液并将所述溶液输注入个体以治疗帕金森氏病的使用说明。
81.如权利要求80所述的试剂盒，其中所述无菌碱包括柠檬酸钠。
82.基本不透氧的容器，所述容器包含基本不含氧的气氛并包含无菌水溶液，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LDEE盐酸盐并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的LDEE被水解。
83.药物组合物，其包含含有大于0.3M LD前药或其盐的水性液体，其中当所述药物组合物在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的LD前药被水解。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述水性液体具有1.0至3.5的pH。
85.如权利要求84所述的药物组合物，其中所述水性液体具有2.3±0.7的pH。
86.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3M至1.4M的LD前药或其盐。
87.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1.4M至4.0M的LD前药或其盐。
88.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含药物可接受的赋形剂。
89.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含晶体生长抑制剂。
90.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有1.2cP 至 2，OOOcP 的粘度。
91.如权利要求64所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含透明质酸。
92.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
93.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含氧。
94.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚羧酸盐。
95.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述聚羧酸盐选自透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)和聚(富马酸)。
96.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药为透明质酸的酸加成盐、硫酸的酸加成盐或磷酸的酸加成盐。
97.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为LD过饱和的。
98.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
99.如权利要求98所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至 少12个月。
100.如权利要求99所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
101.如权利要求100所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
102.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少3个月。
103.如权利要求102所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
104.如权利要求103所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少12个月。
105.如权利要求104所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
106.如权利要求83至87中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25°C为至少5g/升。
107.如权利要求106所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少IOg/升。
108.如权利要求107所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少15g/升。
109.通过输注LD前药来治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)提供权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物； (?)将所述药物组合物的PH升高至4.0至6.0以形成LD前药溶液；以及 (iii)在实施步骤(ii)的48小时内，以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注至少一部分的所述LD前药溶液。
110.如权利要求109所述的方法，其包括将所述药物组合物的pH升高至4.8±0.8以形成LD前药溶液。
111.用于制备可输注的LD前药溶液的方法,其包括步骤: (i)提供包含大于0.3M LD前药或其盐并且pH为1.0至3.5的水性液体，其中当所述药物组合物在5±3°C下贮存6个月时，小于3%的所述LD前药被水解； (?)通过将所述水性液体与可重组的固体剂型形式或溶液形式的碱组合，将所述水性液体的PH升高至4.0至6.0,形成可输注的LD前药溶液；以及(iii)将所述可输注的LD前药溶液插入输液泵， 其中所述可输注的LD前药溶液在约25 °C下保持至少24小时时保持基本不含有沉淀的LD0
112.如权利要求111所述的方法,其中所述水性液体包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
113.组合物，其包含: (i)包含无菌水溶液的第一容器，所述无菌水溶液包含约0.3M至4.0M的LD前药并具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下贮存3个月时，小于3%的所述LD前药被水解；以及 (?)包含无菌碱的第二容器，所述无菌碱或者溶解在溶液中或者为固体的可重组的碱， 其中，所述第一容器和所述第二容器相组合的内容物形成适于向个体皮下输注的溶液，所述溶液具有4.0至6.0的pH并包含大于或等于约0.3M的LD前药并基本不含有LD沉淀物。
114.如权利要求113所述的组合物，其中所述第一容器包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
115.适于向个体输注的药物组合物，其包含含有大于0.3M LD前药或其盐的水性液体，其中所述药物组合物在约37°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
116.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述水性液体具有4.0至6.0的pH。
117.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述水性液体具有4.5±0.3的pH。
118.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3M至1.4M的LD前药或其盐。
119.如权利要求115所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1.4M至4.0M的LD前药或其盐。
120.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含药物可接受的赋形剂。
121.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含晶体生长抑制剂。
122.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所LD前药为盐酸盐。
123.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有1.2cP至2，OOOcP的粘度。
124.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
125.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本不含氧。
126.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚羧酸盐。
127.如权利要求126所述的药物组合物，其中所述聚羧酸盐选自透明质酸、琥珀酰明胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(马来酸)、聚(苹果酸)和聚(富马酸)。
128.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药为硫酸或磷酸的酸加成盐。
129.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为LD过饱和的。
130.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
131.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
132.如权利要求131所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
133.如权利要求115至119中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25°C为至少5g/升。
134.如权利要求133所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少IOg/升。
135.如权利要求134所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少15g/升。
136.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求115至135中任一权利要求所述的药物组合物。
137.适于向个体输注的稳定药物组合物，其包含溶解在非水性液体中的大于0.3M的LD前药或其盐，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
138.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括脂质、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
139.如权利要求138所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括选自甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂质。
140.如权利要求138所述的药物组合物，其中所述非水性液体包括选自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
141.适于输注入个体的稳定药物组合物，其包含溶解在液体载体中的大于0.3M的LD前药或其盐，所述液体载体包含水和脂质，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少24小时。
142.如权利要求141所述的药物组合物，其中所述液体载体包括乳液。
143.如权利要求141所述的药物组合物，其中所述液体载体包括脂质体。
144.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括所述LD前药的脂肪酸盐。
145.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有IOcP至2，OOOcP的粘度。
146.如权利要求137至143中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
147.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
148.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
149.如权利要求148所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
150.如权利要求137至146中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25°C为至少5g/升。
151.如权利要求150所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少IOg/升。
152.如权利要求 151所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少15g/升。
153.如权利要求137至152中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
154.如权利要求153所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少12个月。
155.如权利要求154所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
156.如权利要求155所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
157.如权利要求137至152中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少3个月。
158.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求137至157中任一权利要求所述的药物组合物。
159.药物组合物，其包含左旋多巴甲酯的液体盐。
160.如权利要求159所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
161.如权利要求160所述的药物组合物，其选自左旋多巴甲酯油酸盐、左旋多巴甲酯辛酸盐、左旋多巴甲酯α-亚油酸盐、左旋多巴甲酯二十碳五烯酸盐、左旋多巴甲酯二十二碳六烯酸盐、左旋多巴甲酯亚油酸盐、左旋多巴甲酯Y亚油酸盐、左旋多巴甲酯棕榈油酸盐、左旋多巴甲酯二高Y亚油酸盐、左旋多巴甲酯花生四烯酸盐、左旋多巴甲酯豆蘧酸盐、左旋多巴甲酯棕榈酸盐和左旋多巴甲酯硬脂酸盐。
162.药物组合物，其包含LDA的液体盐。
163.如权利要求162所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
164.如权利要求163所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐，其选自油酸盐、辛酸盐、α-亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、Y亚油酸盐、二高Y亚油酸盐、花生四烯酸盐、豆蘧酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物。
165.包含LDE的液体盐的药物组合物，其中所述盐不为左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐和左旋多巴乙酯戊酸盐。
166.如权利要求165所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐。
167.如权利要求166所述的药物组合物，其中所述液体盐为脂肪酸盐，其选自油酸盐、辛酸盐、α -亚油酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐、亚油酸盐、棕榈油酸盐、Y亚油酸盐、二高Y亚油酸盐、花生四烯酸盐、豆蘧酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐及其混合物。
168.适于向个体输注的稳定药物组合物，其包含大于0.3Μ的LD前药脂肪酸盐，其中所述药物组合物在约25°C贮存时基本不含有LD沉淀物至少24小时。
169.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C贮存时基本不含有LD沉淀物至少48小时。
170.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
171.如权利要求168所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
172.如权利要求168所述的药物组合物，其包含溶解在液体载体中的大于40%(w/w)的LD前药的羧酸盐。
173.如权利要求172所述的药物组合物，其中所述液体载体为脂质、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
174.如权利要求173所述的药物组合物，其中所述液体载体包括选自甘油三酯、胆固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂质。
175.如权利要求173所述的药物组合物，其中所述液体载体包括选自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
176.如权利要求172所述的药物组合物，其还包括包含水和脂质的液体载体。
177.如权利要求176所述的药物组合物，其中所述液体载体包括乳液。
178.如权利要求176所述的药物组合物，其中所述液体载体包括脂质体。
179.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
180.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有10cP至2，OOOcP的粘度。
181.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25°C下贮存时保持基本不含有LD沉淀物至少48小时。
182.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少3个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
183.如权利要求159所述的药物组合物，其中所述药物组合物在冷冻贮存至少12个月之后解冻时保持基本不含有沉淀的固体LD。
184.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25°C为至少5g/升。
185.如权利要求184所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25°C为至少IOg/升。
186.如权利要求185所述的药物组合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在约25V为至少15g/升。
187.如权利要求159至178中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少6个月。
188.如权利要求187所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含沉淀的固体LD至少12个月。
189.如权利要求188所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少18个月。
190.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4°C下贮存时保持基本不含有沉淀的固体LD至少24个月。
191.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求159至190中任一权利要求所述的药物组合物。
192.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注包含左旋多巴乙酯油酸盐、左旋多巴乙酯蓖麻酸盐、左旋多巴乙酯棕榈酸盐或左旋多巴乙酯戊酸盐 的药物组合物。
193.适于向个体注射的稳定药物组合物，其包含具有悬浮于其中的LD前药颗粒或其盐的水性液体，所述LD前药颗粒的有效粒径为20nm至1.0 μ m。
194.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注权利要求193所述的药物组合物。
195.如权利要求83至108、115至135、137至157、159至190以及193中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述LD前药选自LDA、LDE、LDC、LDS及其盐。
196.如权利要求195所述的药物组合物，其中所述LD前药为LDEE、LDME或其盐。
197.容器，其包含权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物并包含LD前药。
198.如权利要求197所述的容器，其中所述容器包含基本不含氧的气氛。
199.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的可重组的固体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述可重组的固体当重组时适于皮下输注。
200.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前药或其盐的液体，其中所述容器基本不含氧，并且其中所述液体适于皮下输注。
201.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含增粘剂、抗氧化剂和/或防腐剂。
202.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含0.5%至4.0%(w/w)的透明质酸。
203.如权利要求199或200所述的容器，其中所述容器还包含抗坏血酸或其盐、或选自间甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯或羟苯甲酸丁酯的苯酚。
204.如权利要求199至203中任一权利要求所述的容器，其中所述LD前药为LDE或其盐。
205.如权利要求204所述的容器，其中所述LDE或其盐为LDEE的酸加成盐。
206.如权利要求205所述的容器，其中所述LDEE的酸加成盐为LDEE盐酸盐。
207.用于治疗个体的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)将权利要求199至206中任一权利要求所述的容器中的内容物溶解在缓冲的水中，形成pH为4.0至6.0并且LD前药浓度为0.3M至4.0M的水溶液；以及(?)以足以治疗帕金森氏病的量向所述个体输注所述水溶液。
208.如权利要求207所述的方法，其中所述水溶液具有4.5±0.3的pH。
209.如权利要求207所述的方法，其中所述缓冲的水包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐。
210.如权利要求207所述的方法，其中用柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐调节所述pH。
211.如权利要求207所述的方法，其中用柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠调节所述pH。
212.如权利要求207至211中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药为左旋多巴乙酯。
213.如权利要求21 2所述的方法，其中所述水溶液基本不含有沉淀的固体；具有4.0至6.0的pH并包含大于0.3M的左旋多巴乙酯。
214.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解了受帕金森氏病折磨的个体的运动或非运动并发症。
215.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括震颤。
216.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动不能。
217.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动徐缓。
218.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括运动障碍。
219.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括肌张力障碍。
220.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括认知损伤。
221.如权利要求214所述的方法，其中所述运动或非运动并发症包括睡眠紊乱。
222.如权利要求214所述的方法，其还包括给予有效量的止吐剂。
223.如权利要求222所述的方法，其中所述止吐剂选自烟碱、硫酸洛贝林、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸氯苯丁嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪和盐酸地芬尼多。
224.如权利要求214所述的方法，其还包括给予有效量的卡比多巴或卡比多巴前药。
225.如权利要求224所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前药口服给药或通过输注给药。
226.如权利要求214所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内输注给药。
227.如权利要求214所述的方法，其中所述药物组合物通过皮下输注给药。
228.如权利要求227所述的方法，其中所述药物组合物在所述个体的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近输注。
229.如权利要求228所述的方法，其中所述大肌肉为横隔膜。
230.如权利要求228所述的方法，其中所述大肌肉选自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三头肌、二头肌、臀大肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌和腓肠肌。
231.如权利要求226所述的方法，其中透明质酸酶与所述药物组合物共输注。
232.如权利要求226所述的方法，其中共输注镇痛剂或其中在输注位点或输注位点附近局部给予镇痛剂。
233.如权利要求232所述的方法，其中所述镇痛剂选自水杨酸或其盐；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；双氯芬酸；以及钙盐。
234.用于治疗帕金森氏病的携带式输液泵系统，其包括: (i)在药物贮存器中的权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物；以及 (?)与所述药物贮存器流体连通的用于向个体输注所述药物组合物的插管或针头。
235.如权利要求234所述的携带式输液泵系统，其中所述泵系统为贴片泵，其包括用于将所述贴 片泵直接或间接粘贴于所述个体的皮肤上的粘合剂。
236.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及信息输入/输出功能， 其中所述系统能输入、贮存和检索及再调用数据，所述数据包括与帕金森氏病相关的个体的一种或多种症状或药物反应，所述症状选自震颤、运动过度、肌张力障碍、运动不能、运动徐缓、震颤、开启、关闭、延时开和响应失败。
237.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及用户输入功能，从而向所述系统输入与膳食消化相关的信息，并且所述系统此后调节所述药物组合物的输注速率。
238.如权利要求237所述的携带式输液泵，其中程控所述泵系统以在进食包含蛋白的膳食之后增加输注速率。
239.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括软件、存储器、数据处理单元以及信息输入/输出功能， 其中所述系统能够在早晨的预定时间时或至少四小时的时段之后自动地将所述药物组合物的输注速率增加两倍以上。
240.如权利要求234所述的携带式输液泵，其还包括数据处理单元；以及与所述数据处理单元电连接或与所述数据处理单元RF连通以检测所述个体活动的运动传感器， 其中，所述系统推荐对来自所述运动传感器的数据做出响应的输注速率变化。
241.用于治疗帕金森氏病的携带式泵系统，其包括: (i)包含酸性水溶液的第一贮存器，所述酸性水溶液包含0.3M至4.0M的LDEE或其盐； (?)包含碱性水溶液的第二贮存器；以及 (iii)用于将所述酸性水溶液和所述碱性水溶液组合的装置以及用于将所述酸性水溶液和所述碱性水溶液输注入个体的装置。
242.如权利要求241所述的携带式输液泵系统，其中所述第一贮存器包含pH为1.0至3.5的水溶液，并且所述第二贮存器包含pH大于7.0的碱性水溶液。
243.如权利要求241所述的携带式输液泵系统，其中所述酸性水溶液包含权利要求83至108中任一权利要求所述的药物组合物。
244.如权利要求241所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含药物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的钾盐和/或钠盐。
245.如权利要求241所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含柠檬酸的盐、焦磷酸的盐、琥珀酸的盐或磷酸的盐。
246.如权利要求245所述的携带式输液泵，其中所述碱性水溶液包含柠檬酸三钠、焦磷酸四钠、琥珀酸二钠或磷酸三钠。
247.试剂盒，其包含⑴权利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物；以及(ii)用于向个体给予所述组合物以治疗帕金森氏病的使用说明。
248.使用83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤:在使用前目测检查所述组合物以确定所述药物组合物是否适于输注入个体，其中透明溶液适于输注，而有色或不透明溶液不适于输注。
249.如权利要求248所述的方法，其中所述药物组合物被封装在试剂盒或容器中，所述试剂盒或容器被配置为允许目测检查所述药物组合物。
250.用于重组的水解稳定、氧化稳定的药物组合物，其包含在基本不含水和氧的容器中的干燥固体LDEE游离碱微晶。
251.通式(II)的化合物或其盐:
252.通式(III)的化合物或其盐:
253.通式(IV)的化合物或其盐:
254.包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中所述药物组合物中水的重量百分比小于所述LD前药或其盐的重量百分比。
255.包含水性液体和水的药物组合物，所述水性液体包含LD前药或其盐，其中所述水性液体在约25°C下具有大于1.15g/mL的密度。
256.可输注的药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐、大于0.05M的卡比多巴前药或其盐以及水。
257.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐通过管进行胃内、十二指肠内或空肠内输注大于或等于约12小时，所述管的外直径小于约3mm和/或内直径小于1mm。
258.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐在两个以上的输注位点同时输注。
259.如权利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一权利要求所述的方法，其中所述LD前药或其盐与血管收缩剂共输注。
260.如权利要求259所述的方法，其中所述血管收缩剂为皮质类固醇血管收缩剂或肾上腺素能血管收缩剂。
261.如权利要求260所述的方法，其中所述血管收缩剂为地塞米松。
262.可输注的药物组合物，其包含大于0.25M的LD前药或其盐、皮质类固醇血管收缩剂和水。
263.如权利要求262所述的可输注药物组合物，其中所述皮质类固醇血管收缩剂为地塞米松。
264.如权利要求263所述的可输注药物组合物，其中所述药物组合物包含约Iμ g/mL至约4mg/mL的地塞米松。
【文档编号】A61K31/198GK103648493SQ201180066952
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2011年12月12日 优先权日:2010年12月10日
【发明者】亚当·海勒, 伊弗里姆·海勒 申请人:辛纳吉勒公司