专利名称：一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。
背景技术：
目前，治疗II型糖尿病的常用药物有双胍类、磺酰脲类、α -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等。本发明涉及的两种口服降糖药盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍分别属于噻唑烷二酮类和双胍类，二者降糖机制不同，联合用药具有协同作用。盐酸二甲双胍主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的。由于它降糖作用明显，不引起低血糖，可明显降低餐后高血糖，适合II型糖尿病患者，是治疗II型糖尿病的一线药物；同时它还改善胰岛素抗性等，因此在临床得到广泛应用。但是，盐酸二甲双胍也有其自身缺点，其作为口服降血糖药具有t1/2短O 6h)，生物利用度低(40 % 60 % )，给药剂量大(1000 2550mg/d)，每日服药次数多，胃肠道不良反应发生率高等特点。为达到减少服药次数，减小血药浓度波动，降低副作用的目的；结合盐酸二甲双胍在水中易溶解，分子量小，采用骨架型缓释对药物释放难以控制，不得不增加阻滞剂的用量，造成片重大、不宜服用等特点；本发明将其制成日服一次的渗透泵片，盐酸二甲双胍呈零级释放，减少胃肠不适，提高患者的用药依从性。安德克斯制药公司的专利(CN1158999C)描述了一种二甲双胍的控释片剂，包含一个药物核心、半透膜层和至少一个释药孔道。药物核心包括活性成分二甲双胍、水溶性的粘合剂(如聚维酮)和吸收促进剂(如十二烷基硫酸钠)。这种制剂虽能达到较好控释效果，但存在肠道刺激性较大的问题。这是因为使用了较多的十二烷基硫酸钠 10%)， 这种吸收促进剂会溶解生物膜脂质，削弱肠壁，长期用药过程中产生肠道不良作用。盐酸吡格列酮作用于过氧化物酶体增殖活化受体-Y (PPAR- y )，增加胰岛素受体的敏感性。盐酸吡格列酮不良反应小，且不会引起低血糖反应。它克服了以往口服降糖药毒副作用大，患者不宜耐受的问题，能改善肥胖者的高血糖症和甘油三酯血症，有降低血糖和胰岛素抗性的作用，明显提高葡萄糖和脂肪的代谢。复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片由日本武田制药公司研制成功，并于2009 年5月获美国FDA批准上市，商品名ACT0PLUS MET XR，主要用于Π型糖尿病的治疗。武田公司关于复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片的专利(CN100544717C)采用单室渗透泵技术制备该复方制剂，具体结构由内至外包括一个药物核心、初级密封包衣、 半渗透膜、次级密封包衣、第二活性药物速释层。尽管该项技术描述了复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片的制备方法，但是片子结构复杂、工艺步骤繁琐，且存在着单室渗透泵释药后期释放动力不足，释放不完全等缺点，同时与专利CN1158999C —样也使用了较多具有肠道刺激性的离子表面活性剂，长期用药产生肠道副作用。CN102008472A公开了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上由内至外依次包括由含药层和助推层组成的片芯、隔离衣层、带释药孔的控释衣膜、盐酸吡格列酮速释层和非必须的美学外衣。该发明采用双层渗透泵控释技术，改善盐酸二甲双胍的后期释放。然而现有双层渗透泵技术的制备工艺和设备尚不完善，该发明存在着工业化生产的可行性问题，且双层渗透泵片中助推剂的加入限制了每片活性药物的含量，需日服多片才能达到有效剂量，在提高患者用药顺应性方面不够
王困相针对现有技术存在的问题，本发明由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂采用单室渗透泵技术，将吸收促进剂替换为渗透压促进剂，减少离子表面活性剂产生的肠道副作用，且增强释药后期动力，促进释药完全。此外，本发明还简化了复方控释片的制备方法，省去了初级、次级密封包衣，体外溶出度、释放度试验证明没有这两层包衣，盐酸吡格列酮的溶出和盐酸二甲双胍的释放不受影响，从而节约生产成本，同时减小辅料用量，药片体积更小，便于患者吞咽。Beagle犬体内药动学试验结果证明本发明的复方控释片与市售片 (ACTOPLUSMET XR)相比，Cmax、！ x以及AUC均无统计学差异，显示该制剂为较成功的复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片，且较已有技术更简便，更安全，更能提高用药顺应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。本发明提供了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括盐酸二甲双胍片芯；带释药孔的控释衣膜；盐酸吡格列酮速释层。基于盐酸二甲双胍片芯的总重，所述片芯包含80 95重量％的盐酸二甲双胍， 4 8重量％的粘合剂，2 6重量％的渗透压促进剂和0. 1 1. 5重量％的润滑剂。基于所用控释衣膜的总重，所述控释衣膜包含80 95重量％的聚合物，5 20重量％的致孔剂，0 5重量％的增塑剂。基于盐酸吡格列酮速释层的总重，所述速释层包括30 70重量％的盐酸吡格列酮，30 70重量％的速释衣膜材料，0. 5 2重量％的表面活性剂。本发明所描述的复方制剂，每个制剂单位含活性成分盐酸二甲双胍的量有500mg、 750mg、850mg、1000mg，含活性成分盐酸吡格列酮的量有15mg、30mg、45mg。两种优选的复方剂量为盐酸二甲双胍lOOOmg、盐酸吡格列酮15mg和盐酸二甲双胍lOOOmg、盐酸吡格列酮 30mgo本发明所描述的复方制剂由盐酸二甲双胍控释部分和盐酸吡格列酮速释部分组成。本发明所描述的复方制剂中，盐酸二甲双胍控释部分，其特征在于盐酸二甲双胍为单室渗透泵片，片子的两面各有一个释药孔。在体外释放度考察中，盐酸二甲双胍第2小时释放10 % 25 %，第4小时释放25 % 40 %，第8小时释放50 %以上，盐酸二甲双胍呈零级释放。所述盐酸二甲双胍片芯中，粘合剂的用量决定片芯的凝聚力，从而对片子的成形性和硬度有较大影响。片芯的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选PVP K90。
单室渗透泵通常存在释放后期渗透压动力不足，导致控释膜内药物残留的问题， 因此加入适当比例的渗透压促进剂。片芯的渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、 蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，优选乳糖，可以促进控释片内外渗透压差的形成，还可以改善盐酸二甲双胍的可压性。适于制备本发明中盐酸二甲双胍片芯的典型润湿剂包括乙醇、水或乙醇和水的混合溶液，优选70% 90%乙醇，既能制备符合要求的湿颗粒，又不至于过粘影响工艺重现性。润滑剂可以改善压片过程中颗粒的流动性及片芯的外观，片芯的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述片芯可采用薄膜包衣法，在片芯表面形成控释衣膜。该控释衣膜是渗透泵控释系统的关键组成部分，其为一种半透性聚合物层，能使水渗透通过，而药物、渗透压促进剂等则无法通过。控释衣膜的聚合物材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种，优选醋酸纤维素。致孔剂可增加控释衣膜的水分通透性，控释衣膜的致孔剂选自聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、羟丙纤维素中的一种或多种，优选PEG400。增塑剂可提高控释衣膜的柔韧性和伸展性，减小控释片进入体内、药物溶解后、控释膜由于胃肠道挤压作用而破裂的可能性。控释衣膜的增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种，优选三乙酸甘油酯。适于制备本发明中控释衣膜的包衣溶剂包括丙酮、甲醇、水中的一种或几种，优选丙酮水为95 5的混合溶剂。所述控释衣膜约占片芯重量的1% 10(%，优选1(% 5(%。本发明所述盐酸二甲双胍渗透泵片，控释衣膜上至少有一个释药孔，优选两个释药孔，减小因药片粘附于胃壁导致单个释药孔堵塞而无法释放药物的可能性。本发明所描述的复方制剂中，盐酸吡格列酮速释部分，其特征在于盐酸吡格列酮以包衣的形式均勻包裹在盐酸二甲双胍渗透泵片表面。该复方片的外观与普通薄膜包衣片相似。在体外溶出度考察中，盐酸吡格列酮30min溶出75%以上。所述速释层的速释衣膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素。适用于制备本发明中速释衣膜的典型溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种，优选水。盐酸吡格列酮在水中溶解度很小，与速释衣膜材料一起分散在水中形成的混悬液粘性过大，不利于包衣，因此在水中先溶解少量表面活性剂，再依次加入盐酸吡格列酮和衣膜材料，能得到较合适的包衣液。所述速释层的表面活性剂选自吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。本发明所述的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法，包括以下步骤①盐酸二甲双胍片芯的制备；②包控释衣；③控释片打孔；④包盐酸吡格列酮速释衣。将处方比例的盐酸二甲双胍、粘合剂、渗透压促进剂混合，湿法制粒压片，制得外观光洁、硬度适宜的盐酸二甲双胍片芯；采用薄膜包衣技术，对片芯进行控释衣膜包衣，干燥；然后以机械方式或激光在渗透泵片两面各打一释药孔；最后包盐酸吡格列酮速释层， 干燥，得所述复方制剂。本发明的复方制剂适用于单独服用吡格列酮或二甲双胍不足以控制血糖的II型糖尿病患者，每日一次服用该复方制剂，能维持平稳有效的血药浓度，降低不良反应(如低血糖、胃肠道刺激等)发生率，减少服药次数，提高患者顺应性。同时该制备方法步骤简单， 易于实现工业化生产。
图1为实施例1复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片和市售片 (ACTOPLUS MET XR)中盐酸二甲双胍的释放曲线比较图2为实施例1复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线图3为实施例2复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线图4为实施例2复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线图5为实施例3复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线图6为实施例3复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线图7为实施例4复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线图8为实施例4复方盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍控释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线图9为受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线图10为受试制剂和参比制剂中盐酸吡格列酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
具体实施例方式实施例1盐酸二甲双胍片芯处方(1000片量)盐酸二甲双胍 PVP K90
乳糖
硬脂酸镁
润湿剂70%乙醇水溶液控释衣膜包衣液处方(1000片量)
醋酸纤维素 PEG 400 三乙酸甘油酯丙酮蒸馏水盐酸吡格列酮速释层包衣液处方(1000片量)
盐酸吡格列酮40g
欧巴代 II03K1922940g
十二烷基硫酸钠Ig
蒸馏水800ml制备工艺①盐酸二甲双胍片芯的制备将原辅料干燥、粉碎、过筛备用；取处方量的原辅料，等量递加混合；加适量润湿剂制备软材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸镁，混合均勻；压片，硬度8 IOkgo②包控释衣膜在丙酮中溶解醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，水中溶解PEG400并加入醋酸纤维素溶液中。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上约为片芯重1.6%的衣膜，真空干燥箱干燥除去残留溶剂。③控释片打孔以激光打孔方式在包衣片两面各打一个释药孔。④包盐酸吡格列酮速释衣在水中溶解十二烷基硫酸钠，再加入盐酸吡格列酮和欧巴代II 0119229，搅勻，然后把得到的混悬液以薄膜包衣的方式包到上述控释片上。实施例1-实施例4盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度的测定方法按照中国药典2010年版二部附录)(C溶出度测定法第一法和》)释放度测定法第一法的规定进行试验。取盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍复方控释片置于转篮中，以IOOOml 的0. lmol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为lOOrpm，温度为(37士0. 5) °C，分别于5、10、15、 30、60、120min取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质，2h后弃去上述各溶出杯中的酸液，以
IOOOg 68g 51g Hg
适量
20g 2g 0.5g 760ml 40ml
8IOOOml经脱气的蒸馏水为释放介质，分别于4、6、8、12、24h取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质。所取样品经0.45 μ m微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜浓度。按照中国药典2010年版二部附录VB高效液相色谱法，在255nm波长处测定盐酸二甲双胍及盐酸吡格列酮的峰面积。另分别精密称取对照品适量，同法测定，以外标法计算盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度。实施例1中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见图1、图 2，表明片芯包含88. 5 %的盐酸二甲双胍，6. 0 %的PVP K90，4. 5 %的乳糖和1. 0 %的硬脂酸镁；控释衣膜包含88. 9%的醋酸纤维素，8. 9%的PEG 400，2. 2%的三乙酸甘油酯；包衣增重1. 6 %时，盐酸二甲双胍具有良好的控释效果。速释层包括49. 4%的盐酸吡格列酮， 49. 4%的欧巴代II 031(192 ，1.2%的十二烷基硫酸钠时，能实现盐酸吡格列酮的迅速溶出ο实施例2盐酸二甲双胍片芯处方(1000片量)
盐酸二甲双胍 PVP K90
乳糖
硬脂酸镁
润湿剂70%乙醇水溶液控释衣膜包衣液处方(1000片量)
醋酸纤维素 PEG 400
三乙酸甘油酯
丙酮
蒸馏水
盐酸吡格列酮速释层包衣液处方(1000片量)
盐酸吡格列酮欧巴代 II03K19229
十二烷基硫酸钠
IOOOg 68g
51g Hg
适量
40g 8g Ig
1520ml 80ml
40g 20g
Ig
蒸馏水800ml
制备工艺
①盐酸二甲双胍片芯的制备将原辅料干燥、粉碎、过筛备用；取处方量的原辅料，等量递加混合；加适量润湿剂制备软材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸镁，混合均勻；压 片，硬度8 胸。
〔0076〕 ②包控释衣膜在丙酮中溶解醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，水中溶解？肌400并加 入醋酸纤维素溶液中。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上约为片芯重2.9^的衣膜，真空 干燥箱干燥除去残留溶剂。
〔0077〕 ③控释片打孔以激光打孔方式在包衣片两面各打一个释药孔。 〔0078〕 ④包盐酸吡格列酮速释衣在水中溶解十二烷基硫酸钠，再加入盐酸吡格列酮和 欧巴代1103X19229，搅勻，然后把得到的混悬液以薄膜包衣的方式包到上述控释片上。 〔0079〕 实施例2中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见图3、图 4，表明片芯包含88丨5^的盐酸二甲双胍，6丨0^的？乂？ 1(90，4 5^的乳糖和1. 0^的硬脂酸 镁；控释衣膜包含81. 的醋酸纤维素，16. 3^的？肌400，2丨的三乙酸甘油酯；包衣 增重2丨时，盐酸二甲双胍具有良好的控释效果。速释层包括65丨的盐酸吡格列酮， 32丨8^的欧巴代II 03X19229，1』^的十二烷基硫酸钠时，盐酸吡格列酮的溶出较慢。 〔0080〕 实施例3
^00813 盐酸二甲双胍片芯处方(…(^)片量) 〔0082〕
盐酸二甲双胍10008
？乂？ 0068^
乳糖518
硬脂酸镁118
润湿剂70。力乙醇水溶液适量 〔0083〕 控释衣膜包衣液处方〈1000片量〉 〔0084〕
醋酸纤维素408
？20 4008目
丙酮15201111
蒸馏水80爪1
^00853 盐酸吡格列酮速释层包衣液处方〈1000片量〉 ^0086^
盐酸吡格列酮408
欧巴代111085880^
十二烷基硫酸钠
蒸馏水8001111
〔0087〕 制备工艺
〔0088〕 ①盐酸二甲双胍片芯的制备将原辅料干燥、粉碎、过筛备用；取处方量的原辅料，等量递加混合；加适量润湿剂制备软材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸镁，混合均勻；压 片，硬度8 IOkgo②包控释衣膜在丙酮中溶解醋酸纤维素，水中溶解PEG400并加入醋酸纤维素溶 液中。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上约为片芯重2. 8%的衣膜，真空干燥箱干燥除去 残留溶剂。③控释片打孔以激光打孔方式在包衣片两面各打一个释药孔。④包盐酸吡格列酮速释衣在水中溶解十二烷基硫酸钠，再加入盐酸吡格列酮和 欧巴代II 3110858，搅勻，然后把得到的混悬液以薄膜包衣的方式包到上述控释片上。实施例3中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见图5、 图6，表明片芯包含88. 5 %的盐酸二甲双胍，6. 0 %的PVP K90，4. 5 %的乳糖和1. 0 %的硬 脂酸镁；控释衣膜包含83. 3%的醋酸纤维素，16. 7%的PEG 400 ；包衣增重2. 8%时，盐酸 二甲双胍具有良好的控释效果。速释层包括33. 的盐酸吡格列酮，66. 的欧巴代II 32K10858，0. 8%的十二烷基硫酸钠时，能实现盐酸吡格列酮的迅速溶出。实施例4盐酸二甲双胍片芯处方(1000片量)
盐酸二甲双胍IOOOg
PVP K9066g
乳糖32g
硬脂酸镁2g
润湿剂70%乙醇水溶液适量控释衣膜包衣液处方(1000片量)
醋酸纤维素50g
PEG 400IOg
丙酮1900ml
蒸馏水IOOml盐酸吡格列酮速释层包衣液处方(1000片量)
盐酸吡格列酮40g
■羟丙甲纤维素(HPMC)E5 40g
十二烷基硫酸钠Ig
蒸馏水800ml制备工艺①盐酸二甲双胍片芯的制备将原辅料干燥、粉碎、过筛备用；取处方量的原辅料，等量递加混合；加适量润湿剂制备软材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸镁，混合均勻；压片，硬度8 IOkgo②包控释衣膜在丙酮中溶解醋酸纤维素，水中溶解PEG400并加入醋酸纤维素溶液中。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上约为片芯重3. 8%的衣膜，真空干燥箱干燥除去残留溶剂。③控释片打孔以激光打孔方式在包衣片两面各打一个释药孔。④包盐酸吡格列酮速释衣在水中溶解十二烷基硫酸钠，再加入盐酸吡格列酮和 HPMC E5，搅勻，然后把得到的混悬液以薄膜包衣的方式包到上述控释片上。实施例4中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见图7、图 8，表明片芯包含90. 9%的盐酸二甲双胍，6. 0%的PVP K90, 2. 9%的乳糖和0. 2%的硬脂酸镁；控释衣膜包含83. 3 %的醋酸纤维素，16. 7 %的PEG 400 ；包衣增重3. 8 %时，盐酸二甲双胍具有良好的控释效果。速释层包括49. 4%的盐酸吡格列酮，49. 4%的HPMC E5，1.2%的十二烷基硫酸钠时，盐酸吡格列酮的溶出较慢。下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据选择六条平均体重为(12. 0 士 2. 0) kg的雄性Beagle犬作为受试动物。随机双交叉口服本发明的盐酸吡格列酮-盐酸二甲双胍复方控释片6片(每片含盐酸吡格列酮30mg， 盐酸二甲双胍lOOOmg，受试制剂，实施例1方法制备)和武田公司的ACTOPLUSMET XR 6 片(每片含盐酸吡格列酮30mg，盐酸二甲双胍lOOOmg，参比制剂)。服药前禁食12h。于早晨8点空腹给药，给药前抽取空白血。受试和参比制剂组均于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、 16、Μ、3Μι取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，4000rpm离心lOmin，取上层血浆，置_70°C 冷冻保存备用。血浆样品处理取含药血浆50μ 1，加入150μ 1蛋白沉淀剂(50/50ng/ml两种内标的乙腈溶液)，振荡:3min沉淀蛋白，两次离心(15000rpm · HiirT1X IOmin离心第一次， 18000rpm· Hiirr1XSmin离心第二次)后，转移80 μ 1上清液至进样瓶，10 μ 1进样，采用 LC-MS/MS测定样品含量。受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图9、图10。体内试验证明，本发明的复方制剂中盐酸吡格列酮部分迅速溶出(受试制剂Tmax =1. 17h，参比制剂Tmax = 0. 92h)，盐酸二甲双胍控释部分能在M小时内平缓释放。
权利要求
1.一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括盐酸二甲双胍片芯；带释药孔的控释衣膜；盐酸吡格列酮速释层。其中，基于盐酸二甲双胍片芯的总重，所述片芯包含80 95重量％的盐酸二甲双胍，4 8 重量％的粘合剂，2 6重量％的渗透压促进剂和0. 1 1. 5重量％的润滑剂；基于所用控释衣膜的总重，所述控释衣膜包含80 95重量％的聚合物，5 20重量％ 的致孔剂，0 5重量％的增塑剂；所述膜增重为片芯的1 10重量％ ；基于盐酸吡格列酮速释层的总重，所述速释层包括30 70重量％的盐酸吡格列酮， 30 70重量％的速释衣膜材料，0. 5 2重量％的表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，盐酸二甲双胍为控释部分，其特征在于盐酸二甲双胍为单室渗透泵片，渗透泵片两面各有一释药孔； 盐酸吡格列酮为速释部分，其特征在于盐酸吡格列酮以包衣的形式均勻包裹在盐酸二甲双胍渗透泵片表面。该复方片的外观与普通薄膜包衣片相似。
3.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，在所述盐酸二甲双胍片芯中，所述片芯的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述片芯的渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、由梨醇中的一种或多种；所述片芯的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，在所述带释药孔的控释衣膜中，所述控释衣膜的聚合物材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种；所述控释衣膜的致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、羟丙纤维素中的一种或多种；所述控释衣膜的增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，在所述盐酸吡格列酮速释层中，所述速释层的速释衣膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述速释层的表面活性剂选自吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，其中所述盐酸二甲双胍的控制释放提供4-8小时的血浆峰浓度。
7.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，其中所述盐酸吡格列酮的迅速释放提供1-4小时的血浆峰浓度。
8.根据权利要求1-5所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法，其包括以下步骤①盐酸二甲双胍片芯的制备；②包控释衣膜；③控释片打孔；④包盐酸吡格列酮速释衣。
全文摘要
本发明涉及一种日服1次的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。该制剂由控释部分和速释部分组成。盐酸二甲双胍为控释部分，采用单室渗透泵技术制成控释片。控释片由药物核心、控释衣膜组成，片子的两面各有一个释药孔。盐酸二甲双胍呈零级释放。盐酸吡格列酮为速释部分，以包衣的形式均匀包裹在盐酸二甲双胍控释片外层。该复方制剂既能使盐酸吡格列酮迅速溶出并发挥疗效；又能使盐酸二甲双胍缓慢释放，获得平稳的血药浓度；减少服用次数(日服1次)，提高患者用药顺应性；减少胃肠道副作用，提高用药安全性。
文档编号A61K31/4439GK102525991SQ201210037919
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月20日 优先权日2012年2月20日
发明者刘平, 吴晴, 周春燕, 尹莉芳, 张陆勇, 朱春莉, 王广基, 顾春燕 申请人:中国药科大学