一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法
【专利摘要】本发明公开了一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，将溶剂加热到75～90℃，搅拌下加入固体双氰胺，保持溶液温度75～90℃，滴加盐酸二甲胺溶液，保持在该温度下进行反应，陆续有结晶析出，反应一段时间后，停止搅拌，冷却降温到25～30℃，过滤，将结晶干燥，得盐酸二甲双胍产品，母液循环使用。本工艺具有产品纯度高、成本低的优点。
【专利说明】-种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学【技术领域】，涉及一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸二甲双胍是治疗单纯饮食控制不满意的II型糖尿病药物，尤其对肥胖并伴 有高胰岛素血症者，其药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同。二甲双胍降低肝糖原 异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰 岛素的敏感性。与磺脲类药物不同，二甲双胍在II型糖尿病患者和正常人中均不会产生低 血糖，也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，虽可能降低空腹胰岛素水平和全天血 浆胰岛素反应，但通常胰岛素的分泌没有变化。
[0003] 以往的技术简要叙述如下：
[0004] 在1997年肖传健、蒋杰等发表的《盐酸二甲双胍最佳工艺路线研究》中，采用盐酸 二甲胺与双氰胺在130?160°C下进行反应，得到的产品通过乙醇脱色、重结晶，得到盐酸 二甲双胍产品。
[0005] 在2001年陈战国、王书欣等发表的《盐酸二甲双胍合成过程中最佳条件的选择及 提高产品纯度新途径》中，采用盐酸二甲胺与双氰胺在溶剂存在下，温度135°C以上进行反 应，得到的产品通过乙醇脱色、重结晶，得到盐酸二甲双胍产品。
[0006] 在2005年倪生良、鲍美叶等发表的《盐酸二甲双胍合成工艺改进》中，采用盐酸二 甲胺与双氰胺在溶剂存在下，温度130°C以上进行反应，得到的产品通过乙醇脱色、重结晶， 得到盐酸二甲双胍产品。
[0007] 在2006年CN1844093A中，盐酸二甲胺与双氰胺在130°C下进行熔融反应，然后通 过乙醇脱色、重结晶，得到盐酸二甲双胍产品。
[0008] 在2008年方文彦、冷志红等发表的《熔融法合成盐酸二甲双胍》中，采用盐酸二甲 胺与双氰胺在130°C下进行熔融反应，然后通过脱色、重结晶，得到盐酸二甲双胍产品。
[0009] 在2009年CN101450920中，盐酸二甲胺与双氰胺在N、N-二甲基甲酰胺为溶剂，温 度135°C?140°C下进行反应，然后通过脱色、重结晶，得到盐酸二甲双胍产品。
[0010] 在2010年许同桃、温委委等《盐酸二甲双胍的合成工艺研究》中，采用盐酸二甲胺 与双氰胺在140?145°C下进行反应，然后通过乙醇脱色、重结晶，得到盐酸二甲双胍产品。
[0011] 在2011年的US2011021634A1中，采用甲苯或二甲苯为溶剂，140°C下进行反应，经 过水抽提、脱色后，采用甲醇进行重结晶、过滤、洗涤，然后干燥，得到二甲胺含量低于5ppm 的盐酸二甲双胍产品。
[0012] 在2014年的W02014041566A2中，采用薄膜分离溶剂技术，得到纯度高于99%，四 聚氰胺含量低于〇. 01 %的盐酸二甲双胍产品。
[0013] 目前公开的技术中，没有关于在90°C以下的低温下，一步合成高纯度盐酸二甲双 胍技术的报道。
[0014] 由于双氰胺在80°C以上就开始分解，所以，在90°C以上合成的盐酸二甲双胍中的 纯度根本无法保证，现有的盐酸二甲双胍标准中对含量的测定是采用中和滴定法，掩盖了 杂质的存在，在这种情况下，双氰胺，氯化铵都变成了合法的含量填充物，而二甲胺和四聚 氰胺的杂质含量也没有要求，产品的适用安全性根本无法保证。
[0015] 虽然国内已有多个厂家生产盐酸二甲双胍，但仍然存在产率低，纯度很难达到医 用标准等难题。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种产品质量好、成本低的生 产高纯度盐酸二甲双胍的方法。
[0017] 其具体技术方案为：
[0018] 一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，包括以下步骤：
[0019] 步骤1 :将溶剂加入到带有夹套的反应器中，在搅拌下通入蒸汽到75?90°C ;
[0020] 步骤2 :在搅拌下加入定量的固体双氰胺，保持温度和搅拌，直到完全溶解；
[0021] 步骤3 :保持75?90°C，滴加定量的盐酸二甲胺溶液，滴加完成后，在1.0?2.0 小时滴完，继续搅拌反应一段时间，停止搅拌；
[0022] 步骤4 :将第三步反应物料移到带有胶夹套的洁净器中，夹套内通入冷却水，连续 搅拌冷却降温，到25?30°C时，保持温度搅拌一段时间，保证盐酸二甲双胍结晶完全，停止 搅拌；
[0023] 步骤5 :将反应器中的物料放入到离心过滤机中，离心甩干，母液循环使用，结晶 放入到搪瓷盘内，然后移入干燥箱中干燥；
[0024] 步骤6 :将干燥的盐酸二甲双胍取样分析，合格后称重包装。
[0025] 优选地，步骤1中所述溶剂为乙醇、异丙醇、环己醇、异戊醇、丙三醇、乙二醇、正戊 醇中的一种或几种混合。
[0026] 进一步优选，所述溶剂为环己醇。
[0027] 进一步优选，步骤1中所述反应温度为80?85°C。
[0028] 进一步优选，步骤3中的滴加时间为1. 5小时。
[0029] 进一步优选，步骤3中继续搅拌反应的时间为0. 5小时。
[0030] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0031] 本发明是一种产品质量好、成本低的盐酸二甲双胍的生产方法，母液循环反应，产 品收率高，总收率在85%以上。
【专利附图】
【附图说明】
[0032] 图1是本发明生产高纯度盐酸二甲双胍的方法的流程图。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
[0034] 实施例1 :
[0035] 步骤1 :在3000L的第一带有夹套搪瓷釜1中，投入1000千克环己醇，在搅拌下通 入蒸汽到75?90°C。在搅拌下加入200千克固体双氰胺，保持温度和搅拌，直到完全溶解。
[0036] 在2000L的第二带有夹套搪瓷釜2中，投入800千克环己醇，在搅拌下通入蒸汽到 75?90°C。在搅拌下加入200千克固体盐酸二甲胺，保持温度和搅拌，直到完全溶解。
[0037] 步骤2 :将第二带有夹套搪瓷釜2中的物料缓慢滴加到第一带有夹套搪瓷釜1中， 滴加时间大约1. 5小时，保持带有夹套搪瓷釜中温度75?90°C。滴加完成后，继续保温反 应0. 5小时。
[0038] 步骤3 :将步骤2得到的反应物料移到带有胶夹套的洁净器3中，夹套内通入冷却 水，连续搅拌冷却降温，到25?30°C时，保持温度搅拌一段时间，保证盐酸二甲双胍结晶完 全，停止搅拌。
[0039] 步骤4 :将反应器中的物料放入到离心过滤机4中，离心甩干，母液循环使用，结晶 放入到搪瓷盘内，然后移入干燥箱5中干燥。
[0040] 步骤5 ::将干燥的盐酸二甲双胍称重，152克，由于很多产品在母液中循环，不作 收率计算，取样分析，熔点224. 1?225. 2°C，符合医用标准要求。
[0041] 实施例2:
[0042] 步骤1 :在3000L的第一带有夹套搪瓷釜1中，投入1000千克实施例1的母液，在 搅拌下通入蒸汽到75?90°C。在搅拌下加入168千克固体双氰胺，保持温度和搅拌，直到 完全溶解。
[0043] 在2000L的第二带有夹套搪瓷釜2中，投入800千克实施例1的母液，在搅拌下通 入蒸汽到75?90°C。在搅拌下加入163千克固体盐酸二甲胺，保持温度和搅拌，直到完全 溶解。
[0044] 步骤2 :将第二带有夹套搪瓷釜2中的物料缓慢滴加到第一带有夹套搪瓷釜1中， 滴加时间大约1. 5小时，保持第一带有夹套搪瓷釜1中温度75?90°C。滴加完成后，继续 保温反应〇. 5小时。
[0045] 步骤3 :将步骤2得到的反应物料移到带有胶夹套的结晶器中，夹套内通入冷却 水，连续搅拌冷却降温，到25?30°C时，保持温度搅拌一段时间，保证盐酸二甲双胍结晶完 全，停止搅拌。
[0046] 步骤4 :将反应器中的物料放入到离心过滤机中，离心甩干，母液循环使用，结晶 放入到搪瓷盘内，然后移入干燥箱中干燥。
[0047] 步骤5 ::将干燥的盐酸二甲双胍称重，301.4克，收率91.0%，取样分析，熔点 224. 2?225. 3°C，符合医用标准要求。
[0048] 实施例3 :
[0049] 将实施母液例2的母液投入到第一带有夹套搪瓷釜1中，加入10千克活性炭，在 90°C下加热搅拌，过滤，然后作为溶剂使用，其它重复实施例2的操作，得到盐酸二甲双胍 称重，303. 2克，收率91. 6%，取样分析，熔点224. 1?225. 2°C，符合医用标准要求。
[0050] 实施例4 :
[0051] 补充100千克新鲜的环己醇，其它重复实施例3的操作，得到盐酸二甲双胍称重， 302. 6克，收率91. 4%，取样分析，熔点224. 1?225. 0°C，符合医用标准要求。
[0052] 最后说明的是，以上实例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳 实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方 案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明 的权利要求范围当中。
【权利要求】
1. 一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1 :将溶剂加入到带有夹套的反应器中，在搅拌下通入蒸汽到75?90°C ; 步骤2 :在搅拌下加入定量的固体双氰胺，保持温度和搅拌，直到完全溶解； 步骤3 :保持75?90°C，滴加定量的盐酸二甲胺溶液，滴加完成后，继续搅拌反应一段 时间，停止搅拌；优选的反应温度为80?85°C . 步骤4:将第三步反应物料移到带有胶夹套的洁净器中，夹套内通入冷却水，连续搅拌 冷却降温，到25?30°C时，在1. 0?2. 0小时滴完，优选的时间是大约1. 5小时，保持温度 搅拌一段时间（大约〇. 5小时），保证盐酸二甲双胍结晶完全，停止搅拌； 步骤5 :将反应器中的物料放入到离心过滤机中，离心甩干，母液循环使用，结晶放入 到搪瓷盘内，然后移入干燥箱中干燥； 步骤6 :将干燥的盐酸二甲双胍取样分析，合格后称重包装。
2. 根据权利要求1所述的生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，步骤1中所述 溶剂为乙醇、异丙醇、环己醇、异戊醇、丙三醇、乙二醇、正戊醇中的一种或几种混合。
3. 根据权利要求1所述的生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，所述溶剂为 环己醇。
4. 根据权利要求1所述的生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，步骤1中所述 反应温度为80?85°C。
5. 根据权利要求1所述的生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，步骤3中的滴 加时间为1.5小时。
6. 根据权利要求1所述的生产高纯度盐酸二甲双胍的方法，其特征在于，步骤3中继续 搅拌反应的时间为0.5小时。
【文档编号】C07C279/26GK104119250SQ201410334351
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】徐晓宁, 赵岩, 赵宝超, 张智, 孙壮 申请人:徐晓宁