二甲双胍的三盐形式的制作方法
【专利说明】二甲双胍的三盐形式
[0001] 相关申请 本申请要求2012年7月10日提交的美国临时申请号61/669, 763 ;2013年7月11日 提交的美国临时申请号61/670, 376 ;2012年7月11日提交的美国临时申请号61/670, 368 ; 和2013年3月15日提交的美国申请号13/841，970的优先权。所有这些申请的内容通过 引用以其全文结合到本文中。
[0002] 发明背景 糖尿病已成为世界性的流行病，根据世界卫生组织的预测，到2030年糖尿病患者的数 量将会急剧增加。这是一个不祥的预测，因为控制糖尿病的长期并发症（其包括肾病、神经 病、视网膜病变和心血管并发症）将对公共卫生预算具有严重的影响。糖尿病的标志是长 期升高的血糖水平。还已知异常升高的血糖水平对关键的糖尿病组织中的谷胱甘肽水平具 有不利的影响。此外，增加的氧化应激和增加的活性氧物质的生产牵涉到高血糖病况。
[0003] 尽管胰岛素的早期发现及其随后在治疗糖尿病中的广泛使用，和后来发现并使用 的磺酰脲和噻唑烯二酮（thiazolidenediones)，例如作为口服降糖药的曲格列酮、罗西格 列酮或匹格列酮和DPPIV抑制剂例如西格列汀，但糖尿病的治疗仍不是令人满意的。
[0004] 胰岛素的使用需要多个日剂量，通常通过自我注射。胰岛素的适当剂量的确定需 要频繁估算尿或血中的糖。非-胰岛素依赖性糖尿病（II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常由 食物、锻炼、口服降糖药例如噻唑烯二酮以及（在更严重的病例中）胰岛素的组合构成。然 而，临床上可利用的降糖药可能具有限制其使用的副作用，或者所述药物可能对特定的患 者无效。在胰岛素依赖性糖尿病（I型）的病例中，胰岛素给药通常构成主要疗程。
[0005] 因此，在糖尿病患者中仍然存在对糖尿病、2型糖尿病（T2D)和糖尿病前期以及相 关病症，例如神经病、肾病、视网膜病、白内障和心血管并发症包括心律失常、心肌梗塞、中 风和心肌病的有效治疗的需求。
[0006] 发明概述 本文提供包含天冬氨酸根、谷氨酸根或其同系物、二甲双胍和多不饱和脂肪酸，例如 二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根的三-盐化合物。三-盐化合物可用于治疗糖尿病、伴 有血脂异常（例如，高甘油三酯）的糖尿病和糖尿病加重的心血管并发症，例如心律失常、 心肌缺血、心肌梗塞、心肌病和中风。三-盐化合物还可用于治疗肥胖症。
[0007]本文提供具有两个酸性官能团和一个碱性官能团、二甲双胍和多不饱和脂肪酸的 化合物的三盐，其由下式I表示：
【主权项】
1. 式II的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或水合物， (II)
其中R是多不饱和脂肪酸，和η是1_10。
2. 权利要求1的化合物，其中η是1或2。
3. 权利要求1的化合物，其中η是3、4或5。
4. 权利要求1的化合物，其中IT是二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根。
5. 权利要求1的化合物，其中IT是二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根，和η是1。
6. 权利要求1的化合物，其中IT是二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根，和η是2。
7. 式I的化合物：
(I) 其中G是烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和IT是多不饱和脂肪酸。
8. 权利要求7的化合物，其中IT是二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根。
9. 权利要求7的化合物，其中G是烷基。
10. -种药用组合物，其包含依据上述权利要求的任一项的化合物和药学上可接受的 载体、媒介或稀释剂。
11. 一种药剂盒，其包含a)含有权利要求1-9的任一项的化合物的单位剂型，b)关于 如何使用药剂盒的说明书；和c)至少一个用于容纳单位剂型的容器。
12. -种在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，其包括给予受试者治疗有效量的依 据权利要求1-9的任一项的化合物。
13. -种在有需要的受试者中降低甘油三酯的方法，其包括给予受试者治疗有效量的 依据权利要求1-9的任一项的化合物。
14. 一种在有需要的受试者中治疗心血管疾病的方法，其包括给予受试者治疗有效量 的权利要求1-9的任一项的化合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述心血管疾病是心律失常、心肌缺血、心肌梗塞、心肌 病或中风。
16. -种在有需要的受试者中治疗肥胖症的方法，其包括给予受试者治疗有效量的权 利要求1-9的任一项的化合物。
17. -种制备权利要求1-9的任一项的化合物的方法，其中IT是二十碳五烯酸根和η 是1，该方法包括：a)由二甲双胍盐制备二甲双胍的游离碱；和b)使两个当量的二甲双胍 的游离碱与一个当量的天冬氨酸一个当量的二十碳五烯酸在约1°C和约60°C之间的温度 下反应。
18. -种制备权利要求1-9的任一项的化合物的方法，其中IT是二十碳五烯酸根和η 是2,该方法包括：a)由二甲双胍盐制备二甲双胍的游离碱；和b)使两个当量的二甲双胍 的游离碱与一个当量的谷氨酸一个当量的二十碳五烯酸在约1°C和约60°C之间的温度下 反应。
19. 一种制备权利要求1-9的任一项的化合物的方法，其中IT是二十二碳六烯酸根和 η是1，该方法包括：a)由二甲双胍盐制备二甲双胍的游离碱；和b)使两个当量的二甲双胍 的游离碱与一个当量的天冬氨酸一个当量的二十碳五烯酸在约1°C和约60°C之间的温度 下反应。
20. -种制备权利要求1-9的任一项的化合物的方法，其中IT是二十二碳六烯酸根和 η是2,该方法包括：a)由二甲双胍盐制备二甲双胍的游离碱；和b)使两个当量的二甲双胍 的游离碱与一个当量的谷氨酸一个当量的二十碳五烯酸在约1°C和约60°C之间的温度下 反应。
21. 权利要求12-16的任一项的方法，其还包括给予二甲双胍（游离碱），或二甲双胍 的盐形式。
22. 权利要求21的方法，其中二甲双胍的盐形式是二甲双胍二十二碳六烯酸盐、二甲 双胍二十碳五烯酸盐、二甲双胍盐酸盐、二甲双胍琥珀酸盐或二甲双胍富马酸盐。
23. 权利要求12-16的任一项的方法，其中受试者是哺乳动物。
24. 权利要求12-16的任一项的方法，其中受试者是人。
25. -种药用组合物，其包含权利要求1-9的任一项的化合物和降高血脂药，和药学 上可接受的载体。
26. -种药用组合物，其包含权利要求1-9的任一项的化合物和降高血糖药，和药学 上可接受的载体。
【专利摘要】本文提供了三盐化合物，其包含具有两个酸性官能团和一个碱性官能团(例如天冬氨酸根或谷氨酸根)的化合物、二甲双胍和多不饱和脂肪酸，例如二十碳五烯酸根或二十二碳六烯酸根。所述盐可用于治疗糖尿病、伴有血脂异常(例如，高甘油三酯)的糖尿病和糖尿病加重的心血管并发症，例如心律失常、心肌缺血、心肌梗塞、心肌病或中风。本发明的化合物还可用于治疗肥胖症。
【IPC分类】C07C279-02, C07C277-08, A61P3-10, A61P9-06, A61K31-205, C07C279-26, A61P9-04, A61P9-10, A61K31-155
【公开号】CN104684889
【申请号】CN201380046842
【发明人】B.L.米拉里, F.C.夏沃利诺
【申请人】西蒂斯制药有限责任公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年7月10日
【公告号】CA2878819A1, EP2872483A1, WO2014011814A1