专利名称：治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明总体而言涉及治疗与代谢型谷氨酸受体相关疾病的方法、更具体地涉及治疗与代谢型谷氨酸受体2、3及5相关疾病的方法。背景信息谷氨酸受体在许多神经系统性、神经退行性、精神病性以及心理疾病中发挥作用，同时多种哺乳动物病状也与这些受体的异常活性相关。谷氨酸受体已被分为“离子通道型(ionotropic) ”或“代谢型(metabotropic) ”两类。离子通道型受体与位于神经元细胞膜 上阳离子通道的开放直接偶联。代谢型受体属于G蛋白偶联受体家族，同时其与导致磷酸肌醇水解增强、磷脂酶D活化、cAMP形成增加或降低以及离子通道功能改变的系统相偶联。根据氨基酸序列同源性、转导机制以及结合选择性，代谢型谷氨酸受体(mGluR)被分为三组组I、组II以及组III。组I包括代谢型谷氨酸受体I和5(mGluRl和mGluR5)，组II包括了代谢型谷氨酸受体2和3 (mGluR2和mGluR3)，组III包括代谢型谷氨酸受体4、6、7和8 (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。每种类型mGluR均可发现数种亚型。例如，mGluRl 的亚型包括 mGluRla、mGluRlb 及 mGluRlc。只在最近，研究人员才开始阐明每组mGluR的生理作用。例如，组II的代谢型谷氣Ife受体(mGluII)、包括mGlu2和mGlu3受体，为抑制性自身受体，其王要位于遍及哺乳动物脑部的谷氨酸能传入神经上，其于此处降低兴奋性谷氨酸传导(Cartmell和Schoepp, J Neurochem 75:889-907,2000)。GABAb 受体与 mGluII 受体有着相近的结构和功能同源性(Schoepp, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 299 12-20, 2001),同时其也可负性调节谷氨酸传导。近来，mGluII及GABAb受体的激活也显示可降低腹被盖区(VTA)及伏隔核(accumbens nucleus, NAcc)中的兴奋性谷氨酸传导(Bonci 等人，Eur. J. Neurosci.,9 :2359-2369,1997 ；Xi 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，300 :162-171，2002 ；Erhardt 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. , 365 :173-180, 2002),这提不这些受体可调节脑部奖赏环路的活性。因此，分别是mGluII和GABAb受体激动剂的LY314582和CGP44532显示可于未经药物处理的大鼠中提高颅内自我刺激(ICSS)奖赏的阈值(Macey等人，Neuropharmacology, 40 :676-685, 2001 ；Harrison 等人，Psychopharmacology, 160 :56-66,2002)，这证明mGluII和GABAb受体可负性调节脑部奖赏功能。此外，不断有证据表明，在药物依赖的发展过程中，mGluII和GABAb受体功能增强。例如，延长吗啡、可卡因或安非他明治疗增强了位于VTA和NAcc中的mGluII和GABAb受体对谷氨酸传导的抑制性调节(Manzoni 和 Williams, J. Neurosci.，19 :6629-6636,1999 ；Xi等人，Soc. Neurosci. , Abstr27 :2596,2001 ；Giorgetti 等人，Neuroscience, 109 :585-595,2002)。
阐明组I mGluR生理作用的尝试提示，这些受体的激活可引起神经元的兴奋。有证据表明，此种兴奋是由于突触后mGluR的直接激活所致，不过其也同时提示发生了突触前 mGluR 的激活，导致神经递质释放增加(Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15 :92,1992,Schoepp, Neurochem. Int. 24 :439,1994, Pin 等人，Neuropharmacology 34 :1,1995.)。因此，有人已提出，组I mGluR拮抗剂可用于治疗神经系统疾病，如老年性痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病、亨庭顿舞蹈病、疼痛、癫痫以及头部外伤。不过，关于同时拮抗属于不同组别的mGluR所可能实现的潜在治疗益处尚了解甚少。此外,关于是否mGluR拮抗剂可用于治疗如精神活性物质滥用(substance abuse)和抑郁症这些疾病尚几无所知。本发明致力于这些问题并进一步提供有关益处。发明概述
本发明提供了通过同时抑制属于至少两种不同组别的至少两种mGluR来治疗与代谢型谷氨酸受体(mGluR)相关疾病的方法。在一项实施方案中，提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗剂。在另一项实施方案中，本发明提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2及mGluR5的拮抗剂，从而治疗此疾病。在再一项实施方案中，本发明提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR3、及mGluR5的拮抗剂，从而治疗此疾病。在再一项实施方案中，本发明提供了治疗精神活性物质滥用的方法。一方面，依照此实施方案的方法包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗剂，其中的有效量足以于所述对象中减少、抑制或消除对所述物质的需求。在再一项实施方案中，本发明还提供了治疗抑郁症的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3和/或mGluR5的拮抗剂，从而治疗抑郁症。该抑郁症可为药物诱导或非药物诱导的抑郁症。在另一项实施方案中，本发明提供了筛选药剂的方法，该药剂可提高mGluR2、mGluR3和/或mGluR5拮抗剂至少部分使非人类哺乳动物对象的颅内自我刺激(ICSS)阈值所反映的脑部奖赏功能的缺陷正常化的能力，该方法包括a)影响对象的ICSS阈值；b)向对象施用足量的已知抑制剂，以在单独或联合另一种抑制剂施用时至少部分使ICSS阈值正常化，其中该已知抑制剂为mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一种的拮抗剂。c)向非人类哺乳动物对象施用有效量的试验药剂，其中该试验药剂为mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一种的已知或可疑拮抗剂；以及d)确定是否该试验药剂可提高已知抑制剂至少部分使ICSS阈值正常化的能力，从而鉴定可提高该已知抑制剂至少部分使ICSS阈值正常化的能力的药剂。—方面,该方法包括与已知或怀疑为mGluR5拮抗剂的试验药剂同时施用mGluR2和/或mGluR3抑制剂，如LY341495。另一方面，该方法包括与已知或怀疑为mGluR2和/或mGluR3拮抗剂的试验药剂同时施用mGluR5抑制剂如MPEP。
附图简介
图I为大鼠脑部冠状切面的图形表示，其显示腹侧被盖区注射位点的组织学重建(根据1986年((Paxinos和Watson图集》，前囟点后方5. 30-6. 72mm)。黑色圆圈指示位于VTA内并纳入统计分析的注射尖位置。注射位点位于VTA外的大鼠的数据被排除在分析之外。图2A-2B阐明了 LY314582在经尼古丁处理大鼠和对照大鼠中对ICSS阈值和反应潜伏期的影响。图2A的数据以相对于基线阈值变化的平均(±SEM)百分数表示。图2B的数据以相对于基线反应潜伏期变化的平均(土SEM)百分数表示。* * P < 0. 01，不同于注射载体后的尼古丁处理大鼠。#乍<0.01，不同于注射以相同剂量1^314582后的对照大鼠。图3A-3B阐明了腹侧被盖区内LY314582在经尼古丁处理的大鼠和对照大鼠中对ICSS阈值和反应潜伏期的影响。图3A的数据以相对于基线阈值变化的平均(土SEM)百分数表示。图3B的数据以相对于基线反应潜伏期变化的平均(土SEM)百分数表示。
P < 0.001，不同于载体注射后的尼古丁处理大鼠。##P < 0.01，#P < 0.05，不同于注射以相同剂量LY314582后的对照大鼠。 图4A-4B阐明了 LY341495在经受自发尼古丁戒断大鼠中对提高ICSS阈值的影响。图4A的数据以经受尼古丁戒断大鼠中相对于基线阈值变化的平均(土SEM)百分数表示。图4B的数据以对照大鼠中相对于基线阈值变化的平均(土SEM)百分数表示。ICSS阈值和反应潜伏期于手术去除释放尼古丁(图3A)或载体(图3B)的渗透性迷你泵后12、18、24、36、48及72小时进行检测。在18小时时间点前30分钟，大鼠接受LY341495 (lmg/kg)或载体的单次注射。* * * P<0. 001，不同于在18小时时间点前30分钟使用载体处理的经受尼古丁戒断大鼠。图5阐明了 NBQX在经尼古丁处理大鼠和对照大鼠中对ICSS阈值和反应潜伏期的影响。A的数据以相对于基线阈值变化的平均(土SEM)百分数表示。B的数据以相对于基线反应潜伏期变化的平均(土SEM)百分数表示。* P < 0. 05、* * P < 0. 01，不同于经载体注射后的尼古丁处理大鼠。#P < 0. 05,##P < 0. 01，不同于使用相同剂量NBQX注射后的对照大鼠。图6阐明了施用MPEP在大鼠中对尼古丁所维持和食物所维持的反应的影响。数据以基线反应的百分数表示(平均土SEM)。星号表示每一强化物与对照情况的显著差异(* p < 0. 05, * * p < 0. 01)。图7A-7D阐明了使用不同剂量MPEP预处理后所获得的尼古丁剂量-反应曲线(平均土SEM)。此图中的图表描绘了使用0(图7A)、5(图7B)、10(图7C)和20 (图7D)mg/kgMPEP预处理后所获得的尼古丁剂量-反应曲线。实心圆圈为来自盐水对照的结果(于所有4图板中重复同样数据)，空心方框为来自经MPEP处理试验对象的结果。星号(* )指示所用不同尼古丁剂量与盐水相比在R标准数值方面的显著差异(p<0.05)。磅字符(#)指示每一 MPEP剂量(5、10&20mg/kg)相比盐水预处理与自我施用0. 048 y g/注射尼古丁剂量的显著差异(P < 0. 05)。图8A-8B阐明了在DBA/2J小鼠中施用MPEP对静脉自我施用0. 048 U g/注射尼古丁的影响(平均土SEM)。图A(左图)描绘了 MPEP预处理对自我施用此可靠的自我施用尼古丁剂量(0.048 yg/注射尼古丁)的影响。图B(右图)显示在使用MPEP(0、5、10及20mg/kg)预处理后，当可获得0.048 yg/注射尼古丁时的总自我注射尼古丁剂量。星号(* )指示与盐水预处理相比，使用每一MPEP剂量(5、10&20mg/kg)预处理后的显著差异(p < 0. 05)。图9A-9B阐明了施用MPEP在短接触机会(ShA)和长接触机会(LgA)大鼠中对可卡因反应的影响。图9A显示LgA大鼠中可卡因摄入逐步增加的发展过程，数据以原始值表示。图9B以基线反应百分数(平均土SEM)显示ShA和LgA大鼠中MPEP的作用。图C显示MPEP对可卡因自我施用的影响(数据以联合ShA和LgA大鼠的基线反应百分数表示(平均土SEM))。星号指示每一强化物与对照情况的显著差异(* P < 0. 05，* * P < 0. 01)。
图10阐明了在累进比例强化程式下，MPEP对可卡因、尼古丁及食物所维持的反应的影响。数据以MPEP预处理后所获得的注射/食物颗粒的平均(土SEM)数表示(左轴)。右轴显示所达到的相应最终比例(即断点FR)。图11阐明了施用MPEP对可卡因诱导的ICSS奖赏阈值降低幅度的影响(a)以及在同样程式下对反应潜伏期的影响(b)。数据以基线的百分数表示(平均土SEM)。 <0. 05，* * * P < 0. 001，与对照相比；#P < 0. 05，与使用相同剂量MPEP进行相似处理但没有接受可卡因处理的大鼠相比。图12阐明了施用MPEP对可卡因诱导的ICSS奖赏阈值降低持续期的影响(a)以及对反应潜伏期的影响(b)。数据以基线的百分数表示(平均土SEM)。* * * P < 0. 001，与对照相比。图13阐明了施用LY341495(0. l_5mg/kg)在大鼠中对尼古丁反应的影响。数据以基线反应的百分数表示(平均土SEM)。图14阐明了单独或与先前所示(参见上述图13)其自身对可卡因消耗无影响的MPEP剂量(lmg/kg)组合的LY341495(0. 5mg/kg)在大鼠中对尼古丁反应的影响。数据以基线反应的百分数表示(平均土SEM)。图15阐明了 LY341495 (lmg/kg)联合MPEP(lmg/kg)在大鼠中对尼古丁反应的影响。数据以基线反应的百分数表示(平均土SEM)。图16阐明了 LY341495 (lmg/kg)以及LY341495和MPEP的药物组合(分别为Img/kg和9mg/kg)对断点(即右侧y轴所描述的所达到的最高定比)以及对累进比例强化下所挣得的反映服药行为动机的尼古丁注射数目(左侧y轴上所示)的影响。MPEP加强了LY341495诱导的断点降低。数据以药物处理后所挣得的平均(土SEM)注射数目表示(左侧数轴)。右侧数轴显示所达到的相应最终比例(即断点)。图17A-17B阐明了选择性5_羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀对脑部奖赏阈值(A)和反应潜伏期(B)的影响(平均土SEM)。图18A-18B阐明了 5_羟色胺IA受体拮抗剂p_MPPI以及p_MPPI+帕罗西汀的组合对脑部刺激奖赏阈值(A)和反应潜伏期(B)的影响(平均土SEM)。星号(* )指示统计学显著性线性趋势(P < 0. 05)。图19A-C阐明了长期施用安非他明对奖赏阈值(A)、反应潜伏期⑶以及体重(C)的影响(平均土SEM)。星号(* )指示与盐水暴露的对照动物的统计学显著差异(p
<0. 05)。磅字符(#)指示每一药物组中与给药天I (在任何药物施用前；基线日)的统计学差异(P < 0. 05)。十字(+)指示每一药物组中与给药天2的统计学显著差异。)指示每一药物组中与给药天3的统计学差异(p < 0. 05)。实心方框代表来自盐水处理大鼠的数据。空心圆圈代表来自安非他明处理大鼠的数据。图20A-F阐明了 5-羟色胺能处理对安非他明戒断诱导的奖赏缺乏的影响。图20A-20C描述了使用各种不同处理措施进行急性处理的盐水暴露试验对象的阈值；为清楚起见，每一图中均示出了同样盐水暴露的载体处理对照组。图20D-20F描述了安非他明暴露试验对象的阈值；每一图中也示出了同样安非他明暴露的载体处理组。箭头指示施用急性药物处理的时间点。星号(* )指示药物组合和盐水处理组之间的统计学显著差异(P
<0. 05)(三角)。磅字符(#)指示与盐水暴露的载体处理大鼠的显著差异(p < 0. 05)(方框)。图21阐明了安非他明戒断及5-羟色胺能处理对反应潜伏期的影响(平均土SEM)。箭头指示施用急性药物处理的时间点。星号(* )指示与载体对照组的统计学显 著差异(P < 0. 05)。方框代表来自载体处理大鼠的数据点(n = 22)。三角代表来自p-MPPI处理大鼠的数据(3mg/kg ；n = 22)。实心圆圈代表来自帕罗西汀处理大鼠的数据(I. 25mg/kg ；n = 21)。空心圆圈代表来自使用帕罗西汀和p-MPPI处理大鼠的数据(n = 24)。图22A-22D阐明了安非他明戒断和5_羟色胺能处理对体重的影响(平均土SEM)。箭头指示施用急性药物处理的时间点。星号(* )指示盐水暴露组和安非他明暴露组之间的统计学显著差异(P < 0. 05)。磅字符(#)指示在每一药物组中与12小时时间点(在长期处理后及急性处理前)的统计学显著差异(P<0. 05)。实心方框代表盐水处理组，空心方框代表安非他明处理组。对于盐水处理组，图22A(载体处理)，n = 11 ;图22B[p-MPPI (3mg/kg)处理]，n = 10 ;图22([帕罗西汀(I. 25mg/kg)处理]，n= 10 ;以及图 22D[p-MPPI (3mg/kg)和帕罗西汀(I. 25mg/kg)处理],n = 12。图23阐明了使用抗抑郁药安非布他酮急性处理对脑部奖赏阈值的影响。与载体处理的动物相比，所检测的所有剂量(n = 8)的安非布他酮以及以剂量依赖形式直至40mg/kg的安非布他酮导致脑部奖赏阈值的降低，这指示脑部奖赏功能的增强。所有的条带代表平均值，竖线指示1SEM。*指示与载体处理动物有显著差异的组；P < 0. 05。空心条带为载体；水平线条带为10mg/kg,左上右下线条带为20mg/kg ;左下右上线条带为30mg/kg ;交叉影线条带为40mg/kg ;以及垂直线条带为60mg/kg。图24阐明了抗抑郁药安非布他酮对尼古丁(0. 25mg/kg)诱导的脑部奖赏功能增强的影响。施用安非布他酮(10和20mg/kg)导致脑部奖赏阈值降低(n= 10)。尼古丁处理导致奖赏阈值的相似降低。尼古丁的这种奖赏效应可为安非布他酮(5mg/kg)预处理完全抵消，而5mg/kg的安非布他酮在单独施用时对奖赏阈值没有作用。所有的条带代表平均值，竖线指示1SEM。*指示与相应载体状态有显著差异的阈值；P <0.05。#指示与相应盐水共处理对照有显著差异的组；P < 0. 05。左侧条带组来自盐水处理大鼠。右侧条带组来自尼古丁(0. 25mg/kg)处理大鼠。空心条带为载体；左上右下线条带为5mg/kg ;左下右上线条带为10mg/kg ;交叉影线条带为20mg/kg。图25阐明了尼古丁(3. 16mg/kg游离碱/天，使用7天)连续输注对脑部奖赏阈值的影响。与使用盐水泵处理的动物(n = 38)相比，施用尼古丁(n = 38)导致脑部奖赏阈值的时间依赖性降低。其阈值降低峰效果出现于第3天。在第7天，阈值回归基线水平。所有的数据点代表平均值，竖线指示1SEM。插图曲线下面积分析清楚显示，使用尼古丁处理的动物经过7天的处理过程，具有显著较低的阈值。所有的条带代表平均值，竖线指示1SEM。*指示与盐水处理动物有显著差异的阈值；P < 0. 05。空心条带和方框代表盐水处理的大鼠。实心条带和方框代表尼古丁处理的大鼠。图26A-26B阐明了在长期施用尼古丁(3. 16mg/kg/天，使用7天)或盐水戒断后，抗抑郁药安非布他酮对脑部奖赏阈值的影响。如图26A所示，在盐水预处理的动物中，与载体处理的试验对象(n = 12)相比,安非布他酮于所有剂量(10mg/kg,n = 8 ；20mg/kg, n =8 ；40mg/kg, n = 10)下均导致脑部奖赏阈值降低。此阈值降低维持很短时间，在6小时后的下一个检测点时，所有动物均回归至基线阈值。所有的尼古丁预处理动物在戒断后12小时均显示阈值提高。与暴露于尼古丁的载体处理试验对象相比(n = 11)，在18小时时间点前进行安非布他酮处理于所有检测剂量(10mg/kg,n = 9 ；20mg/kg,n = 9 ；40mg/kg,n =9)下均导致脑部奖赏阈值的降低。在使用较高安非布他酮剂量(40mg/kg)处理并事先经 过尼古丁处理的动物中，此种阈值提高的逆转被显著延长；在24小时戒断时间点时(安非布他酮施用后6. 5小时)，这些动物显示的阈值显著低于盐水处理的尼古丁戒断试验对象。所有的数据点代表平均值，竖线指示1SEM。*指示与相应载体处理动物有显著差异的组；P<0.05。#指示与相应长期盐水预处理对照有显著差异的组；P <0.05。空心方框指示载体；上箭头指示10mg/kg安非布他酮；下箭头指示20mg/kg安非布他酮；圆圈代表40mg/kg安非布他酮。图26B阐明曲线下面积分析也显示；在终止尼古丁施用后(即戒断)，使用尼古丁处理的动物的脑部奖赏阈值提高。此外，此分析清楚地表明，使用安非布他酮急性处理(40mg/kg)逆转了此种阈值提高。所有的条带代表平均值,竖线指示1SEM。*指示与相应载体处理动物有显著差异的组；P < 0. 05。#指示与相应长期盐水预处理对照有显著差异的组；P < 0. 05。空心条带为载体；左上右下线条带为10mg/kg ;左下右上线条带为20mg/kg ;交叉影线条带为40mg/kg。图27A-B阐明了抗抑郁药安非布他酮对长期尼古丁处理(3. 16mg/kg/天，使用
6.75天)戒断后12小时身体体征的影响。如图27A所示，长期尼古丁施用戒断后6小时，总戒断体征的量有显著增加。与载体处理相比(n = 6)，在12小时戒断时间点前30分钟进行的安非布他酮处理导致体征表现的逆转(5mg/kg, n = 8 ；10mg/kg, n = 7 ；20mg/kg, n=7 ；40mg/kg, n = 8 ;)。图27B阐明了安非布他酮对迷你泵移除后12小时戒断的各体征群的影响。所有的条带代表平均值，竖线指示1SEM。*指示与载体处理动物有显著差异的组；P < 0. 05。#指示与基线(开始戒断后6小时)水平有显著差异的组；P < 0. 05。空心条带代表载体；水平线条带代表5mg/kg安非布他酮；左上右下线条带代表10mg/kg ;左下右上线条带代表20mg/kg ;交叉影线条带代表40mg/kg。发明详述本发明基于如下发现a)通过mGluR2和mGluR3拮抗剂(此文中也称为“mGlu2/3受体拮抗剂”阻断mGlu2和mGlu3受体、例如通过施用mGlu2/3受体拮抗剂LY341495，可减弱大鼠中尼古丁戒断的类抑郁状况；b)使用mGlu5受体拮抗剂如MPEP治疗可降低大鼠和小鼠中可卡因和尼古丁的消耗。c)使用mGlu2和mGlu3受体拮抗剂如LY341495治疗可降低大鼠中尼古丁的消耗。d)共同施用对可卡因或尼古丁自我施用没有影响的一定剂量的mGlu5受体拮抗剂如lmg/kg的MPEP,可增强mGlu2/3受体拮抗剂如LY341495(0. 5mg/kg或lmg/kg)对尼古丁自我施用的抑制作用；以及e)单独施用时可降低可卡因或尼古丁自我施用的浓度的mGlu5受体拮抗剂、例如9mg/kg的MPEP,当与单独施用时可降低尼古丁自我施用的浓度的mGlu2/3受体拮抗剂如lmg/kg的LY341495组合时,在降低尼古丁自我施用方面较单独的任意一种药物更加有效。基于这些发现，本发明提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗剂，从而治疗该疾病。在另一项实施方案中，提供了治疗代谢型谷氨 酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2和mGluR5的拮抗剂，从而治疗该疾病。在再一项实施方案中，提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR3和mGluR5的拮抗剂，从而治疗该疾病。在再一实施方案中，提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2和mGluR3的拮抗剂以及一种调节mGluR5的拮抗剂，从而治疗该疾病。在再一实施方案中，提供了治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2和mGluR3的拮抗剂，从而治疗该疾病。由于mGluRl和mGluR5所已知的相似性(同属于组I)，故在本发明的任何方法中，均可使用mGluRl拮抗剂来代替mGluR5拮抗剂。在本发明的某些实施方案中，通过向有需要的对象施用可充当所有三种受体抑制剂的拮抗剂，可以获得代谢型谷氨酸受体2、3及5的同时拮抗。作为替代选择，可以使用拮抗剂的组合来获得对受体2、3及5的抑制。例如，在本发明的某些方面，利用mGluR2和mGluR3的拮抗剂与mGluR5拮抗剂的组合施用以获得对mGluR2、3及5的抑制。例如，mGluR2和mGluR3拮抗剂LY341495与mGluR5拮抗剂MPEP的组合，便可施用于所述对象。此外，本发明还提供了 一种组合，其包含(a)至少一种选自代谢型谷氨酸受体2拮抗剂和代谢型谷氨酸受体3拮抗剂的活性成份，和(b)至少一种代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，并且任选含有至少一种药学可接受载体，用于同时、分别或相继使用、尤其是用于治疗成瘾性疾病或抑郁症，其中，这些活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在； 一种组合，其包含(a)至少一种对代谢型谷氨酸受体2和代谢型谷氨酸受体3显示拮抗活性的活性成份，和(b)至少一种代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，并且任选含有至少一种药学可接受载体，用于同时、分别或相继使用、尤其是用于治疗成瘾性疾病或抑郁症，其中，这些活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在； 一种组合，其包含(a)至少一种代谢型谷氨酸受体2拮抗剂，和(b)至少一种对代谢型谷氨酸受体3和代谢型谷氨酸受体5显示拮抗活性的活性成份，并且任选含有至少一种药学可接受载体，用于同时、分别或相继使用、尤其是用于治疗成瘾性疾病或抑郁症，其中，这些活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在；以及 一种组合，其包含(a)至少一种代谢型谷氨酸受体3拮抗剂，和(b)至少一种对代谢型谷氨酸受体2和代谢型谷氨酸受体5显示拮抗活性的活性成份，并且任选含有至少一种药学可接受载体，用于同时、分别或相继使用、尤其是用于治疗成瘾性疾病或抑郁症，其中，这些活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在。上述组合可以以组合制剂或药物组合物的形式应用。
另外，本发明还涉及以下方面一种治疗患有成瘾性疾病或抑郁症的温血动物的方法，其包括向该动物施用对成瘾性疾病或抑郁症联合治疗有效量的根据如上所定义的组合，在该组合中，化合物也可以以其药学可接受盐的形式存在；药物组合物，其包含对成瘾性疾病或抑郁症联合治疗有效量的如上所定义的药物组合以及至少一种药学可接受载体；如上所定义的组合在制备用于治疗成瘾性疾病或抑郁症的药物中的用途；以及商业包装，其包含如上所定义的组合以及其在治疗成瘾性疾病或抑郁症中用于同时、分别或相继使用的说明书。本文中所使用的术语“组合制剂”，特别定义了一种“组分包(kit of parts) ”，意即如上所定义的第一或第二种活性成份可独立施用，或通过使用有着特定量成份的不同固定组合施用，即同时或于不同时间点施用。因而，组分包中的各组分可例如同时施用或按时间错开施用，即对于组分包中任意成份于不同的时间点及相同或不同的时间间隔施用。非常优选地，所选择的时间间隔应使得组合使用各组分对所治疗疾病的效果大于只使用任意一种活性成份所获得的效果。在组合制剂中所施用的活性成份I与活性成份2总量的比率可以变化，例如以满足待治疗患者亚群的需要或满足个别患者的需要，不同的需要由患者的年龄、性别、体重等所致。优选地，存在至少一种有益作用，例如相互增强第一和第二活性成份的作用、特别是协同作用、例如超过加和的作用，额外的有利作用、更小的副作用、以一种或两种第一和第二种活性成份的无效剂量获得联合治疗作用以及特别是第一和第二活性成份的强协同作用。 如上所定义的组合的药理学活性可以例如在本身已知的临床前试验中、例如类似于实施例所述试验加以证明。如上所定义的组合的药理学活性也可以例如于临床试验中证明。此种临床试验优选为在成瘾性疾病或抑郁症患者中所进行的随机、双盲临床试验。此种试验可特别证明如上所定义组合的活性成份的协同作用。对成瘾性疾病或抑郁症的有益作用可直接通过这些试验的结果或通过所属技术领域的技术人员所已知的试验设计中的变化加以确定。mGlu受体的拮抗剂和激动剂已于本领域中已知。下表及下文段落中提供了一些已知的拮抗剂和激动剂实例。激动剂包括非选择性激动剂1S，3R-ACPD ;1S，3S-ACPD ；L-CCG-1。拮抗剂包括广谱、非选择性拮抗剂如(s)-MCPG。应当理解，根据本发明的教导，实际上任何mGluRl、2、3和/或5拮抗剂均可用于本发明的方法。不过，本发明优选使用对mGluRl、mGluR2、mGluR3和/或mGluR5具有选择性的拮抗剂。mGluR2拮抗剂已于本领域中已知，其包括例如在此完全引入作为参考的美国专利No. 6，407，094 (Adam等人，(2002))中所公开的化合物及1-[(Z)_2-环庚氧基-2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑(Kolczewski 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9, 2173-2176)。mGluR2 和 mGluR3 两者的拮抗剂已于本领域中已知，其包括例如LY341495 (Kingston等人，Neuropharm. 1998,37，1-12)、LY366457(0 ' Neill M. E.等人，Neuropharmacology，45 (5) :565-74 (2003))、
(2S)-a -乙基谷氨酸(EGLU)(参见例如 Neto, F. L.等人，Neurosci. Lett. 15 ；296(1)25-8 (2000))以及(2S，4S)-氨基-4- (2，2- 二苯乙基)戊二酸(Escribano，A.，等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7 ；8 (7) :765-70 (1998))。mGluR5 的措抗剂已于本领域中已知，其包括例如MPEP (2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶)和MTEP (3-(2-甲基-噻唑_4_基乙炔基)_ 吡啶(Cosford, N.D.等人，J. Med. Chem. , 46 (2) :204-6 (2003))。mGluRl 的拮抗剂包括例如 3-甲基-氨基噻吩二羧酸(3-MATIDA) (Moroni, F. , Neuropharmacology, 42 (6)741-51 (2002))。mGluRl和mGluR5的拮抗剂(组I拮抗剂)包括例如I-氨基二氢化茚_1，5-二羧酸(AIDA)(参见例如 Renaud，J.等人，Epil印sia，43 (11) : 1306-17 (2002))、(3aS,6aS)-6a-萘-2-基甲基-5-亚甲基-六氢-环戊二烯并[c]呋喃_1_酮(BAY 36-7620)(参见例如 De Vry，J.等人，Eur. J. Pharmacol. 5 ;428 (2) :203-14 (2001))，以及环丁基甘氨酸(+/_) -2-氨基-2- (3-顺式和反式-羧基环丁基-3- (9-噻吨基)丙酸)(LY393053)(Chen，U.等人，Neuroscience，95 (3) :787-93 (2000))。其他可用于本发明的 mGluR 拮抗剂包括W099/08678中所公开的那些拮抗剂，其内容在此完全引入作为参考。通过代码号、通用名或商品名所确定的活性成份的结构可获自现行版的标准提纲《Merck索引》，或者获自数据库，例如“Patents International”(例如IMS WorldPublication)。其相应内容在此引入作为参考。任何所属领域的技术人员均完全能够鉴别此活性成份，同时基于这些参考，同样能够制备并于标准试验模型中于体内和体外检测其药学适应症和性质。 mGluR激动剂和拮抗剂表
权利要求
1.治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节代谢型谷氨酸受体2、代谢型谷氨酸受体3及代谢型谷氨酸受体5的拮抗剂，从而治疗该疾病。
2.治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节代谢型谷氨酸受体2及代谢型谷氨酸受体5的拮抗剂，从而治疗该疾病。
3.治疗代谢型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节代谢型谷氨酸受体3及代谢型谷氨酸受体5的拮抗剂，从而治疗该疾病。
4.权利要求I至3中任一项的方法，其中所述疾病为成瘾性疾病。
5.权利要求4的方法，其中所述成瘾性疾病为尼古丁成瘾、酒精成瘾、阿片成瘾、安非他明成瘾、甲苯丙胺成瘾或者可卡因成瘾。
6.权利要求4的方法，其中所述成瘾性疾病为尼古丁成瘾。
7.权利要求4的方法，其中所述成瘾性疾病为可卡因成瘾。
8.权利要求I至3中任一项的方法，其中所述疾病为抑郁症。
9.根据权利要求I的方法，其中的拮抗剂为2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。
10.一种组合，其包含(a)至少一种选自代谢型谷氨酸受体2拮抗剂和代谢型谷氨酸受体3拮抗剂的活性成份，以及(b)至少一种代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，并且任选含有至少一种药学可接受载体，其中活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
11.一种组合，其包含(a)至少一种对代谢型谷氨酸受体2和代谢型谷氨酸受体3显示拮抗活性的活性成份，以及(b)至少一种代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，并且任选含有至少一种药学可接受载体，其中活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
12.—种组合，其包含(a)至少一种代谢型谷氨酸受体2拮抗剂，以及(b)至少一种对代谢型谷氨酸受体3和代谢型谷氨酸受体5显示拮抗活性的活性成份，并且任选含有至少一种药学可接受载体，其中活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
13.—种组合，其包含(a)至少一种代谢型谷氨酸受体3拮抗剂，以及(b)至少一种对代谢型谷氨酸受体2和代谢型谷氨酸受体5显示拮抗活性的活性成份，并且任选含有至少一种药学可接受载体，其中活性成份于每种情况下均以游离形式或药学可接受盐的形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
14.根据权利要求10至13中任一项的组合，其为组合制剂或药物组合物。
15.根据权利要求10至13中任一项的组合，其用于同时、分别或相继使用以治疗成瘾性疾病或抑郁症。
16.治疗患有成瘾性疾病或抑郁症的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对成瘾性疾病或抑郁症联合治疗有效量的根据权利要求10至13中任一项的组合，且其中化合物也可以以其药学可接受盐的形式存在。
17.药物组合物，其包含对成瘾性疾病或抑郁症联合治疗有效量的根据权利要求10至13中任一项的药物组合以及至少一种药学可接受载体。
18.根据权利要求10至13中任一项的组合在制备用于治疗成瘾性疾病或抑郁症的药物中的用途。
19.一种商品包装，其包含根据权利要求10至13中任一项的组合以及其在治疗成瘾性疾病或抑郁症中同时、分别或相继使用的说明书。
20.治疗精神活性物质滥用的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗剂或根据权利要求10至13中任一项的组合,其中所述有效量足以于所述对象中减少、抑制或消除对所述精神活性物质的需求和/或消耗。
21.权利要求20的方法，其中的精神活性物质为尼古丁、酒精、阿片、安非他明、甲苯丙胺或者可卡因。
22.权利要求21的方法，其中向所述对象施用LY341495和2-甲基_6_(苯基乙炔基)_吡啶。
23.筛选药剂的方法，该药剂可提高已知抑制剂至少部分使非人类哺乳动物对象的颅内自我刺激(ICSS)阈值正常化的能力，其包括 a)影响该对象的ICSS阈值； b)向该对象施用足量的已知抑制剂，以在单独或联合另一种抑制剂施用时至少部分使ICSS阈值正常化，其中已知抑制剂为mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一种的拮抗剂； c)向该非人类哺乳动物对象施用有效量的试验药剂，其中该试验药剂为mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一种的已知或可疑拮抗剂；以及 d)确定是否该试验药剂可提高已知抑制剂至少部分使ICSS阈值正常化的能力，从而鉴定可提高该已知抑制剂至少部分使ICSS阈值正常化能力的药剂。
24.权利要求23的方法，其中该方法将试验药剂鉴定为有效用于治疗抑郁症或成瘾性疾病的药剂。
25.权利要求23的方法，其中该已知抑制剂为LY341495或2-甲基_6_(苯基乙炔基)_吡啶。
26.权利要求23的方法，其中该试验药剂可提高已知抑制剂抑制对成瘾性物质的需求和/或消耗的能力。
27.治疗成瘾性疾病的方法，其包括 a)在第一时间段中向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、3及5中至少一种的拮抗剂，其中该第一时间段为这样一种时间段，其中所述对象预计处于这样一种环境或暴露于这样一种刺激，在该环境中或在该刺激存在下所述对象习惯性地使用成瘾性物质；以及 b)在第二时间段中施用至少一种调节mGluR2和/或3中至少一种的拮抗剂，其中所述第二时间段为其中所述对象正在经受戒断和/或抑郁症的时期。
28.权利要求27的方法，其中在第一时间段中施用2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和LY341495之一或全部，在第二时间段中施用LY341495。
29.治疗抑郁症的抑郁症状和焦虑症状的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节代谢型谷氨酸受体2、代谢型谷氨酸受体3及代谢型谷氨酸受体5的拮抗剂，从而治疗抑郁症的抑郁症状和焦虑症状。
30.权利要求29的方法，其中当所述对象经受抑郁症状时施用代谢型谷氨酸受体2和代谢型谷氨酸受体3的拮抗剂，当所述对象经受焦虑症状时施用代谢型谷氨酸受体5的拮抗剂。
31.权利要求30的方法，其中向所述对象施用LY341495和2-甲基_6_(苯基乙炔基)-吡啶。
全文摘要
本发明提供了通过同时抑制属于至少两种不同组别的至少两种mGluR来治疗与代谢型谷氨酸受体(mGluR)相关疾病的方法。在一项实施方案中，提供了一种治疗与mGluR2、mGluR3及mGluR5相关疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的至少一种调节mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗剂。通过此方法治疗的疾病包括例如尼古丁成瘾、可卡因成瘾以及抑郁症。
文档编号A61P25/34GK102793698SQ20121021609
公开日2012年11月28日 申请日期2003年9月10日 优先权日2002年9月10日
发明者A·马尔库, P·肯尼, N·佩特森, S·塞梅诺娃 申请人:诺瓦提斯公司, 斯克里普斯研究所