一种抗肿瘤作用中药组合物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗肿瘤作用中药组合物，是由下述方法制备得到：取重量份药材郁金1-5份、仙鹤草1-5份、五灵脂1-5份、白矾1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麸炒枳壳3-7份、马钱子粉0.5-4份；以上8味药材，取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液减压得浸膏A，药渣备用；取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩干燥得粉末B；上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可，功效优于原工艺，且服用量低，患者依从性好。
【专利说明】一种抗肿瘤作用中药组合物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及为一种抗肿瘤作用的中药组合物及其制备方法。【背景技术】
[0002]现有中成药平消制剂包括片剂、胶囊剂，是一种常用抗肿瘤中成药。在《中国药典》2010年版一部第639页记载有处方、制法、性状及鉴别等项。具体制法为:以上八味药材，干漆、五灵脂、白矾、硝石粉碎成细粉；郁金、麸炒枳壳粉碎成最粗粉，用70%乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液600ml，回收乙醇，备用；药渣与仙鹤草加水煎煮二次，滤过，合并滤液并与上述渗漉液合并，减压浓缩成稠膏，干燥，加入马钱子粉、上述细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊、制成1000粒，即得胶囊剂。或者加入马钱子粉、上述细粉及辅料适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得片剂。
[0003]在现有技术中，平消胶囊和平消片的口服量为4-8粒/次或4-8片/次，制剂的载药量比较低，患者的依从性比较弱，从而影响疗效。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种疗效稳定，载药量高的中药组合物及制备方法。
[0005]本发明还有一个目的是提供含有该组合物的药学上可接受的制剂。
[0006]本发明是通过以下技术方案实现的。
[0007]本发明一种抗肿瘤作用的中药组合物，是由下述步骤制备的:
[0008](I)取重量份药 材郁金1-5份、仙鹤草1-5份、五灵脂1-5份、白帆1-5份、硝石1_5份、制干漆0.5-3份、麸炒枳壳3-7份、马钱子粉0.5-4份；
[0009](2)以上8味药材，取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液减压得浸膏A，药渣备用；
[0010](3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩干燥得粉末B ；
[0011](4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
[0012]优选地，上述步骤(1)中所述的取重量份药材郁金2-4份、仙鹤草2-4份、五灵脂2-4份、白矾2-4份、硝石2-4份、制干漆0.5-2份、麸炒枳壳4_6份、马钱子粉1_3份。最优地，步骤(1)中所述的取重量份药材郁金3份、仙鹤草3份、五灵脂2.5份、白矾3份、硝石3份、制干漆1份、麸炒枳壳5份、马钱子粉2份。
[0013]上述步骤(2)中所述的郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎乙醇提取方法，包括但不限于:回流提取、超声提取、二氧化碳超临界萃取、微波提取、渗漉法等，优选渗漉法。具体为所述的郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用60-80%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇得浸膏A。最佳为所述的郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用70%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇
得浸膏A。[0014]本发明所述的渗漉法按照药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法操作。
[0015]优选地，上述步骤(3)中所述的取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，煎煮液过滤合并，滤液浓缩干燥得粉末B。
[0016]最优地，步骤(3)中所述的取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮2次，每次2小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B。
[0017]本发明所述的抗肿瘤作用中药组合物的制备方法，包括如下步骤:
[0018](I)取重量份药材郁金1-5份、仙鹤草1-5份、五灵脂1-5份、白帆1-5份、硝石1_5份、制干漆0.5-3份、麸炒枳壳3-7份、马钱子粉0.5-4份；
[0019](2)以上8味药材，取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液减压得浸膏A，药渣备用；
[0020](3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩干燥得粉末B ；
[0021](4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
[0022]优选地，本发明所述的制备方法，包括如下步骤:
[0023](I)取重量份药材郁金2_4份、仙鹤草2_4份、五灵脂2_4份、白帆2_4份、硝石2_4份、制干漆0.5-2份、麸炒枳壳4-6份、马钱子粉1-3份；
[0024](2)以上8味药郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用60-80%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇得浸膏A ;
[0025](3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B ；
[0026](4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
[0027]最佳地，本发明所述的制备方法，包括如下步骤:
[0028](I)取重量份药材郁金3份、仙鹤草3份、五灵脂2.5份、白矾3份、硝石3份、制干漆1份、麸炒枳壳5份、马钱子粉2份；
[0029](2)取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用70%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇
得浸膏A ；
[0030](3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮2次，每次2小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B ；
[0031](4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
[0032]本发明所述的制备方法，其中步骤及参数都是发明人在现有技术的基础上，在保持原有药效不变的情况下，针对各药材的活性作用有创造性筛选的提取工艺。
[0033]郁金:为姜科植物姜黄、郁金或莪术的块根。据资料显示:郁金中所含的榄香烯能直接杀伤癌细胞，能诱导HLm细胞程序性死亡(IC5tl = 27.5μ g/mL)，姜黄素在300mg/kg剂量下，对小鼠S18tl肉瘤、小鼠艾氏实体瘤具有明显的抑制作用；在体外试验中，姜黄素对HL60细胞、K562细胞、SGC79tll细胞、Bel74tl2细胞均具有明显的抑制作用，其IC5tl范围为0.56~
4.15 μ g/mL。姜黄素具有多方面的药理作用，如抗炎、抗氧化、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等作用，尤其是作为一种具有良好发展前景的抗癌药物，日益引起人们的重视，成为研究的热点。近年来，对姜黄素抗癌作用的实验研究表明，姜黄素可抑制体内、外肿瘤细胞的生长，其抗癌谱较广，毒副作用小，是一种具有广泛应用前景的抗癌新药。它能有效的抑制配体诱导的表皮生长因子受体刺激的血管平滑肌细胞增殖，表明姜黄素在抗增生性疾病如肿瘤等方面颇具开发前景，同时姜黄素对苯并芘、亚硝胺、亚硝基胍、TPA等化学诱癌和癌基突变致癌具有良好的防护作用。有人从姜黄素构效关系的角度探讨了姜黄素抗氧化的特性，发现姜黄素含有两个P-OH集团，此基团有抗氧化特性，对于抗诱变活性也是必需的。故姜黄素的抗诱变性与P-OH的抗氧化性可能有密切的关系，且姜黄素抗氧化能力与其抗肿瘤效果是平行的。[0034]仙鹤草:仙鹤草又叫龙牙草，是蔷薇科的一种多年生草本植物。其抗癌的主要成分是仙鹤草素，为一种鞣酸，是一种潜在的抗肿瘤物质，能作用于肿瘤细胞和一些免疫细胞而增强动物机体的免疫反应。体外抑瘤试验表明，仙鹤草水溶性提取物对数种肿瘤细胞的渗入均有抑制作用，且随浓度的增高而增强。通过腹腔给药，能完全抑制MM2细胞的生长，以及抑制MH134肝癌和Meth-A纤维肉瘤的生长。仙鹤草不论是对体外培养的肿瘤细胞,还是实验动物移植性肿瘤均有抑制或杀伤作用，而且还能提高荷瘤机体免疫功能和生存期。鹤草酚也具有较强的抗肿瘤作用。经研究发现，鹤草酚对癌细胞有一定的杀灭作用，体外试验表明:鹤草酚在0.16mg/mL浓度时对同体积肝癌腹水瘤细胞就有一定的杀灭作用，而在1.25mg/mL浓度时能在Ih内将同体积该癌细胞全部杀死；能明显延长荷肿癌腹水癌小鼠存活时间，肝癌腹水癌小鼠24只，腹腔注射鹤草酚能显著延长小鼠存活时间，生命延长率49.6% ;鹤草酚注射液对动物实体瘤具良好的治疗作用，对S37和U14的生长抑制率分别为47.0%和38.7%。对S18tl和肝癌肉瘤的抑制率分别为26.3%和23.5%。
[0035]积壳:为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种的干燥未成熟果实。主要活性成分是川陈皮素，对鼻咽癌KB细胞的ED5tl为3~28 μ g/mL。体内对小鼠Lewis肺癌和瓦克癌瘤256亦有效。
[0036]干漆:为漆树科植物漆树Toxicodendron vernicifIuum(Stokes)F.A.Barkl.的树脂经加工后的干燥品。
[0037]五灵脂中含有的4种三萜具细胞毒性作用，对细胞培养的P388型粒细胞白血病的毒性作用效果明显，能明显降低炎症组织的前列腺素E(PGE)含量，但对血清皮质酮水平无显著影响，表明它的抗炎作用可能与抑制PGE的合成与释放有关。
[0038]白矾、硝石:根据白矾和硝石水煎煮的经典方剂，如白矾汤、大黄硝石汤等。
[0039]马钱子:别名番木鳖，有效成分为马钱子总碱。
[0040]本发明还提供具有抗肿瘤作用的中药组合物制成药学上可接受的制剂。该组合物在制剂中所占重量百分比可以是0.1~99.9%，其余为药物可接受的载体，按照制剂常规方法制备。
[0041]本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何口服制剂或注射剂。其中口服制剂包括但不限于:普通片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含片、口崩片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、滴丸剂、微丸剂、栓剂、霜剂、喷雾剂等；注射剂包括但不限于:静脉注射剂，粉针剂、皮下注射剂等。本发明优选胶囊剂。口服用量3-5粒/次，每日3次。
[0042]本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0043]为了更好的证明本发明的有益效果，通过下述试验例加以证明。
[0044]试验例I本发明药物的抗肿瘤作用
[0045]一、材料
[0046](I)药物
[0047]“市售平消胶囊”作为原工艺试验用药(西安正大制药有限公司提供);“本发明药物平消胶囊”(根据实施例1方法制备)作为试验用药(西安交通大学天然药物研究与工程中心提供)。以蒸馏水配制成所需浓度的混悬溶液。
[0048](2)瘤株
[0049]S180肉瘤荷瘤小鼠(陕西省中医药研究院试验动物中心提供)。
[0050](3)动物
[0051]ICR品系小白鼠(西安交通大学实验动物中心提供，动物质量合格证号:陕医动证字第08-004号)，雌雄兼用，体重19-22g，颗粒饲料喂养。室温18-22 °C，相对湿度60-70%。
[0052]二、方法及结果
`[0053]于无菌条件下抽取腹腔接种S18tl肉瘤细胞I周的小鼠腹水，按1: 4倍用无菌生理盐水稀释，然后无菌条件下每只小鼠左前肢腑窝下注射0.2ml，24h后称动物体重并分组，开始灌胃给药，每天I次，连续10天，第十天给药后24h称动物体重，处死小鼠，剥离瘤块并称重，按下列计算抑瘤率。结果见表1。
[0054]抑瘤率(％ )=(给药组平均瘤重-对照组平均瘤重)X 100 % /荷瘤对照组平均
瘤重
[0055]表1平消胶囊对荷S180肉瘤小鼠的抑瘤作用(X土SD)
[0056]
【权利要求】
1.一种抗肿瘤作用中药组合物，其特征在于，是由下述步骤制备方法得到的: (1)按重量份取下列药材:郁金1-5份、仙鹤草1-5份、五灵脂1_5份、白帆1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麸炒枳壳3-7份、马钱子粉0.5-4份； (2)以上8味药材，取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液减压得浸膏A，药渣备用； (3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩干燥得粉末B; (4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
2.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于，步骤(1)中所述的取重量份药材郁金2-4份、仙鹤草2-4份、五灵脂2-4份、白帆2-4份、硝石2_4份、制干漆0.5-2份、麸炒积壳4-6份、马钱子粉1-3份。
3.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于，步骤(1)中所述的取重量份药材郁金3份、仙鹤草3份、五灵脂2.5份、白矾3份、硝石3份、制干漆1份、麸炒枳壳5份、马钱子粉2份。
4.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于:步骤(2)中所述的郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用60-80%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇得浸膏A。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于:步骤(2)中所述的郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用70%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇得浸膏A。
6.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于:步骤(3)中所述的取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B。
7.如权利要求6所述的中药组合物，其特征在于:步骤(3)中所述的取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮2次，每次2小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B。
8.权利要求1-7任意一项所述的中药组合物制成药学上可接受的制剂。
9.权利要求1所述的抗肿瘤作用中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)取重量份药材郁金1_5份、仙鹤草1-5份、五灵脂1_5份、白帆1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麸炒枳壳3-7份、马钱子粉0.5-4份； (2)以上8味药材，取郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液减压得浸膏A，药渣备用； (3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩干燥得粉末B; (4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)取重量份药材郁金3份、仙鹤草3份、五灵脂2.5份、白矾3份、硝石3份、制干漆I份、麸炒枳壳5份、马钱子粉2份； (2)以上8味药材郁金、麸炒枳壳、制干漆粉碎用70%乙醇渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇得浸膏A ； (3)取仙鹤草、白矾、硝石、五灵脂与上述药渣加水煎煮2次，每次2小时，煎煮液过滤合并，过滤，滤液浓缩干燥得粉末B ； (4)上述浸膏A、粉末B及马钱子粉混匀即可。
【文档编号】A61K33/06GK103566282SQ201210265111
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月27日 优先权日:2012年7月27日
【发明者】宋强, 袁鹰, 吕荷, 杜宏伟, 许志红, 何莉, 李都成, 贺浪冲, 王嗣岑 申请人:西安正大制药有限公司