专利名称：含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法和用途及质量标准的制作方法
技术领域：
本发明涉及含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法和用途及质量标准。
背景技术：
局部麻醉药与儿茶酚胺类药物一肾上腺素的联合应用，较单独使用局部麻醉药明显延长作用时间和降低副作用，已经在国内外临床麻醉界形成常规。国内联合应用时间已在40年以上。在临床使用中，国内外长期以来多由医务人员临时配制使用，即临时由麻醉师在局部麻醉药中用注射器加儿茶酚胺类药物少量(如20ml盐酸利多卡因注射液加O. Iml 肾上腺素注射液)，接受这样麻醉用药的病人在国内保守的估计应有亿以上。全球大量人群联合应用四十年之久，使用人次保守的估计超过十亿次。积累了大量的、丰富的临床经验。临时配制使得使用极不方便，增加了污染的机会，且由于每次所需的儿茶酚胺类药物一肾上腺素注射液的量小，使得剂量添加不准确。针对人工临时配制使用的缺陷，国外已经有含肾上腺素药物的局部麻醉药注射液的成品生产，该成品极大地方便了临床使用，减少了临时配制时容易污染的机会，也使得剂量的添加准确。该成品采取的是无菌生产工艺，即产品是在无菌条件下生产，不进行任何温度的灭菌，也就是说其生产工艺是不经热处理的。目前国际公认的标准是注射液无菌要求制剂中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于I个)。现有的这种无菌灌装制成的制剂的无菌保证水平即制成后注射液中微生物的残存概率是10 —3，即每1000个注射剂产品中存活微生物的注射剂不得多于I个。虽然也是允许的，但水平很低，并且加了防腐剂一对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯Parabing或Methylparaben),而含有防腐剂的含儿茶酹胺类药物的局部麻醉药注射液，由于不能保证其鞘内注射的安全性，不能用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，使用该生产方法制备出的含肾上腺素的局部麻醉药注射液不仅可以在临床上麻醉时安全使用，而且可用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。另外，还提供所述含肾上腺素的局部麻醉药注射液的质量标准。为解决上述技术问题，本发明提供了一种含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于包括将含肾上腺素的局部麻醉药注射液在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺步骤。为简洁说明问题起见，以下对本发明所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法均简称为本方法。本方法是在现有的生产方法中采取在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺步骤，产品稳定。可以进行工业化生产。
所述终端灭菌在热压灭菌器中进行，温度为115°C，时间为30 35分钟，F0彡8。也可以采用灭菌温度为121°C，时间为15分钟，Ftl值彡12。饱和蒸汽、热压，终端灭菌的温度为115°C，时间为3(Γ35分钟，Ftl彡8 ;或灭菌温度为121°C，时间为15分钟，Ftl值> 12，制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中微生物的残存概率是10 —6，完全能够达到国际公认的标准，产品的无菌水平比无菌生产工艺提高1000倍，大大增加了药物使用的安全性，可以在临床上麻醉时安全使用。所述高温终端灭菌工艺处理，对利多卡因和肾上腺素的本身及其药效均没有影响。产品质量稳定。所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证其鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。也减少了人体对不必要化学物质的摄入。所述局部麻醉药为盐酸利多卡因或盐酸布比卡因。
所述盐酸利多卡因原料药的浓度为O. 2 10.0% (g/ml)。所述盐酸布比卡因原料药的浓度为O. Γ2. 0% (g/ml)。所述生产方法中肾上腺素原料药的浓度为O. Γ0. 0001%(g/ml)。所述生产方法中包括渗透压调节剂、稳定剂、抗氧剂、pH调节剂、络合剂、吸附剂、助溶剂、惰性气体的参与。依据本方法制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中含有盐酸利多卡因为标示量的9(Tl 10%、含有盐酸布比卡因标示量的9(Tl 10%、含有肾上腺素为标示量的80 120%。依据本方法制得的利多卡因肾上腺素注射液的质量标准为
制得的利多卡因肾上腺素注射液的外观为无色的澄明液体；
利多卡因肾上腺素注射液的鉴别方法有五项
(I)制备的衍生物熔点为228 2320C ；
(2 )在一定化学条件下,显黄色；
(3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸利多卡因供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸利多卡因对照品溶液主峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品；
(4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品；
(5)利多卡因肾上腺素注射液显氯化物鉴别反应；
利多卡因肾上腺素注射液检查方法有五项
(1)pH值保护范围为2. 5 5. 5;
(2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色；如显色，与对照品溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液；
(3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为O.ΟΓΟ. 60mg ；
(4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV，检测去甲肾上腺素和其他杂质的和；供试品溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5.0%;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20% ；
(5)利多卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，供试品溶液的色谱图中如有与
2.6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品溶液的主峰面积的O. 005 O.20% ;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液主峰面积的O. I 3. 0% ；
(6)细菌内毒素每Img盐酸利多卡因含内毒素量在O. O I. 0EU;
利多卡因肾上腺素注射液含量测定
(1)盐酸利多卡因采用高效液相色谱法测定，波长范围200 380nm;醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇应为40 60 90 10 ;理论板数按利多卡因峰计算应在1000 4000 ；
(2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定，在色谱条件下，理论塔板数按肾上腺素峰应在1000 4000，电压范围IV -IV，按外标法以峰面积计算含量；醋酸溶液pH值2. 00 6. 50;醋酸溶液甲醇应为99:1 60 :40 ;流动相pH值2. 00 6.50。依据本方法制得的布比卡因肾上腺素注射液的质量标准为· 制得的布比卡因肾上腺素注射液的外观为无色的澄明液体；
布比卡因肾上腺素注射液的鉴别方法有五项
(O制备的衍生物熔点为194°c ；
(2)在一定化学条件下，在263nm与27Inm的波长处有最大吸收；
(3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸布比卡因供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸布比卡因对照品溶液主峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品；
(4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品；
(5)布比卡因肾上腺素注射液显氯化物鉴别反应；
布比卡因肾上腺素注射液检查方法有六项
(1)pH值保护范围为2. 5 5. 5 ;
(2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色；如显色，与对照品溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液；
(3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为0.01^ O. 60mg ；
(4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV;检测去甲肾上腺素和其他杂质的和；供试品溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5.0%;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20% ；
(5)布比卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，波长范围200 340nm;供试品溶液的色谱图中如有与2. 6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品溶液的主峰面积的O. 005 O. 20% ;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液主峰面积的
O.Γ3. 0% ；
(6)细菌内毒素每Img盐酸布比卡因含内毒素量在O.O I. OEU ；
布比卡因肾上腺素注射液含量测定
(O盐酸布比卡因采用高效液相色谱法测定，波长范围20(T340 nm;磷酸盐溶液pH值5. 0(T8. 00 ;磷酸盐溶液乙腈应为5(Γ80 :5(Γ20 ;理论板数按布比卡因峰计算应在1000 4000 ；
(2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定，在色谱条件下，理论塔板数按肾上腺素峰应在1000 4000，电压范围IV -IV，按外标法以峰面积计算含量；复方磷酸盐溶液甲醇应为99 I Γ99 ;ρΗ值2. 00 9· 50。上述利多卡因肾上腺素注射液的质量标准和布比卡因肾上腺素注射液的质量标准已高于美国药典(USP) 2011年和英国药典(BP) 2010年标准。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。实施例I :
利多卡因肾上腺素注射液中包含以下成分
盐酸利多卡因0.20 10% (g/ml)(指无水物) 肾上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
盐酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
渗透压调节剂0.3 10. 0% (g/ml)
稳定剂0.01 5. 0% (g/ml)
络合剂0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧剂O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附剂O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 调节剂0.01 2. 0% (g/ml)
助溶剂O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生产方法将上述各成分以适宜的常规方法分别溶解、搅拌混合、过滤、灌封，然后在热压灭菌器中，温度121 °C，终端灭菌15分钟，Ftl值> 12，灯检，包装。在生产过程中(从配料到灌封结束)全部充惰性气体。经上述生产方法制得利多卡因肾上腺素注射液。含盐酸利多卡因(C14H22N2O -HC1)应为标示量的90.0% 110. 0%、含肾上腺素(C9H13NO3)应为标示量的80. 0% 120.0%。所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证利多卡因肾上腺素注射液的鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。实施例2
利多卡因肾上腺素注射液中包含以下成分
盐酸利多卡因0.20 10% (g/ml)(指无水物)
肾上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
盐酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
渗透压调节剂0.3 10. 0% (g/ml)
稳定剂0.01 5. 0% (g/ml)
络合剂0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧剂O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附剂O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 调节剂0.01 2. 0% (g/ml)
助溶剂O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升生产方法将上述各成分以适宜的常规方法分别溶解、搅拌混合、过滤、灌封，然后在热压灭菌器中，温度115°c，终端灭菌30 35分钟(F。>8)，灯检，包装。在生产过程中(从配料到灌封结束)全部充惰性气体。经上述生产方法制得利多卡因肾上腺素注射液。含盐酸利多卡因(C14H22N2O -HC1)应为标示量的90.0% 110. 0%、含肾上腺素(C9H13NO3)应为标示量的80. 0% 120.0%。所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证利多卡因肾上腺素注射液的鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。依据实施例I和实施例2制得的利多卡因肾上 腺素注射液(本产品)的外观为无色的澄明液体。本产品的鉴别方法有五项
(I)制备的衍生物熔点为228 232°C。( 2 )在一定化学条件下，显黄色。(3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸利多卡因供试品(本产品)溶液主峰的保留时间应与盐酸利多卡因对照品(标准品)溶液主峰的保留时间一致。(4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品(产品)溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品(标准品)峰的保留时间一致。(5)本产品显氯化物鉴别反应。本产品检查方法有五项
(I) pH值保护范围为2. 5 5.5。(2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色。如显色，与对照品(标准品)溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液。(3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为O. 01 O. 60mg。(4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV(即正IV到负IV)。检测去甲肾上腺素和其他杂质的和。供试品(产品)溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5.0%;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20%。(5)利多卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，供试品(本产品)溶液的色谱图中如有与2. 6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品(标准品)溶液的主峰面积的O. 005 O. 20% ;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液(与前面对照品溶液不同)主峰面积的O. I 3. 0%。(6)细菌内毒素 每Img盐酸利多卡因含内毒素量在O. O I. OEU0本产品含量测定
(I)盐酸利多卡因采用高效液相色谱法测定。波长范围200 380 nm。醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇应为40 :60 90:10。理论板数按利多卡因峰计算应在1000 4000。(2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定。在色谱条件下，理论塔板数按肾上腺素峰应在1000 4000。电压范围IV -1V(即正IV到负IV)。按外标法以峰面积计算含量。醋酸溶液PH值2.00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇应为99 :1 60 :40 ;流动相pH值 2. 00 6. 50。
实施例I和实施例2制备出的利多卡因肾上腺素注射液经检测，上述指标全部合格。微生物的生产残存概率符合国际公认的标准注射液无菌要求制剂中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于I个)。实施例3
布比卡因肾上腺素注射液中包含以下成分
盐酸布比卡因O. 1 2· 0% (g/ml)(指无水物)
肾上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
盐酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
渗透压调节剂0.3 10. 0% (g/ml)
稳定剂0.01 5. 0% (g/ml)
络合剂0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧剂O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附剂O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 调节剂0.01 2. 0% (g/ml)
助溶剂O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生产方法将上述各成分以适宜的常规方法分别溶解、搅拌混合、过滤、灌封，然后在热压灭菌器中，温度121 °C，终端灭菌15分钟，Ftl值> 12，灯检，包装。在生产过程中(从配料到灌封结束)全部充惰性气体。经上述生产方法制得布比卡因肾上腺素注射液。含盐酸布比卡因(C18H28N2O. HCl.H2O)应为标示量的90. 0% 110. 0%、含肾上腺素(C9H13NO3)应为标示量的80. 0% 120.0%。所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证布比卡因肾上腺素注射液的鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。实施例4
布比卡因肾上腺素注射液中包含以下成分
盐酸布比卡因O. 1 2· 0% (g/ml)(指无水物)
肾上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
盐酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
渗透压调节剂0.3 10. 0% (g/ml)
稳定剂0.01 5. 0% (g/ml)
络合剂0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧剂O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附剂O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 调节剂0.01 2. 0% (g/ml)
助溶剂O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生产方法将上述各成分以适宜的常规方法分别溶解、搅拌混合、过滤、灌封，然后在热压灭菌器中，温度115°C，终端灭菌30 35分钟(Ftl >8)，灯检，包装。在生产过程中(从配料到灌封结束)全部充惰性气体。经上述生产方法制得布比卡因肾上腺素注射液。含盐酸布比卡因(C18H28N2O. HCl.H2O)应为标示量的90. 0% 110. 0%、含肾上腺素(C9H13NO3)应为标示量的80. 0% 120.0%。所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证布比卡因肾上腺素注射液的鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。依据实施例3和实施例4制得的布比卡因肾上腺素注射液(本产品)的外观为无色的澄明液体。本产品的鉴别方法有五项
(O制备的衍生物熔点为194°c。(2)在一定化学条件下,在263nm与27Inm的波长处有最大吸收。
(3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸布比卡因供试品(产品)溶液主峰的保留时间应与盐酸布比卡因对照品(标准品)溶液主峰的保留时间一致。(4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品(产品)溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品(标准品)峰的保留时间一致。(5)本产品显氯化物鉴别反应。本产品检查方法有六项
(I) pH值保护范围为2. 5 5.5。(2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色。如显色，与对照品(标准品)溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液。(3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为O. θΓθ. 60mg。(4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV(即正IV到负IV)。检测去甲肾上腺素和其他杂质的和。供试品(产品)溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5.0%;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20%。(5)布比卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，波长范围200— 340 nm。供试品(产品)溶液的色谱图中如有与2. 6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品(标准品)溶液的主峰面积的O. 005 O. 20%;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液(与前面对照品溶液不同)主峰面积的O. I 3. 0%。(6)细菌内毒素每Img盐酸布比卡因含内毒素量在O. O I. OEU0本产品含量测定
(I)盐酸布比卡因采用高效液相色谱法测定。波长范围200 340 nm.。磷酸盐溶液pH值5. 00 8. 00 ;磷酸盐溶液乙腈应为50 80 50 20。理论板数按布比卡因峰计算应在1000 4000。(2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定。在色谱条件下，理论塔板数按肾上腺素峰应在1000 4000。电压范围IV -1V(即正IV到负IV)。按外标法以峰面积计算含量。复方磷酸盐溶液甲醇应为99 1:1 99; !1值2.00 9.50。实施例3和实施例4制备出的布比卡因肾上腺素注射液经检测，上述指标全部合格。微生物的生产残存概率符合国际公认的标准注射液无菌要求制剂中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于I个)。具体实施过程中，根据临床需要，所述局部麻醉药还可以采用丙胺卡因。以上所述的仅是本发明的四种实施方式。应当指出，对于本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出显而易见的若干变换或替代以及改型，如灭菌温度还可以采用105 126°C，进行2小时 9分钟的灭菌，也可以达到要求。这些也应视为属于本发明的保护范围。
权利要求
1.含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于包括将含肾上腺素的局部麻醉药注射液在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺步骤。
2.根据权利要求I所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于所述终端灭菌在热压灭菌器中进行，温度为115°C，时间为30 35分钟，Ftl彡8。
3.根据权利要求I所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于所述终端灭菌在热压灭菌器中进行，温度为121°C，时间为15分钟，F0彡12。
4.根据权利要求I至3任一所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂。
5.根据权利要求4所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于所述局部麻醉药为盐酸利多卡因或盐酸布比卡因，所述盐酸利多卡因原料药的浓度为O. 2 10. 0% (g/ml)，所述盐酸布比卡因原料药的浓度为O. I 2.0% (g/ml);所述生产方法中肾上腺素原料药的浓度为O. I O. 0001%(g/ml)。
6.根据权利要求4所述的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于所述生产方法中包括渗透压调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、络合剂、吸附剂、助溶剂、惰性气体的参与。
7.根据权利要求4所述的的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中含有盐酸利多卡因为标示量的90 110%、含有盐酸布比卡因为标示量的90 110%、含有肾上腺素为标示量的80 120%。
8.根据权利要求5—7任一所述的生产方法制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的用途，其特征在于能够保证含肾上腺素的局部麻醉药注射液鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉。
9.根据权利要求5—7任一所述的生产方法制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的质量标准为 制得的利多卡因肾上腺素注射液的外观为无色的澄明液体； 利多卡因肾上腺素注射液的鉴别方法有五项 (I)制备的衍生物熔点为228 2320C ； (2 )在一定化学条件下,显黄色； (3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸利多卡因供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸利多卡因对照品溶液主峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品； (4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品； (5)利多卡因肾上腺素注射液显氯化物鉴别反应； 利多卡因肾上腺素注射液检查方法有五项 (1)pH值保护范围为2. 5 5. 5 ; (2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色；如显色，与对照品溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液； (3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为O.0Γ0. 60mg ； (4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV，检测去甲肾上腺素和其他杂质的和；供试品溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5. 0% ;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20% ； (5)利多卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，供试品溶液的色谱图中如有与2.6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品溶液的主峰面积的O. 005 O.20% ;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液主峰面积的O. I 3. 0% ； (6)细菌内毒素每Img盐酸利多卡因含内毒素量在O.O I. OEU ； 利多卡因肾上腺素注射液含量测定 (1)盐酸利多卡因采用高效液相色谱法测定，波长范围200 380nm;醋酸溶液pH值2.00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇应为40 60 90 10 ;理论板数按利多卡因峰计算应在1000 4000 ； (2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定，在色谱条件下，理论塔板数按肾上腺素峰应在1000 4000，电压范围IV -IV，按外标法以峰面积计算含量；醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇应为99 :1 60:40 ;流动相pH值2. 00 6.50。
10.根据权利要求5— 7任一所述的生产方法制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的质量标准为 制得的布比卡因肾上腺素注射液的外观为无色的澄明液体； 布比卡因肾上腺素注射液的鉴别方法有五项 (1)制备的衍生物熔点为194°C； (2)在一定化学条件下，在263nm与27Inm的波长处有最大吸收； (3)在含量测定项下记录的色谱图中，盐酸布比卡因供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸布比卡因对照品溶液主峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品； (4)在含量测定项下记录的色谱图中，肾上腺素供试品溶液主峰的保留时间应与肾上腺素对照品峰的保留时间一致；所述供试品为检测品、对照品为标准品； (5)布比卡因肾上腺素注射液显氯化物鉴别反应； 布比卡因肾上腺素注射液检查方法有六项 (1)pH值保护范围为2. 5 5. 5; (2)溶液的澄清度与颜色应澄清无色；如显色，与对照品溶液在440 480nm波长处测定吸收度，不得大于对照品溶液； (3)亚硫酸氢钠每Iml含亚硫酸氢钠以SO2计算应为O.01 O. 60mg ； (4)肾上腺素有关物质采用高效液相色谱一脉冲电化学检测法IV -IV;检测去甲肾上腺素和其他杂质的和；供试品溶液的色谱图中，如有与去甲肾上腺素保留时间一致的色谱峰，按外标法计算应为肾上腺素标示量的O. O 5. 0% ;其他各杂质峰面积的和应为对照溶液中肾上腺素峰面积O 20% ； (5)布比卡因有关物质采用高效液相色谱法测定，波长范围200 340nm;供试品溶液的色谱图中如有与2. 6 二甲苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积应为对照品溶液的主峰面积的O. 005 O. 20% ;除辅料峰外，其他各杂质峰面积的和应为对照溶液主峰面积的O.Γ3. 0% ； (6)细菌内毒素每Img盐酸布比卡因含内毒素量在O.O I. OEU ； 布比卡因肾上腺素注射液含量测定(O盐酸布比卡因采用高效液相色谱法测定，波长范围20(T340 nm;磷酸盐溶液pH值5. 0(T8. OO ;磷酸盐溶液乙腈应为5(Γ80 :5(Γ20 ;理论板数按布比卡因峰计算应在1000 4000 ； (2)肾上腺素采用高效液相色谱一电化学法测定，在色谱条件下，理论塔板数按肾上 腺素峰应在1000 4000，电压范围IV -IV，按外标法以峰面积计算含量；复方磷酸盐溶液甲醇应为99 I Γ99 ;ρΗ值2. 00 9· 50。
全文摘要
本发明提供含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，包括将含肾上腺素的局部麻醉药注射液在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺步骤，终端灭菌可以采用温度为115℃灭菌30-~35分钟，或温度为121℃灭菌15分钟，制备过程中不使用防腐剂和抑菌剂，能够保证制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液的鞘内注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛网膜下腔麻醉，减少了人体对不必要化学物质的摄入。采取终端灭菌工艺，大大增加了药物使用的安全性，产品稳定。制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中微生物的生产残存概率是10－6，完全能够达到国际公认的标准，临床麻醉使用安全。另，本发明还提供了含肾上腺素的局部麻醉药注射液的质量标准。
文档编号A61K31/167GK102793691SQ20121033606
公开日2012年11月28日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者张福田, 张惠兰, 张翼祥, 王昱森 申请人:张福田