专利名称：一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是瘤体内或瘤体周围注射用的一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂。
背景技术：
2-甲氧基雌二醇是雌激素在体内的天然代谢产物，在适当的浓度下具有广泛的抗肿瘤活性，具有时间及剂量依赖性的药理学特征，2-甲氧基雌二醇水溶性极差(约为O. 22yg/ml), 口服吸收效率极差，且口服给药后剂量和血药浓度之间缺乏相关性，且口服最大血药浓度均小于100ng/ml (Jehana James et al. Invest newdrugs. 25:41-48(2006),但多数肿瘤细胞株的体外药效学研究表明，2-甲氧基雌二醇对多数细胞株，如乳腺癌、前列腺癌等的半数抑制浓度(IC5tl)均大于μ mo I级水平(1-10 μ mo I水·平)(H Seeger et al. J steroid biochem and molecular bio. 84: 255 -257 (2003)),所以2-甲氧基雌二醇口服给药不是有效的给药剂型。鉴于此我们前期对2-甲氧基雌二醇的非胃肠给药途径进行了研究(CN200810049466. 5; CN200810049465. O, CN200910064338. 2)得到了静脉给药的剂型，具有较好的安全性及较高的有效血药浓度。考虑到肿瘤的化疗一般为一种辅助治疗手段，如肿瘤的手术治疗后一般需要结合化疗以预防瘤细胞的全身转移，通常手术部位是瘤细胞转移的源头，但常规的给药方式(如口服、静脉注射)药物都需要经过体内转移，才能达到治疗部位，虽然静脉注射有较高的血药及组织药物浓度，但在治疗局部仍只有较低的血药浓度。如果有一种给药系统能将2-甲氧基雌二醇及与2-甲氧基雌二醇有协同效应的其它复合物直接输送于需要治疗肿瘤的局部，使局部有较高的药物浓度，而机体的其它部位药物浓度极低，这样达到降低药物的全身毒副作用提高疗效的目的，同时也大幅降低给药剂量，节约患者治疗费用目的。为了达到降低给药剂量目的，人们研究了 2-甲氧基雌二醇的透皮搽剂和贴剂(中国专利申请号2010030115. 7)，透皮搽剂和贴剂虽然在治疗浅表皮肿瘤方面具有优势，但在治疗深层次肿瘤，如肝癌、肺癌等也具有缺陷。有学者将聚乳酸-乙醇酸(PLGA)及2-甲氧基雌二醇用丙酮溶解注入到0. 8mm的硅胶管中，在干燥除去丙酮后，希望通过埋置的方式将该给药装置植入到肿瘤细胞的局部，以达到肿瘤局部治疗的目的，该给药装置也存在两个缺陷，首先该给药装置不能生物降解，必须在药物释放完成后再通过手术取出，导致临床治疗顺应性差；其次该给药装置只有一个药物释放断面(及硅胶管的开口端)，如果释药开口端面向瘤细胞对治疗是有利的，如果反之则对治疗是不利的，这就为如何植入该给药装置提出难度；第三该给药装置只能采用手术植入的方式给药，不能采用的普通的注射方式给药(K. G. H. Desai et al. I European Joural of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.70:187-198(2008))。2-甲氧基雌二醇抑制肿瘤细胞的生长具有细胞周期性特征，仅能将细胞阻止于G2/M期，所以将2-甲氧基雌二醇和其它的非周期类抗肿瘤药物，如氮芥类、金属钼类等抗肿瘤药物复合在一起通过微球载体直接注射于肿瘤内部及肿瘤周围的局部，这样可提高肿瘤的治疗效率，降低药物的总的给药剂量以降低药物的毒性；在肿瘤细胞中存在一种P-糖蛋白，能将抗肿瘤药物至细胞中排至胞外，一般情况下抗肿瘤药物和P-糖蛋白抑制剂联合应用，能提高抗肿瘤效果，也是一种抗肿瘤药物的协同剂，但大部分P-糖蛋白抑制剂需要很高的浓度才能发挥其联合效能，以至于患者不能忍受高浓度所带来的毒副作用，所以2-甲氧基雌二醇和P-糖蛋白抑制剂一起制成一个给药系统可以显著降低P-糖蛋白抑制剂胃肠或全身给药的毒副作用。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂，可有效解决2-甲氧基雌二醇目前的给药系统对肿瘤治疗效果不理想和有副作用的问题。本发明解决的技术方案是，一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射齐U，由重量百分比计的缓释微球5-50%和溶剂系统50-95%组成，或单独的缓释微球； 所述的缓释微球为由重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%组成；
所述的抗肿瘤有效药物为2-甲氧基雌二醇，或由重量百分比计的2-甲氧基雌二醇5-95%和能提高2-甲氧基雌二醇抗肿瘤效果的其他抗肿瘤药物5-95%的复合物；
所述的能提高2-甲氧基雌二醇抗肿瘤效果的其他抗肿瘤药物为消氮芥、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、司莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺钼、卡钼、奥沙利钼、洛巴钼、异丙钼、紫杉醇、喜树碱、环孢菌素A、维拉帕米、伐司朴达(Valspodar)、比立考达(Biricodar)、他瑞奎达(Tariquidar)中的任意一种；
所述的缓释辅料为聚乳酸，或重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物，或聚3-羟基丁酸和聚羟基乙酸中的任意一种，或任意两种的组合；
所述的聚乳酸的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种；
所述的重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种；
所述的聚3-羟基丁酸的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种； 所述的聚羟基乙酸的分子量峰值为2-4万、5-8万、9-12万或13-16万的一种；
所述的溶剂系统为质量浓度O. 5^3. 0%的羧甲基纤维素钠盐、质量浓度O. Γ2%的壳聚糖、质量浓度O. Γ2%的西黄芪胶、质量浓度O. Γ2%的黄原胶中的一种。一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%混合在一起，用有机溶媒溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将溶剂系统经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5-50%和微球混悬介质50-95%混悬，即成；所述的有机溶媒为二氯甲烷、三氯甲烷或超临界流体二氧化碳中的任意一种。一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5-2%的聚乙烯醇和5-10%的明胶混合溶液在高速搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将溶剂系统经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5-50%和微球混悬介质50-95%混悬，即成。所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂用于治疗起源于人的实体瘤，如常见的乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等，给药方式主要是瘤体内或瘤体周围注射给药，也可在实体瘤手术结束后将不含微球混悬介质的缓释微球注射剂局部放入手术部位，治疗肿瘤或预防手术治疗后肿瘤的复发。本发明解决的实现一次给药长期有效，解决了目前2-甲氧基雌二醇给药系统的缺陷及不足，能长期在体内维持有效血药浓度(广 ο μ mo I水平)，药剂量(20mg/kg/30day)只有传统给药(静脉20mg/kg/day，共30天)的1/30，对肿瘤的抑制效率达到62%，高于静脉注射给药的45%左右，本发明产品降低了药物的剂量(降低毒副作用)，在提高药物疗效方 面具有显著优势。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作详细说明。实施例I
将重量百分比计的2-甲氧基雌二醇O. 5%和缓释辅料99. 5%混合在一起，用二氯甲烷溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将O. 5^3. 0%羧甲基纤维素钠盐经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用前，将重量百分比计的缓释微球5%和微球混悬介质95%混悬，即成；所述的缓释辅料为分子量峰值为1-3万的聚乳酸。实施例2
将重量百分比计的抗肿瘤有效药物30%和缓释辅料70%混合在一起，用三氯甲烷溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0. f 2%壳聚糖经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用前，将重量百分比计的缓释微球30%和微球混悬介质70%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇5%和紫杉醇95%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为4-6万的重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物。实施例3
将重量百分比计的抗肿瘤有效药物50%和缓释辅料50%混合在一起，用超临界流体二氧化碳溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0.广2%西黄芪胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用前，将重量百分比计的缓释微球50%和微球混悬介质50%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2-甲氧基雌二醇95%和他瑞奎达5%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为7-10万的聚3-羟基丁酸。实施例4
将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5%和缓释辅料99. 5%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5%的聚乙烯醇和5%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0. f 2%黄原胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5%和微球混悬介质95%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇5%和卡钼95%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为9-12万的聚羟基乙酸。实施例5
将重量百分比计的抗肿瘤有效药物30%和缓释辅料70%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，2%的聚乙烯醇和10%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将O. 5^3. 0%羧甲基纤维素钠
盐经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球30%和微球混悬介质70%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2-甲氧基雌二醇50%和氟尿嘧啶50%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为7-10万的聚乳酸。实施例6
将重量百分比计的抗肿瘤有效药物50%和缓释辅料50%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5%的聚乙烯醇和10%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烧，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0. f 2%西黄芪胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球50%和微球混悬介质50%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇95%和消氮芥5%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为2-4万的聚3-羟基丁酸。本发明试验如下
取不同的肿瘤细胞株，接种于裸鼠腋下，待瘤块生长到大小为IOOmm3左右，在瘤块周围，用注射器呈放射状六角形状局部注射上述本发明产品，每只裸鼠按O. 4mg剂量注射植入作为注射组，每天测量瘤体积，饲养30天后，处死裸鼠，测量体积及重量，计算肿瘤抑制率；同时设定2-甲氧基雌二醇原药裸鼠灌胃给药组或静脉注射给药组作为阳性组，同时测定2-甲氧基雌二醇对肿瘤细胞株在体外72h抑制效率作为体外实验组进行对比，结果见表
Io肿瘤抑制率=肿瘤生长抑制率=(C-T)/C
其中，C为阴性对照组平均瘤重(体积)；τ为给药组平均瘤重(体积)。表I试验结果对照表
权利要求
1.一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂，其特征在于，由重量百分比计的缓释微球5-50%和溶剂系统50-95%组成，或单独的缓释微球； 所述的缓释微球为由重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%组成； 所述的抗肿瘤有效药物为2-甲氧基雌二醇，或由重量百分比计的2-甲氧基雌二醇5-95%和能提高2-甲氧基雌二醇抗肿瘤效果的其他抗肿瘤药物5-95%的复合物； 所述的能提高2-甲氧基雌二醇抗肿瘤效果的其他抗肿瘤药物为消氮芥、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、司莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺钼、卡钼、奥沙利钼、洛巴钼、异丙钼、紫杉醇、喜树碱、环孢菌素A、维拉帕米、伐司朴达、比立考达、他瑞奎达中的任意一种； 所述的缓释辅料为聚乳酸，或重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物，或聚3-羟基丁酸和聚羟基乙酸中的任意一种，或任意两种的组合； 所述的聚乳酸的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种； 所述的重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种； 所述的聚3-羟基丁酸的分子量峰值为1-3万、4-6万、7-10万或11-15万的一种； 所述的聚羟基乙酸的分子量峰值为2-4万、5-8万、9-12万或13-16万的一种； 所述的溶剂系统为质量浓度O. 5^3. 0%的羧甲基纤维素钠盐、质量浓度O. Γ2%的壳聚糖、质量浓度O. Γ2%的西黄芪胶、质量浓度O. Γ2%的黄原胶中的一种。
2.权利要求I所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%混合在一起，用有机溶媒溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将溶剂系统经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5-50%和微球混悬介质50-95%混悬，即成；所述的有机溶媒为二氯甲烷、三氯甲烷或超临界流体二氧化碳中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的2-甲氧基雌二醇O. 5%和缓释辅料99. 5%混合在一起，用二氯甲烷溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0. 5^3. 0%羧甲基纤维素钠盐经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5%和微球混悬介质95%混悬，即成；所述的缓释辅料为分子量峰值为1-3万的聚乳酸。
4.根据权利要求2所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物30%和缓释辅料70%混合在一起，用三氯甲烷溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0.广2%壳聚糖经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球30%和微球混悬介质70%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇5%和紫杉醇95%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为4-6万的重量百分比计的乳酸10-90%和羟基乙酸10-90%的共聚物。
5.根据权利要求2所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物50%和缓释辅料50%混合在一起，用超临界流体二氧化碳溶解后，用膜管式无机微孔玻璃膜过滤，收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将O. Γ2%西黄芪胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球50%和微球混悬介质50%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇95%和他瑞奎达5%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为7-10万的聚3-羟基丁酸。
6.权利要求I所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5-50%和缓释辅料50-99. 5%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5-2%的聚乙烯醇和5-10%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将溶剂系统经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5-50%和微球混悬介质50-95%混悬，即成。
7.根据权利要求6所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物O. 5%和缓释辅料99. 5%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5%的聚乙烯醇和5%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将O.广2%黄原胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球5%和微球混悬介质95%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇5%和卡钼95%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为9-12万的聚羟基乙酸。
8.根据权利要求6所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物30%和缓释辅料70%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，2%的聚乙烯醇和10%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将O. 5^3. 0%羧甲基纤维素钠盐经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球30%和微球混悬介质70%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2-甲氧基雌二醇50%和氟尿嘧啶50%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为7-10万的聚乳酸。
9.根据权利要求6所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的抗肿瘤有效药物50%和缓释辅料50%加入二氯甲烷及少量的水搅拌，形成暂时稳定的油包水乳剂，I. 5%的聚乙烯醇和10%的明胶混合溶液在搅拌条件下，将上述油包水乳剂注入到水相中，快速降温，缓慢抽真空除去二氯甲烷，过滤收集微球，水洗，真空室温干燥48小时后的到缓释微球，分装，辐射灭菌后备用；将0.广2%西黄芪胶经O. 22 μ m微孔滤膜过滤得到微球混悬介质，分装，热压灭菌后备用；使用时，将重量百分比计的缓释微球50%和微球混悬介质50%混悬，即成；所述的抗肿瘤有效药物为由重量百分比计的2_甲氧基雌二醇95%和消氮芥5%的复合物；所述的缓释辅料为分子量峰值为2-4万的聚3-羟基丁酸。
10.权利要求I或2-9任意一项所述的含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射齐U，在治疗肿瘤或预防手术后肿瘤复发药物的应用。
全文摘要
本发明涉及含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂，可有效解决2-甲氧基雌二醇目前的给药系统对肿瘤治疗效果不理想和有副作用的问题，其解决的技术方案是，由重量百分比计的缓释微球5-50%和溶剂系统50-95%组成，或单独的缓释微球，本发明解决的实现一次给药长期有效，解决了目前2-甲氧基雌二醇给药系统的缺陷及不足，能长期在体内维持有效血药浓度，药剂量只有传统给药的1/30，对肿瘤的抑制效率达到62%，高于静脉注射给药的45%左右，本发明产品降低了药物的剂量(降低毒副作用)，在提高药物疗效方面具有显著优势。
文档编号A61K38/13GK102793663SQ20121033546
公开日2012年11月28日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者张振中, 张正全, 胡海英, 刘伟, 郭新红, 连晓培, 王文佳, 张建平, 杨兰侠 申请人:郑州大学