专利名称：咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为HiTOR和/或PI3K-激酶抑制剂的用途。
背景技术：
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) — AKT—哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路作为最主要的信号通路之一，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。
PI3K-AKT_mT0R通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。
磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K),属于脂激酶家族， 依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对I类PI3K研究最为深入，该类 PI3K为异二聚体蛋白，分别由pi 10和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如 ρΙΙΟα，ρ110β，ρ85α，ρ85β等。其中ρ85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而PllO催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(ΡΙ2Ρ)转化为磷脂酰肌醇三磷酸 (ΡΙ3Ρ)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。
AKT,又被称为蛋白激酶B (protein Kinase B),属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是 PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶I (PDKl)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的TOKl通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷·酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mT0R信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一。
PI3K-AKT_mT0R信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR),它属于四级(Class IV)PI3K 激酶，与 I 类 PI3K 的 pllO 亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在， mTORCl和mT0RC2。mTORCl位于AKT下游；而mT0RC2则在其他机制作用下激活并参与AKT 活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORCl 的抑制作用，使得mTORCl通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶 P70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程， 实现细胞对胞外信号的响应。
PI3K-AKT-mT0R作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前旦-5^ O
对于PI3K-AKT-mT0R信号通路而言，目前已经有多个单独抑制PI3K，AKT, mTOR活性或PI3K/mT0R双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。如BEZ235是针对PI3K和 mTOR的双靶点小分子抑制剂，现正处在针对乳腺癌的临床I/II实验阶段。而对PI3K/mT0R/ Pim-1抑制剂S F1126的研究显示其对弥漫大B细胞淋巴瘤和某些实体瘤均有一定活性， 目前也正处于临床I期阶段。目前公开了一系列的mTOR和/或PI3K激酶抑制剂的专利申请，其中包括 W02003097641、W02005054237、W02010038165 及 W02011022439。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对PI3K-AKT-mT0R信号通路的抑制剂，特别是多靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的mT0R/PI3K激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型咪唑并喹啉类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐
权利要求
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自炔基或杂芳基，其中所述炔基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、齒代烷基、齒素、羟基、氰基、烯基、炔基、杂芳基、-OR10, -NHC (O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8C (O) OR9、-C (O) NR8R9, -NR8R9 的取代基所取代； R8> R9和Rki各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、齒素、烷氧基、硝基、氰1基、环烧基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自吡啶基或喹啉基，其中所述吡啶基或喹啉基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-0R1C1、-NHC (O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8C (O) OR9、-C (O) NR8R9, -NR8R9 的取代基所取代； R8> R9和Rki各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、齒素、烷氧基、硝基、氰1基、环烧基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为烷基，优选为甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中η为O。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐
9.根据权利要求8所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3为-OR7，R7为杂环基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自
11.一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐
12.一种根据权利要求1所述的化合物(I)或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，该方法包括
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备抑制mTOR和/或ΡΙ3Κ-激酶的药物中的用途。
16.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
全文摘要
本发明涉及咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐，以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/4745GK103012398SQ20121033506
公开日2013年4月3日 申请日期2012年9月11日 优先权日2011年9月19日
发明者吕贺军, 董庆, 马良燕, 秦强 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司