具有胃肠道保护作用的复方布洛芬的制作方法

专利名称：具有胃肠道保护作用的复方布洛芬的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种全新的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬。
背景技术：
布洛芬(ibuprofen)是治疗急、慢性风湿性疾病的一线药。风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，疾病病情为反复发作，需要长期用药。骨关节炎是一种由于关节软骨退行性病变引起的关节疼痛和关节功能障碍(包括关节畸形)的中老年常见疾病，我国骨关节炎的人数为I亿人左右。骨关节炎是骨关节生理性退化的表现，尚无逆转或中止该病进展的药物，所以也需长期用药。但布洛芬具有胃肠道的副作用，可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服布洛芬的患者中，大约有30%的病人发生消化性溃疡，甚至有患者出现严重的并发症如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬时需要加服胃肠道保护性的药物。组胺H2受体选择性拮抗剂是目前效果确切的预防和治疗胃肠道溃疡、消化不良的药物。主要包括西咪替丁、乙溴替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁醋酸酯和拉呋替丁等。其中尼扎替丁可抑制组胺与胃粘膜壁细胞组胺H2受体的结合，具有很强地抑制胃酸分泌的作用。该药具有较好的药物耐受性，它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系，且无抗雄性激素的作用。拉呋替丁为长效、强效的H2受体拮抗剂。罗沙替丁醋酸酯的抑酸作用强，还具有粘膜保护作用，也无抗雄性激素作用，不妨碍肝脏的药物代谢。现有报道中，已有布洛芬与法莫替丁，布洛芬与拉呋替丁、布洛芬与雷尼替丁配伍应用的报道，如CN101516368A, CN101257800A, CN102247371A。基于上述文献报道，本发明的发明人在考察布洛芬与法莫替丁、拉呋替丁、雷尼替丁配合使用时发现，法莫替丁和拉呋替丁均不是对布洛芬造成的胃损伤保护效果最好的H2受体选择性拮抗剂。本发明根据H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成胃损伤的保护的机理，从多方面评估了几种典型的H2受体选择性拮抗剂的效果。对于雷尼替丁，它的主要副作用为损害肝功和抗雄性激素作用。而考察西咪替丁时，因西咪替丁为组胺H2受体选择性拮抗剂第一代药物，抑酸作用较弱，且抑制肝药酶，副作用多，作用在同类拮抗剂中作用最弱，不是理想的选择。乙溴替丁为达到治疗作用需要的剂量是SOOmg/次，剂量太大，会给制剂造成困难。故发明人放弃筛选雷尼替丁、西咪替丁和乙溴替丁。发明人比较了尼扎替丁、法莫替丁、拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯等几种典型H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃损伤的保护。 发明人经过一系列考察，意外发现尼扎替丁在与布洛芬配伍应用时，在抗溃疡方面明显优于其他组胺H2受体选择性拮抗剂，故本发明的发明人采用尼扎替丁考察其对服用布洛芬造成的胃肠道副作用的保护。

发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，利用尼扎替丁对服用布洛芬后的胃保护作用。尼扎替丁 nizatidine为组胺结合于胃酸分泌细胞的胃酸分泌抑制剂，可阻止胃粘膜壁细胞组胺H2受体，从而具有很强地抑制胃酸分泌作用，属于H2受体的选择性拮抗齐U。采用尼扎替丁可减少病人消化道溃疡的发生率；同时尼扎替丁具有较好的药物耐受性，它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系，且无抗雄性激素的作用。它用于活动性十二指肠溃疡，日用量300mg，良性胃溃疡日用量300mg，预防十二指肠溃疡日用量150mg。在评价胃保护作用时，评价了联用不同H2受体选择性拮抗剂后，胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬减轻的程度。结果表明尼扎替丁具有最佳的胃粘膜保护作用，法莫替丁次之，两者均能显著减轻胃溃疡。该结果显示，尼扎替丁较其他几个典型的H2受体选择性拮抗剂包括拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯，能更好地减少布洛芬造成的溃疡产生，甚至优于法莫替丁。布洛芬通常会造成胃通透性增加，这往往是发生于溃疡之前的征兆，故考察通透性能反映胃早期病变。结果表明，尼扎替丁和法莫替丁均显著降低了蔗糖的通透率(p<0.0i),而拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯并没有改善这一症状。值得一提的是，尼扎替丁组能法莫替丁组相比也有显著性差异(ρ〈ο.01)，即尼扎替丁能较法莫替丁更好地防止胃组织通透性的变化。如我们所知，溃疡减轻的程度是评价H2受体选择性拮抗剂的直观指标，而对通透性的评价则是对还未直观表现出来的损伤的评估，从这个层面上看，尼扎替丁也是几种典型的H2受体选择性拮抗剂中最优的。在氧化物质作用下，组织脂质膜中的不饱和脂肪酸会发生氧化降解，可能导致膜结构的改变和细胞膜内酶失活，也会进一步加重胃粘膜损伤。故评价组织中脂质过氧化的程度也是评判组织损伤程度的指标之一。组织中不饱和脂质的过氧化主要是由于组织中某些活性氧化物如超氧阴离子(O2-)等引起的，H2受体选择性拮抗剂具有清除活性氧化物的作用，即具有其抗氧化性，从本结果也说明了这一点。在几个典型的H2受体选择性拮抗剂中，又以尼扎替丁的抗脂质 氧化的作用最强。胃损伤一般不仅体现在溃疡上，胃肠溃疡的生成主要是由于炎症细胞浸润造成的，炎症细胞之所以会损伤正常细胞是取决于，一、这些炎症细胞产生的活性氧化物(通称为Reactiveoxygen species,简称R0S) ;二、正常组织消除这些活性氧化物的能力。活性氧化物包括超氧自由基(02_)，过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl)和羟基自由基(0H.)等。由髓过氧化物酶-双氧水-齒化物体系(即myeloperoxidase-H202_halide system)产生的在HOCl是强大的氯化氧化剂，它是活性氧化中细胞毒作用最强者之一。评价不同H2受体选择性拮抗剂对髓过氧化物酶(即ΜΡ0)水平的影响，可以反映它们减少活性氧化物的能力，即胃组织保护能力。药效学结果表明尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯均可以显著降低MPO的量(p〈0.01)，而法莫替丁和拉呋替丁降低MPO量的作用很弱(p>0.05)。且尼扎替丁和罗沙替丁醋酸酯可以将MPO量降至与未经过布洛芬处理的水平(p>0.05)。尼扎替丁处理组MPO的量显著低于法莫替丁处理组(P〈0.05)，也显著低于拉呋替丁处理组(p〈0.05)，提示尼扎替丁较法莫替丁和拉呋替丁均能更有效地降低MPO的水平。表明尼扎替丁在降低髓过氧化物酶水平方面有良好的表现。超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是参与活性氧化物包括超氧自由基(02_)和过氧化氢(H2O2)代谢的重要酶，通过考察不同这一系列酶的活性，可以评价不同H2受体选择性拮抗剂抗氧化的效果，也就反映了胃组织保护的能力。药效学结果表明尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯均有很好地恢复胃组织中抗氧化酶SOD和GPx的作用，其中尼扎替丁和法莫替丁效果相当，且效果最优，两者均能使两种酶水平恢复到布洛芬处理前的水平。罗沙替丁醋酸酯次之，而拉呋替丁的效果较弱。提示尼扎替丁能显著提高多种重要的抗氧化酶水平，效果显著。综合上述药效学研究结果，尼扎替丁较其他几种典型的H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃损伤具有最全面、最理想的保护效果。应用于本发明具有胃肠道保护作用的复方布洛芬时，根据两者现有临床使用量，活性成分包括布洛芬或其药用盐、尼扎替丁，其重量配比为:布洛芬或其药用盐15-120份，尼扎替丁 1-40份。具有胃肠道保护作用的复方布洛芬中布洛芬或其药用盐于尼扎替丁采用药动学上有效的比例混合，满足服用达到其有效量。患者服用布洛芬·后，尤其是关节炎(如风湿性关节炎，骨关节炎)、痛风、慢性疼痛等慢性疾病需长期服用布洛芬的患者，抑或是患急性疼痛、痛经或急性炎症的患者，易产生胃炎、胃灼烧感、消化不良、以及胃和十二指肠溃疡等胃肠道副作用，配加尼扎替丁可显著抑制胃肠道副作用，达到胃保护的目的。布洛芬或其药用盐配加尼扎替丁可改善、治疗慢性疼痛、触痛、炎症、肿胀、发热、头疼或僵硬(僵硬可由炎症疾病、肌肉疼痛、痛经、受伤、感冒、背疼和外壳或牙科相关的疼痛或炎症导致)等疾病，显著改善和减少胃炎、胃灼烧感、消化不良、以及胃和十二指肠溃疡等胃肠道副作用的发生。本发明所解决的第二个技术问题是提供了具有胃肠道保护作用的含有布洛芬和尼扎替丁的制剂，用于抑制布洛芬的胃肠道副作用。具体的，该制剂为口服剂型，可采用制剂领域常见的片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂中的一种。所述片剂可以使普通片剂、包衣片剂、双层片剂等剂型。进一步的，发明人发现布洛芬与尼扎替丁配伍应用时，尼扎替丁极易降解，稳定性极差，原因是布洛芬为弱酸性药物，而尼扎替丁为弱碱性，两个药物混合后由于酸碱反应会造成尼扎替丁含量下降，所以如何避免该问题是选择剂型和筛选制剂工艺的要点。为了克服该缺陷，本发明提供了一种制剂处方以克服该技术缺陷，提高制剂中尼扎替丁的稳定性。如:方法一:两种活性成分分别制粒后，再将两种颗粒混合后，压片或装胶囊。分别制粒可以避免两药直接接触，加入其它辅料以后又有阻隔两药接触的作用，故可以得到稳定的制剂。方法二:将两种活性成分分别制粒后，再将两种颗粒压制成双层片，双层皮的外层可再包覆一个外层包衣，用于遮光或者防止双层片散开。压制成双层片进一步减小了制剂在储存过程中药物相互作用的可能性。方法三:将两种药物分别制成微丸，再按照一定比例混合后装胶囊。方法四:方法四:先制备含布洛芬的片芯，再通过包衣的方法将尼扎替丁包裹在外层。具体地，是先制备布洛芬的片芯，再在片芯的表面包隔离层，用于阻隔片芯和外层包衣中的尼扎替丁相互作用；然后再将尼扎替丁通过包衣的方式包在隔离层外，即含药层，最后再包外包衣层，用于遮光或者其他相应的功效。上述几种方法中制备的布洛芬部分，既可以是速释(即在适当的溶出条件下，30min内药物溶出在75%以上)，也可以是缓释的。本发明制剂中，活性成分的质量比为:单位制剂中，活性成分包括100_800mg的布洛芬和25_200mg的尼扎替丁。进一步优选:单位制剂中，活性成分包括200_800mg的布洛芬和50_100mg的尼扎替丁。综上，应用尼 扎替丁可实现改善布洛芬的胃副作用，达到胃保护作用的目的。而且本发明还克服了尼扎替丁与布洛芬配伍应用导致尼扎替丁易降解，稳定性差的技术缺陷，提供了可行的解决方案，为临床安全有效的应用布洛芬提供了一种新的选择。详细描述1、“尼扎替丁”是N-(2-(((2_( 二甲胺基)甲基)-4_噻唑基)甲基)硫)乙基)-N’ -甲基-2-硝基)-1, 1-乙烯二胺。2、“布洛芬”是2-(对异丁基苯基)丙酸，其包括多种晶型和药学上可接受的盐。存在两种对应异构体。本发明中采用的为外消旋混合物或任一对映体。3、“API”是活性药物成分。如在本文中使用的布洛芬和或尼扎替丁。4、“治疗有效量”的布洛芬或起药学上可接受的盐消除、减轻其对应病症所需的量5、“治疗有效量”的尼扎替丁是尼扎替丁或其药学上可接受的盐保护胃粘膜的量。6、“固体口服剂型”、“口服剂型”、“单位剂量形式”、“用于口服给药的剂型”等等可相互交换使用，形式可为片剂、胶囊、微丸等的药物组合。7、本发明“赋形剂”是非API的口服剂型中的任一成分。赋形剂包括阻滞剂、崩解齐U、粘合剂、致孔剂、润滑剂、助流剂、包衣、隔离层成分及其他成分。赋形剂在本领域是已知的。一些赋形剂提供多重功能，例如高粘度羟丙基纤维素可作为阻滞剂，低粘度羟丙甲纤维素可作为致孔剂；一些赋形剂通过不同方式加入口服剂型中，作用不同，例如直接添加羟丙甲纤维素粉末可作为阻滞剂，羟丙甲纤维素溶于润湿剂中，可作为粘合剂。8、“润湿剂”为本身没有粘性，但能诱发待制物料颗粒的粘性，以利于制粒的液体。常用润湿剂有:水、乙醇等。9、“粘合剂”系指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。通常使用的粘合剂包括，例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物。10、“崩解剂”系指是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。包括干淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。11、“阻滞剂”系指缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有:①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC— Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS, Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。12、“致孔剂”是一些亲水性的小分子物质、或低黏度的高分子材料，如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、乳糖、氯化钠等，它们可以在骨架片内形成一些亲水性扩散孔道，使药物释放速率加快。13、“助流剂”是用于降低压片前颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性，减少重量差异。常用助流剂包括微粉硅胶、滑石粉等。14、“润滑剂”系指降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等赋形剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等具有类似功能的赋形剂。15、“外包衣层(over-coating layer)”或“外包衣(over-coat)”指单位剂型例如片剂等相关剂型的最外层包衣或多层最外包衣。外包衣层不含API，适当的外包衣层在水中是可溶或迅速碎裂，并且用于本发明的目的。示例性的外包衣层材料从天津爱勒易或卡乐康公司获得。16、“隔离层(Isolation layer)”是指单位剂型中介于布洛芬片芯与含有尼扎替丁含药层中间的分隔区。隔离层不含有API。本发明中隔离层为水溶性的材料制得，其主要作用为隔离布洛芬与尼扎替丁发生相互反应，同时能快速释放，不影响布洛芬的释放度。本发明中的示例性隔离层材料从天津爱勒易或者卡乐康公司获得。17、“含药层(Drug-containing layer )”是指单位剂型中，介于隔离层和外包衣层之间，含有治疗有效量的API尼扎替丁以及适当包衣材料的分隔区。本发明中的示例性含药层包衣材料从天津爱勒易或者卡乐康公司获得。示例性口服剂型I包衣片

在一个实施方案中，有布洛芬片芯，片芯外有隔离层，隔离层外是含有尼扎替丁的含药层，含药层外是外包衣层。在一个实施方案中，布洛芬片芯中粘合剂的筛选，用于压制片芯的粘合剂可选用淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物；助流剂的筛选，布洛芬片芯制粒压片过程中加入助流齐IJ，可采用微粉硅胶和滑石粉等；布洛芬片芯中润滑剂的筛选，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇、月桂醇硫酸钠(镁)等；布洛芬片芯中阻滞剂筛选根据药物理化性质及对制剂缓释的要求，筛选阻滞剂，包括阻滞剂的种类具体的是其粘度及其用量。在一个实施方式中，布洛芬片芯阻滞剂可采用:①可溶蚀型骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC — Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS, Eu RU、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。示例性口服剂型2双层片在一个方案中，口服剂型包含两层药物，一层为布洛芬，一层为尼扎替丁。在一个实施方式中，对于缓释的布洛芬层，其中阻滞剂的筛选根据药物理化性质及对制剂缓释的要求，筛选阻滞剂，包括阻滞剂的种类具体的是其粘度及其用量。布洛芬片芯阻滞剂可采用:①可溶蚀型骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC— Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS, Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。可采用崩解剂如羧甲基淀粉钠、干淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。布洛芬层填充剂的筛选淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、糖醇类等；可采用的致孔剂:如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)^L糖、氯化钠等；根据药物理化性质及对制剂缓释的要求，筛选粘合剂。通常使用的粘合剂包括，例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物；润滑剂和助流剂的筛选，可选用的润滑剂和助流剂包括:微粉硅胶、滑石粉、脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等。尼扎替丁层崩解剂的筛选，可采用崩解剂增加尼扎替丁的溶出，本制剂中采用的崩解剂可羧甲基淀粉钠、干淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。可选择的填充剂包括:淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、糖醇类等；可选择的粘合剂包括，例如淀粉浆、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素纳、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等以及和这些相似成分的混合物。可选用的润滑剂和助流剂包括:微粉硅胶、滑石粉、脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、滑石粉聚乙二醇等。


图1为抗过氧化酶系清除活性氧化物质的示意图。其中:S0D:超氧化物歧化酶；CAT:过氧化氢酶；GPX:谷胱甘肽过氧化物酶；GR:谷胱甘肽还原酶；GSH:谷胱甘肽；GSSG:氧化谷胱甘肽；NADP+:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NADPH:还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。图2为处理后大鼠胃粘膜的照片。
具体实施例方式以下通过对本发明具体实施方式
的描述说明但不限制本发明。发明人在评价胃保护作用时，评价了联用不同H2受体选择性拮抗剂后，胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬减轻的程度。而胃损伤一般不仅体现在溃疡上，胃肠道通透性增加的发生先于溃疡的发生，因此是胃肠道早期病变的一个指针。布洛芬可造成胃肠道通透性增加，进而形成溃疡。蔗糖作为人及动物胃肠道通透性的探针，已被用于非留体抗炎药造成的上消化道副作用的标记。蔗糖在健康机体的上消化道路径上的通透性非常小，并且在小肠被水解。故口服蔗糖后，在尿液中检测到的蔗糖即为上消化道通透性增加所致，通过测定尿液中鹿糖的渗漏率作为评价胃通透性的标志(参见Davies等，1995, “Sucroseurinary excretion in the rat measured using assay a model of gastroduodenalpermeability，，Pharmaceutical Research, 12(11)，1733-1736)。胃肠溃疡的生成主要 是由于炎症细胞浸润造成的，炎症细胞之所以会损伤正常细胞是取决于，一、这些炎症细胞产生的活性氧化物(通称为Reactive oxygen species,简称ROS);二、正常组织消除这些活性氧化物的能力。活性氧化物包括超氧自由基(02_)，过氧化氢(H202)、羟基自由基(OH.)和次氯酸(HOCl)等。这些活性氧化物会直接或间接地损伤组织细胞，也可能引起组织中不饱和脂质过氧化，加重组织损伤。H2受体选择性拮抗剂抗氧化作用在胃肠组织保护作用中起到很重要的作用，故评价不同H2受体选择性拮抗剂的抗氧化作用是评价其胃肠保护效果的重要指标。在活性氧化物中，次氯酸是强大的氯化氧化剂，它是由髓过氧化物酶-双氧水-齒化物体系(即myeloperoxidase_H202-halide system)产生的，是活性氧化中细胞毒作用最强者之一。髓过氧化物酶(简称ΜΡ0)是存在于多形核白细胞的嗜天青颗粒内的一种酶，同时也是单核细胞的组成成分之一。成熟的巨噬细胞缺乏ΜΡ0，但是可以很容易地摄取该酶，故巨噬细胞可以借助该酶系来产生氧化物质参见Fantone等，1982，“ROLE OF OXYGEN-DERIVED FREERADICALS AND METABOLITES IN LEUKOCYTE-DEPENDENTINFLAMMATORY REACTIONS”，American Association of Pathologists, 107 (3):397_418)。H2受体选择性拮抗剂可以通过降低组织中髓过氧化物酶的量来起到保护组织的作用，不同H2受体选择性拮抗剂的作用可以通过测定它们对髓过氧化物酶的水平来评价，这一指标是评价抗氧化能力中非常重要的。胃粘膜的急性炎症反应常伴随中性粒细胞浸润，中性粒细胞会产生一种活性氧化物超氧阴离子((V)，超氧阴离子会使组织细胞膜上的脂质过氧化，这一过程对胃粘膜造成损伤。机体有一系列清除这些活性氧化物质的酶系统，如图1。超氧化物歧化酶可以催化超氧阴离子成为毒性较低的过氧化氢，而过氧化氢又可以被过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶进一步降解为完全无毒的水和氧气。在谷胱甘肽过氧化物酶还原过氧化氢的同时，还原型的谷胱甘肽被转化为氧化型的谷胱甘肽。故超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是参与活性氧化物的重要酶，通过测定这一系列酶的活性，可以评价不同H2受体选择性拮抗剂抗氧化的效果，这些评价项目是非常必要的。
`
在氧化物质作用下，组织脂质膜中的不饱和脂肪酸会发生氧化降解，可能导致膜结构的改变和细胞膜内酶失活，也会进一步加重胃粘膜损伤。故评价组织中脂质过氧化的程度也是评判组织损伤程度的指标之一，即可反映H2受体选择性拮抗剂的保护效果。以下是本发明采用上述评价指标对不同H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃肠道副作用的保护试验。试验例I几种H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的大鼠胃溃疡保护作用的比较取雄性Wistar大鼠42只，重量在220_250g，随机分为6组，分别连续给予下述样品6天，药物均以羧甲基纤维素钠(1%)作为分散介质，空白对照组仅给予不含药的分散介质(组1)，布洛芬组(200mg/kg)(组2)，布洛芬和尼扎替丁组(两种药物分别给药剂量为200mg/kg和31.25mg/kg)(组3),布洛芬和法莫替丁组(两种药物剂量为200mg/kg和
4.19mg/kg)(组4),布洛芬和拉呋替丁 (两药剂量为200mg/kg和2.06mg/kg)(组5),布洛芬和罗沙替丁醋酸酯(两药剂量为200mg/kg和15.63mg/kg)(组6)。连续给药6天以后处死大鼠，取胃组织，用生理盐水冲洗干净，用Guth法计数溃疡。按Guth标准计分规则如下:斑点糜烂记I分；糜烂长度< Imm记2分；I 2mm记3分；2 3mm记4分；> 3mm记5分，宽度>lmm时分值X2。结果如表I。结果表明连续给予布洛芬可造成较为严重的大鼠胃溃疡，此剂量换算成人临床使用剂量仅属于中等剂量，而连续给药6天后造成大鼠溃疡发生率很高(只给布洛芬组胃溃疡发生率近90%)，提示对于需要长期大剂量服用布洛芬的病人胃溃疡发生率也会很高。在给予布洛芬的同时给予H2受体选择性拮抗剂的情况下，尼扎替丁、法莫替丁和罗沙替丁醋酸酯均能减轻大鼠胃溃疡的程度，其中尼扎替丁(P〈0.01)和法莫替丁(p〈0.05)能显著减轻胃溃疡，以尼扎替丁更优。该结果提示，尼扎替丁较其他几个典型的H2受体选择性拮抗剂而言，能更好地避免布洛芬造成的溃疡产生，甚至优于法莫替丁。法莫替丁的抗酸能力是迄今为止已有的H2受体选择性拮抗剂中最强的，但是从本试验的结果看其对布洛芬造成的大鼠胃溃疡的保护并非最佳。实际上，布洛芬造成胃肠损伤的机制尚不明确，包括布洛芬，目前主要认为可能的原因是通过活性氧化物(R0S)。布洛芬从胆汁中分泌的量很少，不会再经过肝肠循环进一步造成肠道的损伤，本试验过程中也未观察到严重的肠损伤，而是以胃的损伤为主。而H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成胃损伤的保护作用并非源于其抗酸作用，而是其清除氧自由基的作用。因此，清除氧自由基作用强的H2选择性拮抗剂很可能才是具有对布洛芬造成胃溃疡有最佳保护效果的。表1.胃溃疡计分
权利要求
1.有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:活性成分包括布洛芬或其药用盐、尼扎替丁，其重量配比为: 布洛芬或其药用盐15-120份，尼扎替丁 1-40份。
2.据权利要求1所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述抗炎药单位制剂中，活性成分包括100-800mg的布洛芬和25-200mg的尼扎替丁。
3.据权利要求2所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述抗炎药单位制剂中，活性成分包括200-800mg的布洛芬和50-100mg的尼扎替丁。
4.据权利要求1-3任一项所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述抗炎药是以布洛芬或其药用盐与尼扎替丁为活性成分，加入药学上可接受的辅料制成的制剂。
5.据权利要求4所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述的制剂为口服制剂。
6.据权利要求5所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂中的一种。
7.据权利要求5所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:所述口服制剂是将两种活性成分分别制粒后，再将两种颗粒混合后，压片或装胶囊；或 所述口服制剂是将是将两 种活性成分分别制粒后，再将两种颗粒压制成双层片，一层含布洛芬，一层含尼扎替丁 ；或 所述口服制剂是将两种活性成分分别制成微丸后，再将两种微丸装胶囊；或 所述口服制剂是包衣制剂，将布洛芬制成片芯，包内包衣层形成隔离层，然后将尼扎替丁包在隔离层外，最后包外包衣层。
8.据权利要求7所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，其特征在于:将所述双层片采用包衣处理。
9.利要求1-8任一项所述的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬用于制备治疗风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、急慢性疼痛或急性炎症的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种全新的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬。本发明所解决的技术问题是提供具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，利用尼扎替丁对服用布洛芬后的胃保护作用，其重量配比为布洛芬或其药用盐15-120份，尼扎替丁1-40份。应用尼扎替丁可实现改善布洛芬的胃副作用，达到胃保护作用的目的。而且本发明还克服了尼扎替丁与布洛芬配伍应用导致尼扎替丁易降解，稳定性差的技术缺陷，提供了可行的解决方案，为临床安全有效的应用布洛芬提供了一种新的选择。
文档编号A61P29/00GK103083314SQ201210418240
公开日2013年5月8日 申请日期2012年10月26日 优先权日2011年10月28日
发明者郑瑀, 魏于全 申请人:四川大学