专利名称：局部血管递送panzem*与雷帕霉素的组合以防止血管损伤后的再狭窄的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物/药物组合经局部给药防止或治疗血管疾病，特别涉及到防止或治疗损伤所致血管疾病的药物/药物组合物局部递送给药所需用到的腔内医疗装置和使药物/药物组合物保留在腔内医疗装置上，并防止装置损坏的方法和装置。本发明还涉及到医疗装置，包括支架、移植物、吻合装置、血管外周环、缝合线、肘钉，药物、药剂和/或化合物附着于其上用于治疗或防止疾病并最小化或基本消除生物体植入医疗装置所产生的生物机体反应。此外，药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合和内皮化。本发明也涉及控制药物、药剂和/或化合物从可植入医疗装置上溶出的速率的涂层。相关技术领域讨论许 多个体患进行性血管堵塞所致的循环疾病，发生此类疾病的血管多存在于心脏和其它器官。在这些个体中，更为严重的血管堵塞会导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。动脉粥样硬化损害，能限制或阻塞血流，是导致缺血性心脏病的主要原因。经皮腔内冠状血管成形术是一种以增加通过动脉的血流为目的的医疗方法。经皮腔内冠状血管成形术是治疗冠状血管狭窄的主要方法。该方法越来越多的应用归因于与冠状旁路手术比它有相对高的成功率和最小的侵袭力。经皮腔内冠状血管成形术的局限是血管的突然闭合，它可在该手术和再狭窄后立刻发生，而再狭窄是在治疗之后逐渐形成的。此外，再狭窄还是在经历过隐静脉旁路移植的病人中存在的长期问题。急性阻塞发生的机理看来涉及几种因素，可由血管回缩所致并伴生动脉的闭合和/或血小板和纤维蛋白沿新打开血管受损伤纵向的沉积。经皮腔内冠状血管成形术后的再狭窄是一个渐进的过程，最初由血管损伤引起。多种过程，包括血栓形成、出现炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，均有助于再狭窄的进程。再狭窄的机理尚未完全弄清，而再狭窄过程的主要方面已经可以区别开。在普通血管壁上，平滑肌细胞增殖的速率较低，约小于0.1% /天。血管壁中的平滑肌细胞表现为收缩表型，其特征是细胞质总量的80%到90%被收缩器占据。内质网、高尔基质和游离的核糖体很少并位于细胞核周围区域。平滑肌细胞周围的细胞外基质中富含肝素样糖基化氨基聚糖，据信起负责将平滑肌细胞保持在收缩型状态(Campbell and Campbell，1985)。在成形术中当冠状气囊导管受压膨胀，血管内壁的平滑肌细胞和内皮细胞就受到损伤，引起血栓和出现炎症反应。细胞衍生生长因子，如血小板衍生生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，表皮生长因子，凝血酶等，从血小板中释放出来，侵入巨噬细胞和/或白细胞，或直接来自平滑肌细胞并在一般平滑肌细胞中引起增殖和迁移反应。这些细胞经历变化，从收缩表型变成综合表型，综合表型的特征在于仅具有一些收缩纤维束，大而粗糙的内质网、高尔基质和游离核糖体。增殖/迁移通常在损伤后一天到两天开始，并在之后几天达到高峰(Campbell and Campbell, 1987 ；Clowes and Schwartz, 1985)。子体细胞迁移至动脉平滑肌内层，并持续增殖和分泌出大量细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成持续进行直至损坏的内皮层被修复为止，此时内膜中的增殖慢下来，时间通常在损伤后7到14天内。新形成的组织称为新内膜。在接下来的3到6个月内血管进一步变窄，主要原因是血管的反向或收缩式改变。伴随着局部增殖和迁移，炎症细胞附着于血管伤处。损伤后3到7天内，炎症细胞迁移至血管壁的深层。在动物模型中无论使用气囊损伤或支架移植，炎症细胞都可在血管伤处持续存在至少30天(Tanaka等，1993 ;Edelman等，1998)。因而出现炎症细胞,促进了再狭窄的急性期和慢性期。很多药物经检测证实在再狭窄中起抗增殖作用，并已在实验动物模型上表现出一定活性。一些药剂已在动物模型中显示出可成功减少内膜异常增殖的范围，包括:肝素和肝素片段(Clowes, A.W.和 Karnovsky M., Nature 265:25-26,1977 ；Guyton,J.R.等，Circ.Res.，46:625-634,980 ；Clowes, A.ff.和 Clowes, M.M., Lab.1nvest.52.:611-616，1985 ；Clowes, A.ff.和 Clowes, M.M.，Circ.Res.58:839-845,1986 ；Majesky 等，Circ.Res.61:296-300,1987 ；Snow 等，Am.J.Pathol.137:313-330,1990 ；Okada, T.等，Neurosurgery 25:92-98,1989),秋水仙碱, (Currier, J.ff.等，Circ.80:11-66,1989),紫杉醇(Sollot, S.J.等，J.Clin.1nvest.%:1869-1876,1995)，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Powell, J.S.等，Science, 245: 186-188,1989),血管肽素(Lundergan, C.F.等Am.T.Cardiol.17 (Suppl.B): 132Β-136Β, 1991),环抱菌素 A(Jonasson, L.等，Proc.Natl, Acad.Sc1.,85:2303,1988)，山羊抗兔的血小板衍生生长因子抗体(Ferns, G.A.A.，等，Science 253:1129-1132,1991),特比萘芬(Nemecek, G.Μ.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.248:1167-1174,1989),曲匹地尔(Liu, M.ff.^ Circ.81: 1089-1093,1990),曲尼司特(Fukuyama, J.等，Eur.T.Pharmacol.318:327-332,1996), y 干扰素(Hansson, G.K.和Holm, J.Circ.M:1266-1272,1991)，雷帕霉素(Marx, S.0.等，Circ.Res.76:412-417,1995)，类固醇(Colburn,M.D.等，J.Vase.Surg.15:510-518,1992)，也可参见 Berk，B.C等，J.Am.Coll.Cardiol.Γ7:111B_117B, 1991)，电离福射(Weinberger, J.等，Int.J.Rad.0ne.Biol.Phys.並:767-775,1996)，融合毒素(Farb,A.等，Circ Res.迎:542_550，1997)，反义寡核苷酸(Simons, Μ.等，Nature359:67-70,1992)和基因载体(Chang, M.ff.等，J.Clin.1nvest.96:2260-2268,1995)。许多药物被证明在体外具有抗平滑肌细胞增殖作用，包括肝素和肝素轭合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙碱、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因而，具有多种平滑肌细胞抑制作用机理的药剂可起治疗作用，用于减少内膜异常增殖。然而，与动物试验相比，在人血管成形术患者中，通过全身给药方式阻止再狭窄的努力尚未取得成功。不管是阿司匹林-潘生丁、噻氯吡啶、抗凝疗法(急性的肝素、慢性的华法林、水蛭素或二价水蛭素)、血栓素受体拮抗作用，还是类固醇都不能有效阻止再狭窄,尽管血小板抑制剂能有效阻止血管成形术后的急性再闭合(Mak和Topol,1997 ；Lang等，1991 ；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受体，拮抗剂，Reopro 仍在研究中，但Reopro 还未显示出在血管成形术和完成支架后得到减少血管再狭窄的决定性结果。其它药剂已成功用于血管再狭窄，包括钙离子通道拮抗剂、前列环素模拟物、血管紧张素转化酶抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂和抗增殖剂。然而，这些药剂必须全身给药，但是，这样不可能取得治疗的有效量；抗增殖(或抗狭窄)浓度可能超过了这些已知药剂的毒性浓度，因而足以产生平滑肌抑制作用的血药浓度水平可能尚未达到(Mak and Topol, 1997 ;Lang等，1991 ;Popma 等，1991)。此外，临床试验对利用膳食鱼油补充剂或胆固醇降低剂阻止再狭窄的有效性进行了检测，结果表现出矛盾或相反的结果，因而还没有药剂可在临床上用于阻止血管成形术的再狭窄(Mak 和 Topol, 1997 ;Franklin 和 Faxon, 1993 ;Serruys, P.W.等，1993)。近期的观察表明抗脂/抗氧剂，丙丁酚，可用于阻止再狭窄，但该工作还有待证实(Tardif等，1997 ;Yokoi，等，1997)。丙丁酚在美国现在还没有被批准使用，而三十天的预处理期排除了其用于紧急血管成形术的可能。此外，在病人血管成形术后通过支架使用电离辐射能有效减少或阻止血管再狭窄(Teirstein等，1997)。而现在，治疗再狭窄最有效的手段是重新进行血管成形术、动脉粥样斑块旋切或冠装动脉旁路移植，因为现在还没有治疗用药剂有FDA的能用于阻止血管成形术后再狭窄的许可。和全身给药治疗不同，支架已经被证明可用于显著减少再狭窄。典型地，支架是气囊-展开的有槽金属管(通常是不锈钢，但不限于不锈钢)，支架在血管成形术后的冠状动脉腔内展开时，通过坚硬的脚手架给动脉壁提供了结构支撑。支撑有助于保持血管腔的开放。在两个随机的临床试验中，支架增大了经皮腔内冠状血管成形术之后血管成形的成功性，方式是增加最小的腔内径，减少而不是消除再狭窄在6个月内的发病率(Serruys等，1994 ；Fischman 等，1994)。此外，支架的 肝素涂层在支架移植后表现出还具有有益于减少亚急性血栓形成的作用(Serruys等，1996)。因而，狭窄的冠状血管用支架持续地通过机械方式展开表明已经有了一些防止再狭窄的措施，并且支架用肝素涂覆已经证实在组织损伤处具有局部递送药物的可行性和临床有效性。如上述，肝素涂覆的支架应用证明了存在局部递送药物的可行性和临床有效性；然而，具体将药物或药物组合物附着于局部递送装置的方式在这类治疗的效力中起关键作用。例如，用于将药物/药物组合附着于局部递送装置的方法和材料不应干扰药物或药物组合物的运用。此外，所用的方法和材料应该是生物相容的，并在递送过程和经过相当长的给定时间后将药物/药物组合物仍保持在局部装置上。例如，在局部递送装置的递送过程中，药物/药物组合的脱离可能导致装置的失败。相应地，需要有药物/药物组合和与之相联的局部递送装置来阻止和治疗导致内膜增厚的血管损伤，内膜增厚的诱因是生物的，例如动脉粥样硬化，或是机械的，例如通过经皮腔内冠状血管成形术。此外，在递送和定位过程中需要将药物/药物组合保持在局部递送装置上并确保药物/药物组合在给定的一段时间内以治疗剂量释放出来。已提出将各种支架涂层和组合物用于阻止和治疗导致内膜增厚的损伤。涂层本身能减少支架给损伤腔壁带来的刺激，能减少血栓形成或再狭窄的趋势。可选择地，涂层可以将药剂/治疗剂或药物递送到腔内，以减少平滑肌阻止增殖或再狭窄。递送药剂的机理是通过药剂分散于大量高聚物或高聚物结构上的微孔形成的分散体，或生物可降解涂层的侵蚀。有报道将生物可吸收的和生物稳定的组合物用作支架的涂料。它们一般是聚合涂料，要么包封了药剂/治疗剂或药物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么在表面联合一种药剂，如用肝素涂覆的支架。这些涂料以多种方式施用于支架，包括但不限于浸泡、喷雾或在涂覆过程旋转。一种已报道作支架涂层使用的生物稳定材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已经用作植入物很多年。这些均聚物在合理的温度下不溶于任何溶剂，因此很难包在小的医疗装置上并保持这些装置的重要特征(如支架上的槽)。建议使用的带涂层支架由聚偏乙烯均聚物制成并含有可释放的药剂/治疗剂或药物。然而，正如大多数的晶体聚氟均聚物，如果不根据聚合物的熔点升高至相应温度的话，它们很难在表面涂布成高质量的膜。应尽量开发可植入医疗装置的涂层，这有利于减少血栓形成、再狭窄或其它不利反应，其中可包括而不要求使用药剂或治疗剂或药物达到所述效果，且即使这类带涂层的装置被调至相对低的最高温度其仍具有可在这类装置中使用的物理和机械特性。开发可植入医疗装置联用不同药物、药剂和/或化合物，治疗疾病并最小化或基本消除对医疗装置植入的活有机体反应，也是有利的。在特定环境下，开发可植入装置联用不同药物、药剂和/或化合物，促进伤口愈合和医疗装置的内皮化，也是有利的。
开发用于递送带涂层的可植入医疗装置的递送装置，且该装置不会对涂层或医疗装置本身有不良影响。此外，这类递送装置应给医师提供一种使医疗装置简单准确地定位到达靶区方式，也是有利的。开发可植入医疗装置的涂层使之可以精确控制药物、药剂和/或化合物从可植入医疗装置中的溶出率，也是有利的。开发可以释放一种或多种通过不同分子机理影响细胞增殖的药剂的递送装置，也是有利的。发明概述根据本发明，局部递送Panzem 和雷帕霉素的组合克服了单用药物、药剂和/或化合物产生的如上面所简单描述的不利影响。根据其中一个方面，本发明涉及医疗装置。本发明医疗装置包括可植入结构、基本涂层基体和顶部涂层。所述基本涂层基体包括掺入在第一聚合材料中的治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇(Panzem )的组合。所述基本涂层基体附着在可植入医疗装置的表面上。顶部涂层包括第二聚合材料。顶部涂层附着在基本涂层基体上用于控制雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的溶出速度。根据另一个方面，本发明涉及一种治疗再狭窄的方法。所述方法包括施用治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合。根据另一个方面，本发明涉及一种治疗再狭窄的方法。所述方法包括施用治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合。根据另一个方面，本发明涉及一种医疗装置。所述装置包括可植入的结构；和附着于可植入结构中以治疗血管损伤后再狭窄的治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组人
口 O可使用药物、药剂和/或化合物的不同组合来治疗不同病症。例如，雷帕霉素与曲古抑菌素A可用于治疗或预防血管损伤后再狭窄。因为雷帕霉素与曲古抑菌素A是通过不同的影响细胞增殖的分子机理起作用，所以当在药物溶出支架上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎性细胞增殖)。通过曲古抑菌素A加强西罗莫司抗增殖活性可以转化为在血管再形成和其它血管外科术过程中增强抗血管损伤后再狭窄的效力和减少获得抗再狭窄疗效所需的各种药剂的量。曲古抑菌素A可通过局部血管施用可阻滞新内膜的形成(例如，通过基于支架和导管的递送)，因为完全有效地阻止了人冠状动脉平滑肌细胞的增殖。联用西罗莫司和曲古抑菌素A (和其它药理学上的同类药)表示一种新的联用疗法，较之单用雷帕霉素能更为有效地治疗再狭窄/新内膜增厚。不同剂量的联合用药使新内膜生长抑制作用获得额外的放大，大于雷帕霉素和曲古抑菌素A简单叠加的疗效。联用雷帕霉素和曲古抑菌素A还可有效治疗其它心血管类疾病，如致伤性动脉粥样硬化斑。在另一个实施方案中，可将雷帕霉素与麦考酚酸联合使用。因为雷帕霉素与麦考酚酸是通过在不同细胞周期影响细胞增殖的不同分子机理起作用，所以当在药物溶出支架或任何其它如本文所定义的医疗装置上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖。在另一个实施方案中，可将雷帕霉素与克拉屈滨联合使用。因为雷帕霉素与克拉屈滨是通过在不同细胞周期影响细胞增殖的不同分子机理起作用，所以当在药物溶出支架或任何其它如本文所定义的医疗装置上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖。基本上，雷帕霉素与克拉屈滨的组合代表可比单独的药剂或这两种药`剂作用的简单加和更有效的治疗组合。此外，不同剂量的组合可带来超出单独的雷帕霉素或克拉屈滨的抑制新内膜生长的另外收获。在另一个实施方案中，可将雷帕霉素与托泊替康或其它拓扑异构酶I抑制剂，包括伊立替康、喜树碱、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(camptosar)和DX_8951f联合使用。因为雷帕霉素与托泊替康是通过在不同细胞周期影响细胞增殖的不同分子机理起作用，所以当在药物溶出支架或任何其它如本文所定义的医疗装置上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎性细胞增殖)。基本上，雷帕霉素与托泊替康的组合代表可比单独的药剂或这两种药剂作用的简单加和更有效的治疗组合。此外，不同剂量的组合可带来超出单独的雷帕霉素或托泊替康的抑制新内膜生长的另外收获。在另一个实施方案中，可将雷帕霉素与依托泊苷或其它细胞抑制性葡糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷联合使用。因为雷帕霉素与依托泊苷是通过在不同细胞周期影响细胞增殖的不同分子机理起作用，所以当在药物溶出支架或任何其它如本文所定义的医疗装置上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎性细胞增殖)。基本上，雷帕霉素与依托泊苷的组合代表可比单独的药剂或这两种药剂作用的简单加和更有效的治疗组合。此外，不同剂量的组合可带来超出单独的雷帕霉素或依托泊苷的抑制新内膜生长的另外收获。
在另一个实施方案中，可将2-甲氧基雌二醇或Panzem 单独使用或者与雷帕霉素联合使用以预防血管损伤后的再狭窄。因为雷帕霉素或西罗莫司与Panzem 是通过在不同分子机理起作用，所以当在药物溶出支架或任何其它如本文所定义的医疗装置上组合时，这些药剂可能加强彼此的抗再狭窄活性，方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖。基本上，雷帕霉素与Panzem 或其它雌激素受体调节剂的组合代表可比单独的药剂或这两种药剂作用的简单加和更有效的治疗组合。此外，不同剂量的组合可带来超出单独的雷帕霉素或Panzem 的抑制新内膜生长的另外收获。本发明中的医疗装置、药物涂层、递送装置和保持药物涂层或载体的方法，利用了各物质的联合来治疗疾病，利用了为治疗疾病植入的医疗装置所引起的活有机体反应，以及其它条件。与全身递送给药相比，药物、药剂或化合物经局部递送总的来说显著减小了药物、药剂或化合物潜在的毒性且提高了疗效。药物、药剂或化合物可以附着于任意数目的医疗装置上以治疗不同的疾病。药物、药剂或化合物也可在分离条件下，附带最小化或基本消除生物有机体对植入医疗装备的反应。例如，将支架植入开放的冠状动脉或其它体腔，如胆管。支架的植入导致平滑肌细胞增殖和产生炎症。相应地，支架可用药物、药剂和化合物涂覆，以对抗这些反应。吻合装置，常用于某类外科手术，也可导致平滑肌细胞增殖和产生炎症。支架移植物和利用支架移植物的系统，如颈内动脉旁路系统，可使用药物、药剂和/或化合物涂覆，阻止植入这些装置所产生的副作用并促进愈合和并入。因此，这些装置也可用药物、药剂和/或化合物涂覆，以对抗这些反应。此外，如颈内动脉旁路系统这样的装置也可用药物、药剂和/或化合物涂覆，促进伤口愈合以及内皮化，从而减少产生内漏或其它类似现象的危险。药物、药剂或化合物可根据医疗装置的类型、植入医疗装置和/或所要治疗的疾病引起的反应而变化。用于将药物、药剂和/或化合物固定于医疗装置的涂层或载体的类型也可根据许多因素变化，包括医疗装置的类型、药物、药剂或化合物的类型及其释放速率。为了起效，药物、药剂或化合物应在递送和移植过程中保持在医疗装置上。相应地，各种能牢固连接药物、药剂或化合物的涂覆技术都可以使用。此外，也可用各种不同的材料进行表面修饰，以阻止药物、药剂或化合物过早脱落。可选择的，带有涂层的可植入医疗装置的递送装置可进行修饰，以减少损伤涂层或装置本身的潜在危险。例如，可对支架进行各种修饰，以减少自扩支架展开时产生的摩擦力。特别地，递送装置可用各种材料进行涂覆或形成各种并入特征，以减少涂层支架特定区域上产生的力。本发明的自扩支架递送系统包括以热解碳层或相似物质层涂覆的鞘。热解碳层可附着于鞘的内腔，位于支架上或沿着整个鞘的纵向。热解碳相当坚固，可阻止自扩支架被包埋入更软的聚合鞘。此外，聚合碳是一种润滑材料。这两个特性减少了支架展开时造成损伤变化，减少了支架展开所需的力，因而使医生更容易完成，也使支架的展开更为准确。热解碳可直接附着于鞘的内腔或附着于鞘的内腔上已附着的物质。在制备方法中可使用各种已知技术。热解碳是生物相容的，现用于许多可植入医疗装置。热解碳层足够厚，所以具备上述特性，同时又足够薄，以维持递送系统的总体轮廓和柔韧性。热碳层的润滑特 性对用药物涂覆的支架尤其有利。药物涂层和含有药物、药剂或化合物的聚合物优选应保持在支架上以获得最好的结果。鞘上的润滑涂层基本减少了药物或聚合物在递送过程中被擦掉的危险。本发明的自扩支架递送系统也可包括一个改进的轴。改进的轴在支架元件的缝隙间有多个从鞘上突出的元件。这些元件在展开过程中通过减少作用于支架的力，阻止或基本减少了支架的压缩。如果缺少这些元件，支架在递送系统内鞘中会移动并压缩至受阻停止。支架的压缩导致展开的力增大。相应地，包括多个元件的轴消除或基本减少了支架的纵向移动，从而消除或基本减少了压缩。此外，突出于鞘的元件将作用于支架的总力分散于多个元件上，因此支架和涂层在局部上的压力得以减少。本发明可植入医疗装置表面涂覆用的组合物使用的是两种化学上不同的聚合物，以获得提供药物释放的化学和物理屏障的涂层。该组合是持久的、润滑的，可控制任何涂层中含有的药物、药剂和/或化合物的溶出速度。
本发明前述的和其它的特性和优点，从下述本发明优选实施方案的更具体的描述中可以清楚地看出来， 这将通过附图加以举例说明。图1是支架张开前沿纵向的视图(不含末端)，显示出支架的外表面和特征的连接模式。图2是图1支架沿纵向的透视图，根据本发明支架上有储存器。图3表示随着时间变化的药物从其上面没有放置顶部涂层的本发明涂层中释放的分数。图4表示随着时间变化的药物从包括置于其上的顶部涂层的本发明涂层中释放的分数。图5表示随着时间变化的药物从其上面没有放置顶部涂层的本发明涂层中释放的分数。图6表示支架在体内从聚(VDF/HFP)中释放雷帕霉素的药物动力学。图7是根据本发明第一个示例性实施方案的图1支架带环的横截面图，支架上有药物涂层。图8是根据本发明第二个示例性实施方案的图1支架带环的横截面图，支架上有药物涂层。图9是根据本发明第三个示例性实施方案的图1支架带环的横截面图，支架上有药物涂层。图10-13举例说明本发明吻合装置的示例性整体实施方案，该吻合装置具有加固的边缘和相连的肘钉元件。图14是根据本发明示例性实施方案的用于将解剖结构连接到一起的器械的侧视图。图15是根据本发明示例性实施方案的图14器械尖部穿过解剖结构边缘的横截面图。图16是根据本发明示例性实施方案的图14器械通过吻合装置推出的截面图。图17是根据本发明示例性实施方案的图14器械的肘钉被置于邻近解剖结构中的横截面图。图18是根据本发明示例性实施方案的图14器械的肘钉被限制于吻合装置的两侧的横截面图。图19是根据本发明示例性实施方案的肘钉被卷缩以连接解剖结构之后的横截面图。图20是其上附着有润滑涂层的本发明气囊的横截面图。图21是根据本发明的其上附着有润滑涂层的图1中支架带环的横截面图。图22是根据本发明的具有润滑涂层的递送装置中自扩支架的部分横截面图。图23是根据本发明的图1支架带环的横截面图，支架上有修饰的聚合物涂层。图24是本发明中示例性支架移植物一侧正视图。图25是本发明中支架移植物另一种可选的实施方案的不完全横截面图。图26是本发明中支架移植物另一种可选的实施方案的不完全横截面图。图27是本发明中完全展开的主动脉修复系统的正视图。图28是用于初步修复装置的本发明支架的透视图，清楚表示了展开的状态。图29是本发明初步修复装置的透视图，具有填充材料覆盖的支架。图30以图解表示本发明没有涂层的外科手术肘钉。图31以图解表示本发明没有涂层的外科手术肘钉，其具有多个通孔。图32以图解表示本发明的外科手术肘钉，其在外层上有涂层。图33以图解表示本发明中具有涂层的缝合材料的截面。图34以图解表示本发明中具有渗入表面的涂层的缝合材料的截面。图35是根据本发明制造的支架递送器械的简化正视图。图36是与图35类似的图，但被放大，显示器械远端有被切去的截面从而能看出里面装入的支架。图37是根据本发明制造的内轴远端的简化正视图。图38是图37沿线38_38取的横截面图。图39-43是本发明器械的部分截面图，依次表示自扩支架在血管内的展开过程。图44是按本发明制造的用于支架递送器械的轴的简化正视图。图45是本发明支架递送器械的轴和鞘的部分横截面图。图46是本发 明支架递送器械的轴和经修饰的鞘的部分横截面图。图47是本发明支架递送器械的轴和经修饰的鞘的部分横截面图。图48是本发明支架递送器械的经修饰轴的部分横截面图。图49表示本发明在体内试验中随着时间从不同聚合涂层释放出的雷帕霉素的分数或百分比。图50表示本发明在体外试验中随着时间从不同聚合涂层释放出的雷帕霉素的分数或百分比。图51以图解表示在体外细胞培养试验中利用曲古抑菌素A抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖。图52以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素与不同浓度的麦考酚酸的抗增殖活性。
图53以图解表示依据本发明，在猪药动学试验中，雷帕霉素从雷帕霉素、麦考酚酸与聚合物的组合中的体内释放动力学。图54以图解表示依据本发明，在猪药动学试验中，麦考酚酸从雷帕霉素、麦考酚酸与聚合物的组合中的体内释放动力学。图55以图解表示依据本发明，雷帕霉素从雷帕霉素与麦考酚酸的组合中的体外释放动力学。图56以图解表示依据本发明，在猪药动学试验中，雷帕霉素与麦考酚酸的体内释放动力学。图57以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素与不同浓度的克拉屈滨的抗增殖活性。图58以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，克拉屈滨的抗增殖活性。图59以图解表示依据本发明，在室温克拉屈滨从未灭菌的克拉屈滨涂层中的体外释放动力学，其中该克拉屈滨涂层是在加到25%乙醇/水释放介质内的PVDF/HFP基本涂层中。图60以图解表示依据本发明，在室温克拉屈滨从灭菌的克拉屈滨涂层中的体外释放动力学，其中该 克拉屈滨涂层是在加到25%乙醇/水释放介质内的PVDF/HFP基本涂层中。图61以图解表示依据本发明，在猪药动学试验中，克拉屈滨从聚合涂层中的体内释放动力学。图62以图解表不依据本发明，在猪药动学试验中，雷帕霉素从雷帕霉素、克拉屈滨与聚合物的组合中的体内释放动力学。图63以图解表示依据本发明，在猪药动学试验中，克拉屈滨从雷帕霉素、克拉屈滨与聚合物的组合中的体内释放动力学。图64以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素与不同浓度的托泊替康的抗增殖活性。图65以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素与不同浓度的依托泊苷的抗增殖活性。图66以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，Panzem 的抗增殖活性。图67以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素的抗增殖活性。图68以图解表示依据本发明，在用2%胎牛血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中，雷帕霉素与不同浓度的Panzem 的抗增殖活性。图69以图解表示依据本发叫，panzem 的MTS测定。图70以图解表示依据本发明，雷帕霉素从多层雷帕霉素、Panzem 与聚合物涂层中的体外释放动力学。图71以图解表示依据本发明，panzem 从多层雷帕霉素、panzem 与聚合物涂层中的体外释放动力学。
优选实施方案的详细描述本发明的药物/药物组合物以及递送装置可用于有效阻止和治疗血管疾病，特别是损伤所致的血管疾病。各种不同的用于治疗血管疾病的医用治疗装置最终导致更多并发症。例如，气囊血管成形术所利用的提高通过动脉的血流的方法，是冠状血管狭窄的主要治疗方法。然而，如上所示，典型的该方法会导致对血管壁一定程度的损伤，因而之后可能使问题恶化。尽管其它方法和疾病会导致类似损伤，但本发明的示例性实施方案仍将描述治疗再狭窄这方面的内容以及在经皮腔内冠状血管成形术后的相关并发症，和其它类似动脉的/静脉的方法，其中包括动脉、静脉和其它液体运送导管的连接。此外，将描述有效递送的医疗装置的各种不同方法和装置。当本发明的示例性实施方案描述治疗再狭窄这方面的内容和在经皮腔内冠状血管成形术后的相关并发症，值得注意的是可利用任意的医疗装置局部递送药物/药物组合物处理多种不同的条件下的情况，或增强装置的功能或延长使用期。例如，眼内透镜，在白内障手术后置于眼内用于恢复视力，经常因形成第二次白内障而受损。后者通常是细胞在镜片表面过度生长的结果，可通过联用药物或药物和装置使之最小化。其它医疗装置，例如脑积水分流器、渗析移植物、结肠造口术包连接装置、耳引流管、乃至起搏器和可植入除颤器，通常因组织生长或蛋白质颗粒材料在装置里面、上面或周围累积而失败，它们也能从药物-装置联用方法中获益。用于改善结构和组织或器官功能的装置也可在与合适的药剂或药联用时受益。例如，改良的矫形装置的骨结合增强了植入装置的稳定性，可通过使之与药剂如骨成形蛋白联用获得。类似地，其他手术装置，缝合线、肘钉、吻合装置、脊椎碟、骨针、缝合锚、止血屏障、夹、螺钉、平板、小夹、血管移植物、组织粘合剂和密封剂、组织脚手架、各种类型的包扎材料、骨代替品、腔内装置和血管支持物也能使患者通过使用药物-装置联用方法受益。血管外包裹物单独或联用其它医疗装置尤其有利。血管外包裹物可以给治疗处补充额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以与药物或药物组合以某种方式涂覆，增强治疗作用使之超过单用的装置或药剂。
除各种医疗装置外，这些装置上的涂层用于递送的治疗剂和药剂包括:抗增殖剂/抗有丝分裂剂，其中包括天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞宾)、紫杉醇、表二氢奎宁(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素(放线菌素D)柔红霉素、阿红霉素、伊达比星)、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和米托霉素、酶(L-天冬酰胺酶系统性代谢L-天冬酰胺并夺取不能自己合成天冬酰胺的细胞)；抗血小板齐IJ如G(GPIIb/IIIa)抑制剂和玻璃结合蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶、甲基三聚氢胺(六甲密胺和噻替哌)、烷基磺酸盐二甲磺酸丁酯、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)、trazenes-达卡巴嗪(DTIC);抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢药如叶酸类似物(氨甲蝶啉)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷酸{克拉利平});钼调整复合物(顺钼、卡钼)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；促黑激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐或其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯卩比唳、氯卩比格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin);抗感染剂；例如肾上腺皮质类固醇(考的松、考地松、氟氢可的松、强的松、强的松龙、6α-甲基强的松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、不含类固醇的药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即扑热息痛；吲哚酸和茚酸(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、二氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲灭酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(批罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、金硫丁二钠)；免疫抑制剂:(环孢霉素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生成剂；血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻断剂；硝酸氧化物供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂，和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视色素；细胞周期蛋白抑制剂/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)；和蛋白酶抑制剂。如前所示，与气囊血管成形术相连同在一起的冠状支架的植入在治疗急性血管闭合时非常有效，可减少血管再狭窄的危险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明架起冠状支架有效地阻止血管狭窄，还表明植入后大部分后期腔体损失都是因为斑的生长，研究还涉及新内膜异常增殖。后期腔体损失几乎两倍高于常规气囊血管成形术后所观察到的。因而，因为由于支架至少阻止了部分再狭窄进程，联用药物、药剂或化合物阻止了血管平滑肌增殖、减少了炎症和减少了凝固或阻止平滑肌细胞通过多种机理增殖，减少炎症和联用支架减少凝固能给血管成形术后的再狭窄提供有效的治疗。药物、药剂或化合物全身给药并联用局部递送的相同或不同药物/药物组合物也是一种有益的选择治疗。通过支架局部递送药物/药物组合物具有以下优点；换句话说，通过支架的脚手架作用阻止血管回缩和重构，阻止新内膜异常增殖多种成分或再狭窄以及减少炎症和血栓形成。向安装了支架的冠状动脉局部给予药物、药剂或化合物对治疗更为有利。例如，利用局部递送给药可使得药物、药剂或化合物在组织内达到高浓度，优于全身给药。此外，较之全身给药，利用局部递送可以减少全身毒性并维持较高的组织内浓度。利用支架递送而不是全身给药的单一给药过程可更好地满足顺应患者。联用药物、药剂和/或化合物疗法的好处是更能减少每种治疗用药物、药剂或化合物的剂量，因此限制了他们的毒性，同时仍可减少再狭窄、炎症和血栓形成。因而基于局部支架的疗法是改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓药物、药剂或化合物的治疗率(效力/毒性)的方式。
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经皮血管成形术后可使用多种不同的支架。尽管根据本发明任意的支架都可以使用，为了方便，在本发明的示例性实施方案中将描述有限的几种支架。依照本发明熟练的本领域人员会重新认识到任意的支架都可以使用。此外，如上所示，其他医疗装置也可以使用。通常支架的使用形式是留在管腔内的管状结构形式，可以减轻阻塞。一般，支架以未展开的形式插入，然后自动展开，或在原处由第二种装置协助展开。典型的展开方法是通过使用导管支撑的血管成形术气囊，在狭窄的血管内膨胀或身体通道内膨胀，以剪开或断开与血管壁成分有关的梗阻并获得增大的腔体。图1举例说明本发明示例性实施方案中所使用的示范支架100。可展开的圆柱形支架100包括可放置于血管、管或腔中的有孔结构，以使支撑血管、导管或腔体保持开放，尤其是在血管成形术后保护血管片段不会再狭窄。支架100可呈圆周样展开并维持展开的形状，呈严格的圆形和放射状。支架100是轴向可弯曲的，当在一个区域弯曲时，支架100避免了向外突出任何组成部分。
支架100 —般包括起始端和第二端及其中间部分。支架100有一个纵向轴，包括多个纵向排列的带环102，其中每一个带环102是沿着平行于纵轴的线段大致连续的波。在重要的管结构内多个圆周状排列的链104维持了带环102。基本上，每个纵向排列的带环102与多个周期位点相连，方式是通过一个短的圆周状排列的键104连接到相邻的带环102。在中间部分每个带环102的波具有几乎相同的基本空间频率，且带环102很突出，它的波一般处于一条直线上，彼此同相。正如附图所举例说明，每一个纵向排列的带环102在连接到相邻的带环102前波动接近两个周期。支架100可利用任意方法制成。例如，支架100可用中空或成形的不锈钢管制成，加工通过激光切削、放电研磨、化学腐蚀或其它方式。支架100插入体内并以未展开形状植入预期位置。在一个示例性实施方案中，在血管中展开过程受到气囊导管的影响，支架100最终的直径是所用气囊导管直径的函数。本发明的支架100最好选用外形记忆金属制造，包括，例如镍钛合金或不锈钢。不锈钢形成的结构可按预先设定的样子塑造成形，例如扭成辫状。实施方案中支架100成形后，进行压缩使之所占空间尽可能小从而可以插入血管或通过插入方式插入其它组织中，其中插入方式包括合适的导管，或可弯曲的管。在从导管中出来时，支架100展开成预期的形状，其中展开过程是自动的或由压力、温度变化或电子刺激触发。图2举例说明本发明的示例性实施方案，其中采用的是图1所举例说明的支架100。正如所举的例子，支架100可改良为包括一个或多个储存器106。每个储存器106可按需要打开或关闭。这些储存器106可通过特殊设计保存要递送的药物/药物组合物。不管支架100的设计如何，优选药物/药物组合物在应用时有足够的特异性，在损伤区域达到足够的浓度以得到有效剂量。基于这种考虑，带环102中储存器的尺寸优选满足将预期量的药物/药物组合应用到预期位 置的尺寸。在可选的实施方案中，支架100的内表面和外表面用治疗剂量的药物/药物组合物涂层。下面详细描述治疗再狭窄的药物和示例性涂覆技术。但需要注意到涂覆技术可根据药物/药物组合物而变化。同样，涂覆技术可根据含支架或其它腔内医疗装置的材料而变化。雷帕霉素是产自链霉素吸水链霉菌的大环三烯类抗生素，公开于美国专利N0.3，929，992。现已发现在其它东西中雷帕霉素可在体内抑制血管平滑肌细胞的增殖。相应地，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内膜平滑肌细胞异常增殖、再狭窄和血管阻塞，尤其是在生物性或机械性间接血管损伤之后，或在使哺乳动物易受血管损伤之时。雷帕霉素抑制血管损伤的功能与血管壁的再内皮化互不干扰。雷帕霉素通过拮抗血管成形术损伤期间释放的有丝分裂信号所致的平滑肌增殖而减少血管异常增殖。在细胞周期的后期Gl期，对生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖的抑制作用被认为是雷帕霉素的主要作用机制。然而，现已知道全身给药时雷帕霉素也可阻止T-细胞增殖和异化。这正是其免疫抑制活性及能阻止移植物排斥的基础。这里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和与FKBP12相连的轭合物，以及其它亲免素和占据与雷帕霉素相同药理学特性，包括对TOR的抑制作用。尽管雷帕霉素的抗增殖作用可通过全身给药方式实现，但通过局部给药可以获得更好的结果。基本上，雷帕霉素在组织中起效时近似于化合物，离递送装置越远，疗效就越小。为了充分起效，应将雷帕霉素直接接触腔壁。相应地，在优选的实施方案中，雷帕霉素包合入支架或其部件的表面。基本上，雷帕霉素优选包合在支架100内，如图1所示，其中支架100直接接触腔壁。雷帕霉素可以任意方式包合或附着于支架。在示例性的实施方案中，雷帕霉素支架包合于聚合物基体里，喷在支架的外层。过一段时间雷帕霉素从基体中析出进入周围的组织。雷帕霉素优选在支架上保留至少3天到近6个月时间，更优选保留7天到30天。可使用任意不易蚀的聚合物与雷帕霉素联合。在一个示例性实施方案中，雷帕霉素或其他治疗剂可包合于成膜聚氟共聚物，其中含有一定量选自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯第一部分，和一定量除第一部分之外的与第一部分形成共聚物的第二部分，从而制备出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的粘性和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量可以满足制备出其性能可有效用于处理可植入医疗装置的涂层和膜。本发明提供了包括聚氟共聚物和可植入医疗装置的聚合涂层，例如，用聚合涂层膜涂覆的支架，当这类支架用于例如血管成形术进程，其用量能有效减少血栓形成和/或再狭窄。正如这里所用到的，聚氟共聚物表示这样一些共聚物，其中含有一定量选自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯的第一部分，和一定量除第一部分之外的与第一部分形成共聚物的第二部分，从而制备出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的粘性和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量可以满足制备得到其性能可有效涂覆于可植入医疗装置上的涂层和膜。涂层可包含药剂或治疗剂，以减少再狭窄、炎症和/或血栓形成，以及涂覆有此类涂层的支架，以持续释放药剂。本发明用一定的聚氟共聚物制得的膜具有按常规技术涂覆医疗装置所需的物理和机械特性，即便使涂层或膜暴露于最高温度下，相对于其他涂层而言该温度仍然较低。这在使用涂层/膜递送热敏药剂或治疗剂或药物时，或用于给热敏装置如导管进行涂覆时尤其重要。当高温不成为问题时，例如，当涂层中加入热稳定剂如伊曲康唑，可得到高熔点治疗用聚氟共聚物，如果要求较高的延展性和粘着性，就要加入弹性体。如果已设计好或有需要，聚氟弹性体可按标准方法进行交联，该方法公开于例如ModernFluoropolymers, (J.Shires ed.), John Wiley & Sons, New York,1997, pp.77-88。本发明包括聚氟共聚物以获得改善的生物相容的涂层或载体用于医疗装置。这些涂层提供惰性的生物相容的表面，在使用时需要直接与哺乳动物，例如人类的身体组织相接触，并足以减少、再狭窄或血栓形成或其它未料到的反应。许多已报道的由聚氟均聚物制成的涂层是不溶的和/或要求高热加温，例如在远高于125°C下，以制得具有能用于可植入装置例如支架的适当物理和机械性质的膜，或者其硬度和弹性不特别高，本发明用聚氟共聚物制得的膜提供了合适的粘性、硬度和弹性，并且在医疗装置表面有抗裂作用。在一些示例性实施方案中，即使当装置被置于较低的最大温度时，这也是个事实问题。本发明使用的聚氟共聚物优选成膜聚合物，具有较高的分子量所以表现出蜡状或粘性。由此形成的聚合物和膜应优选附着于支架且沉积在支架上之后不易变形，因而能够在血液动力压作用下移位。聚合物分子量应优选高分子量，以提供足够的硬度，这样含有聚合物的膜不会在处理或展开支架时被擦掉。在一些示例性实施方案中涂层在支架或其它医疗装置展开时不会裂开。 如以上所述，本发明的涂层含有聚氟共聚物。与第一部分聚合，制备出聚氟共聚物的第二部分选自能提供可被接受植入哺乳动物体内的聚合、生物相容的单体，并在所要保护的医疗装置上使用时膜保持足够的弹性。这类单体包括但不限于六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯(CTEE)、1-氢五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。本发明所用的典型的聚氟共聚物包括偏二氟乙烯和六氟丙稀的共聚物，其重量百分比例的范围为约50%至约92%重量百分比的乙烯基氟化物以及约50%至8%重量百分比的HFP。优选地，本发明所用的聚氟共聚物包括约50%至约85%重量百分比的亚乙烯基氟化物与约50%至15%重量百分比的HFP形成的共聚物。更优选地，聚氟共聚物包括约55%至约65%重量百分比的亚乙烯基氟化物与约45%至35%重量百分比的HFP。这类聚氟共聚物不同程度上可溶，溶剂如二甲乙胺(DMAc)，四氢呋喃、二甲基甲酰胺，二甲亚砜和N-甲基吡咯酮。其中一些溶于甲乙酮(MEK)，丙酮、甲醇和其它一般用于医疗装置涂层的常规溶剂。常规聚氟均聚物是晶体，如果不暴露于相当于聚合物的熔化温度(Tm)相对高的温度下，其难以在金属表面上形成高质量的膜。提高温度则可以制备由PVDF共聚物涂料制成的膜，且膜对装置表现出足够的粘着性，并优选地在涂层医疗装置展开/收缩时保持足够的屈曲性以防裂开。一些本发明的膜和涂层具备了这类物理和机械特性，或几乎相同的特性，甚至其所暴露的最高 温度低于预定值时也是如此。当涂层/膜包括的药剂或治疗剂或药物对热敏感时，例如，在化学或物理降解或其它热介导的副作用下，或当医疗装置经热敏基质涂覆时例如在热介导的组分或结构降解的情况下，这一点尤其重要。依赖于本发明的涂层或膜所应用的具体装置，以及装置要求的特定用途或结果，制备这类装置的聚氟共聚物可以是晶体、半晶体或无定形的。其中当装置对暴露于提高了的温度这方面没有限制或限定，可使用聚氟共聚物晶体。当其暴露的温度超过其玻璃转化温度(Tg)时，受压或承重的聚氟共聚物晶体不易流动。较之对应的全无定形聚氟共聚物，聚氟共聚物晶体使涂层或膜更为牢固。此外，共聚物晶体更具润滑性，更易于通过卷曲和转移方法处理封固自扩支架，例如镍钛合金支架。当暴露于提高了的温度成为问题时，例如将热敏的药物或治疗剂加入到涂层或膜中，或当装置设计、装置结构和/或装置用途使之不能阻止其暴露于这种提高了的温度时，半晶体的和无定形的聚氟共聚物是有利的。半晶体的聚氟共聚物弹性体含有相对多的例如约30 %至约45 %重量百分比的第二部分，第二部分例如HFP与第一部分例如VDF共聚，所得共聚物相对于无定形的聚氟共聚物弹性体优点是具有较低的摩擦系数和可自动闭合。当制备、包装和递送有这种聚氟共聚物涂层的医疗装置时，这类特点具有重要的价值。此外，这种聚氟共聚物弹性体含有相对含量较高的第二部分，有助于控制聚合物中某些药剂的溶解性，如雷帕霉素的溶解性，因而可控制药剂穿透基体的渗透性。本发明使用的聚氟共聚物可通过多种已知的聚合方法制备。例如，高压、自由基、半连续乳化共聚技术，如Ajiroldi等公开的Fluoroelastomers-dependence ofrelaxation phenomena on connpositions, POLYMER 30, 2180,1989 中的方法，这些方法可用于制备无定形的聚氟共聚物，其中一些可以是弹性体。此外，此处公开的自由基分批乳化共聚技术可用于制备共聚物，该共聚物是半晶体，甚至其中也包括相对多的第二部分。如上所述，支架可包括多种材料和多种几何形状。支架可由包括生物学稳定的和生物可吸收材料的生物相容性材料构成。合适的生物相容性材料包括，但不限于不锈钢、钽、钛合金(包括镍)、和钴(包括钴-铬-镍合金)。合适的非金属生物相容性材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烃(即聚丙烯、聚乙烯等)、不可吸收性聚酯(即聚对苯二甲酸乙二醇酯)和生物可吸收性脂族聚酯(即乳酸、羟基乙酸、丙交酯、乙交酯、1，4_ 二氧杂环己烷、碳酸三亚甲基酯、ε -己内酯及其混合物的均聚物和共聚物)。支架上通常施用成膜生物相容性聚合物涂层，以减少血液流经支架产生的局部湍流，和减少组织副反应。所形成的涂层和膜也可将药物活性物质递送到支架放置处。通常，支架的聚合物涂层的量可根据其它可能的参数、用于制备涂层的特定聚氟共聚物、支架设计和涂层预期的效果而改变。通常，经过涂覆的支架会包括重量百分比约0.1%至约15%的涂层，优选约0.4%到约10%。根据所要涂覆的聚氟共聚物的量，可使用一种或多种涂覆步骤得到该聚氟共聚物涂层。不同的聚氟共聚物可用作支架涂层的各个分层。事实上，在一些示例性实施方案中，使用稀释的第一涂层溶液，其中包括作为引物的聚氟共聚物来提高随后形成的可包括药物活性物质的聚氟共聚物涂料层的粘着性，是非常有利的。个别涂层可由不同的聚氟共聚物制备。此外，顶部涂层可用于延迟药剂的释放，或用作递送不同药学活性物质的的基体。涂层的分层可用于分阶段释放药物或用于控制置于不同层内的不同药剂的释放。聚氟共聚物的混合物也可用于控制不同药剂的释放速率或使涂层性质如弹性、韧性等，和药物递送特点如释放分布之间达到预期的平衡。在溶剂中具有不同溶解度的聚氟共聚物可用于构建递送药物或控制药物释放分布的不同聚合物层。例如，聚氟共聚物，包括85.5/14.5 (wt/wt)聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4 (wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)在内，都可溶于DMAc。然而，仅60.6/39.4的PVDF聚氟共聚物在甲醇中是可溶解的。因此，85.5/14.5PVDF聚氟共聚物的第一层含有药物，其表层用由甲醇溶剂制得的60.6/39.4PVDF聚氟共聚物进行涂覆。顶部涂层可用于延缓第一层中所含的药物的递送。可选择的，第二层可含有别的药物，以提供顺次递送药物。通过先是第一种聚氟共聚物层，然后是其它聚氟 共聚物层这样的交替来提供多层不同的药物。这一点本领域普通技术人员很容易理解，多层化方式可用于按需进行药物递送。涂料的配制方法是将一种或多种治疗剂与涂覆用聚氟共聚物混合成涂料混合物。治疗剂可以是液体、细分散体或其它合适的物理形式。可选择的，涂层混合物可包括一种或多种添加剂，例如，无毒的辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可与聚合物或药学活性剂或化合物药剂。例如，亲水性聚合物可以加入到生物相容性涂层中以改善释放分布。在一个例子中，将亲水性聚合物加入到聚氟共聚物涂层中以改善释放分布，其中亲水性聚合物选自聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素。合适的相对用量可通过监视治疗剂在体内和/或体外的释放分布来测定。涂覆涂层的最适条件是聚氟共聚物和药剂的溶剂相同。这里提供的湿涂层是真溶液。低于预期，但仍适用。该涂层中含有药剂，其中药剂在溶液中形成固体分散体，而溶液是聚合物溶于溶液形成的。在分散条件下，必须注意以确保分散的药粉粒径足够小，最初的分散粉末粒径和它们的聚集或聚结体都是如此，以免导致涂层表面不规则或阻塞支架上需要保持涂层不涂覆的槽。如果分散体应用于支架，就需要改善涂层膜表面的光滑度，或者要确保所有药物颗粒被聚合物充分包裹，或者如果需要降低药物的释放速率，可采用与持续释放药物所用相同的聚氟共聚物的空白(仅含聚氟共聚物)顶部涂层或另一种还限制药物从涂层扩散出来的聚氟共聚物。顶部涂层可以用浸溃法涂覆，槽用来清洁轴柄。该方法在美国专利6，153，252中已经公开。涂覆顶部涂层的其它方法包括旋转涂覆法和喷雾涂覆法。如果药物易溶于涂料溶液，顶部涂层的浸溃法涂覆就成了需要解决的问题，因为该方法使聚氟共聚物膨胀，且空白涂料溶液起零浓度沉降的作用能再次溶解先前沉淀的药物。因而需要限制浸浴的时间，这样药物不会被提取出来使浸浴变成去药物化的过程。干燥应快速，以使先前沉淀的药物不会完全扩散到顶部涂层里。治疗剂的用量将根据所用的特定药物和需要处理的医疗状况而定。典型地，药物用量为占涂层总重的约0.001%至约70%，更典型的，为占涂层总重的约0.001%至约60%。有可能药物为占涂层总重的0.0001 %那样少。用于包括药剂的涂层膜的聚氟共聚物的数量和种类将根据想要的释放分布和应用的药物用量而定。产品可包括相同的或具有不同分子量的不同的聚氟共聚物的混合物，其可提供想要的溶解特性或供给药剂的粘稠度。聚氟共聚物可通过扩散释放分散的药物。这可导致药物有效量(0.0Olyg/cm2-min到1000 μ g/cm2_min)的延长释放(超过,约一到两千小时,优选二到八百小时)。剂量可根据治疗的患者、疾病的程度、开处方的医生的诊断等调整。药物和聚氟共聚物的个别药剂可在合适的体外和体内模型中测定，以获得想要的药物释放分布。例如，药物可以加入聚氟共聚物或聚氟共聚物的混合物，涂覆到支架上，并放置到搅拌和流动的液体系 统中，例如25%的乙醇水溶液。流动液体的例子可被用于确定释放分布(比如通过HPLC、UV分析或放射性标记分子)。药物化合物从带涂层的支架进入腔的内壁可在合适的动物体系中模拟。然后通过合适的方式如在特定的时间取样，分析样品中的药物浓度(使用HPLC检测药物浓度)来检测药物的释放分布。血栓药剂可在采用Hanson 和 Harker Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 85:3184-3188(1988)描述的血小板内成像方法的动物模型中模拟。根据该步骤或类似的步骤，本领域技术人员可制备多种支架涂层药剂。虽然不是本发明所必需的，涂层和膜可交联后应用到医疗装置上。交联可受到任意已知的交联机制如化学、加热或照射的影响。此外，在适用的和适当的时候，可应用交联引发剂和促进剂。在那些应用包括药物药剂的交联膜的示例性实施方案中，固化可影响药物从涂层中扩散的速率。本发明的交联聚氟共聚物膜和涂层可不含药物应用以改善移植的医疗装置的表面。
实施例实施例1:分别用F19NMR检验确定的PVDP均聚物(购自Solvay Advanced Polymer,Houstan，TX的Solef 1008, Tm约175。。)和聚(偏二氟乙烯/HFP)聚氟共聚物，92/8和91/9 重量百分比的偏二氟乙烯/HFP,(例如，购自 Solvay Advanced Polymer, Houstan, TX的Solef 10010和11008，Tm分别为约159°C和160°C )，作为可能的支架涂层。这些聚合物在溶剂如，但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮中是可溶解的。聚合物涂层通过将聚合物溶于丙酮中，以5%作为引物制备，或将聚合物溶于50/50DMAC丙酮，以30 %作为顶部涂层制备。应用于支架的涂层通过浸溃，并在60°C于空气中干燥数小时，再接着在< IOOmmHg的真空中于60°C干燥三小时，获得白色的泡沫膜。应用时，这些膜难于粘附到支架上，容易剥落，表明它们是脆性的。当使用这种方法涂层的支架被加热到高于175°C时，即就是高于聚合物的熔化温度时，形成透明的、粘着的膜。因为涂层需要高温，例如，高于聚合物的熔化温度，以获得高质量的膜。如上提及的，由于大多数药物化合物的热敏性，高温加热处理对它们是不能接受的。实施例2:评估由F19 NMR检测的确定的包括85.5%重量百分比的偏二氟乙烯与14.5%重量百分比的HFP共聚的聚氟共聚物(Solef 21508 )。该聚合物比聚氟均聚物和实施例1描述的共聚物更少晶体。据报道，它还具有低至约133°c的熔点。再次，采用来自50/50DMAC/MEK的包括约20%重量 百分比的聚氟共聚物涂层。在60°C干燥数小时(空气中)，接着在在< IOOmm Hg的真空中于60°C干燥三小时，获得白色的泡沫膜。此次降低了高温处理的要求，获得了高质量的膜。涂层与实施例1的相比，更加光滑，更容易粘连。因为膜从金属上脱离，经受扩张的带涂层支架显示出某些粘连度损失和“塞条化(tenting)”。当需要时，可以对包括该共聚物的涂层进行修饰。例如，通过将增塑剂或其它等物质添加到涂料组合物中。由这样的涂料制备的膜，可用于涂覆支架或其它医疗装置，尤其是那些不易受到支架度而扩张的装置。重复上述的涂覆过程，此次采用包括基于涂层固体总重量计85.5/14.6% (wt/wt)重量百分比(偏二氟乙烯/HFP)和约30 %重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratoties, Philadelphia, PA)。透明的膜偶尔会裂开,或涂层由于支架扩张导致剥落。据信，涂料组合物中包含增塑剂和类似物将使得用于支架和其它医疗装置的涂层和膜不易出现这样裂开或剥落。实施例3:检测较高HFP含量的聚氟共聚物。聚合物系列不是半晶体的，但以弹性体销售。一种这样的聚合物是 Fluorel FC2261Q (购自 Dyneon, a3MH0ECHST Enterprise, Oakdale,MN)，偏二氟乙烯/HFP 60.6/39.49 (wt/wt)的共聚物。尽管这种共聚物的Tg恰好低于室温(Tg约为-20°C)，它在室温下或甚至60°C下也是非粘性的。当通过差示热量扫描法(DSC)或通过广角X-射线检测时，检测不到该聚合物的晶体度。如上所述，在支架上形成的膜是非粘性的、透明的，并且在不发生支架扩张时也可膨胀。重复上述的涂覆过程，此次分别采用包括基于涂层固体总重量计60.6/39.4%(wt/wt)重量百分比(偏二氟乙烯/HFP)和约9%、30%和50%重量百分比的雷帕霉素(ffyeth-Ayerst Laboratoties, Philadelphia, PA)。包括约 9%和 30%重量百分比的雷帕霉素产生白色的、粘连性的、坚固的膜，其在不发生支架扩张时也可膨胀。采用同样的方式，在包含50%的药物时，导致随着扩张而出现一些粘着性的损失。一旦干燥，聚氟共聚物中共聚单体组合物的改变也可影响固体状态涂层的属性。例如，半晶体的共聚物，Solef 21508,其包含85.5%重量百分比的偏二氟乙烯与百分之
14.5重量百分比的HFP共聚形成的均一溶液和溶于DMAc和50/50DMAc/MEK的约30%雷帕霉素(以总固体重量分配药物重量，例如药物加上共聚物)。当膜干燥(60°C /16小时，IOOmmHg下真空内，60°C/3小时)成透明涂层时，表明获得了聚合物中药物的固体溶液。相反，当无定形共聚物，Fluorel FC2261Q, PDVF/HFP 以 60.6/39.5 (wt/wt)形成的溶于 DMAc/MEK的约30%的雷帕霉素溶液，并采用类似干燥，获得白色的膜时，表明药物和聚合物相分离。该含有第二种药物的膜将药物释放入25%的乙醇水溶液的体外检测溶液中比晶体的Solef 21508形成的透明膜要缓慢的多。X-射线分析这两种膜表明药物是以非晶体形式存在的。含有共聚物的药物的差溶解性或非常低的溶解性导致药物慢速渗透穿过薄的涂层膜。渗透性是指产品中扩散剂(这种情况下是药物)穿透膜(共聚物)的扩散速率和膜中药物的溶解性。实施例4:体外雷帕霉素从涂层释放的结果附图3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表示在没有顶部涂层的情况下，药物释放分数与时间的函数。附图4是同样的其表层被处理过的聚氟共聚物的数据图，表示带有透明顶部涂层后释放速率具有最好的效果。如在此所述的，TC150指包括150微克的顶部涂层的装置，TC235指包括235毫克顶部涂层的装置。顶部涂层前的装置具有平均七百五十毫克的含有30%雷帕霉素的涂层。附图5是60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表示药物释放分数与时间的函数，显示在不用顶部涂层的情况下，从涂层中的释放速率得到明显的控制。释放是通过将药物装载在膜中控制的。实施例5:体内支架中雷帕霉素从聚(VDF/HFP)中释放的动力学正常饮食的九只新西兰兔子(2.5-3.0kg)在手术前24小时、刚好手术前和继续研究时给予阿司匹林。在手术时，预先给予乙酰丙嗪(0.l-0.2mg/kg)，并用氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)麻醉。给予动物单个程序内剂量的肝素(150IU/kg,
1.V.) ο实行右颈总动脉的动脉切除术，将系有结扎线5F导管插入器(Cordis，Inc.)放置于血管中。注射入依托度酸造影剂以获得右颈总动脉、头臂干和主动脉弓的显影。经过插入器插入可控导线(0.014inch/180cm, Cordis, Inc.),通过使用以前做过的血管造影映象按序深入各髂动脉并到达位点，在位点处动脉直径非常接近2_。如果可行两个涂覆有膜的支架在各动物体内展开，所有的膜由聚(VDF/HFP): (60.6/39.4)与30%的雷帕霉素制成，每条骼动脉中一个支架，使用3.0mm气囊，充气膨胀39秒至8-10ΑΤΜ，中断一分钟之后再次充气膨胀30秒至8-10ΑΤΜ。追踪血管造影照片，得到两个髋动脉显影用于正确确认支架的展开位置。最后，捆绑颈总动脉，并且用3/0可吸收的缝合线使用单层中断闭合术缝合皮肤。给予动物药物布托啡诺(0.4mg/kg, s.C)和庆大霉素(4mg/kg, 1.m.)。接着愈合后,动物放回它们的牢笼，允许它们自由饮食和饮水。由于过早死亡或手术困难，两只动物没有用于本分析。在下述时间点将从剩余的七只动物身上移除支架性导管:一个导管(一只动物)是在移植后十分钟；六个导管(三个动物)是在移植后四十分钟到两小时(平均，L 2小时)；两只导管(一只动物)是在移植后七天；另两只导管(一只动物)是在移植后七天。在一只移植两小时后移除导管动物中，支架从主动脉取出优于从骼动脉中取出。在切除时，小心的将支架近端和远端的动脉剪除。然后，小心的从支架上切开导管，冲洗除去残留血液，并立即将支架和导管冷冻，分别用箔包裹，贴上标签，在负八十。C冷冻。当收集所有的样品后，冷冻导管和支架，递送并接着分析组织中的雷帕霉素，结果记录在附图4中。
实施例6:纯化聚合物将Fluorel FC 2261Q共聚物溶于约10%重量百分比的MEK中，并用50/50乙醇/水的混合物以14: I比率的乙醇/水的MEK溶液清洗。沉淀共聚物，从溶剂相中离心分离。将共聚物再次溶解在MEK中，并重复清洗步骤。在每次清洗步骤后，于60°C的真空恒温器(< 2OOmtorr)中干燥过夜。实施例7:体内检测猪冠状动脉中的带涂层支架采用浸泡和擦涂的方法用“按来样计算(as received)” Fluorel FC2261Q PVDF共聚物和纯化的实施例6的聚氟共聚物涂层CrossFlex 支架(购自Cordis,a Johnson &Johnson Company)。用氧化乙烯灭菌涂层支架一个标准周期。涂层支架和空金属支架(对照)植入猪冠状动脉，保留二十八天。在移植时和二十八天后对猪进行血管造影术。血管造影显示对照的没有涂层的支架表现出约28%的再狭窄。聚氟共聚物“as received”表现出约26%的再狭窄(与对照相等)，清洗的共聚物表现出约12.5%的再狭窄。组织学结果显示，在二十八天后，相对于对照空白金属、未纯化的共聚物、和纯化的共聚物，新内膜面积分别达到2.89±0.2、3.57±0.4和2.75±0.3。因为雷帕霉素是通过进入周围组织起作用的，优选将它附着在支架的表面，使其与组织接触。典型地，仅支架的外表面与组织接触。因此，在一个示例性实施方案中，支架仅外表面采用雷帕霉素涂层。循环系统，在正常状态下，具有自我封闭的能力。否则，从损伤处连续的血液流失将对生命构成威胁。典型地,几乎大多数损伤性出血都可通过已知的方法如止血来快速止血。出血存在多步过程。在高速流动时，止血包括血小板聚集和纤维蛋白形成的联合。血小板聚集而导致血液流动速 度的降低应归于细胞栓塞的形成，同时生化步骤的级联导致形成纤维蛋白凝块。如上所述，损伤应答形成纤维蛋白凝块。存在某些状况，其中在特定区域的血液凝块或凝块可能造成健康的危险。例如，在经皮腔内动脉血管成形术中，动脉壁的内皮细胞会受到典型的损伤，从而暴露下层内皮细胞。血小板粘合在这些暴露的细胞上。聚集的血小板和损害的组织产生进一步的生化过程，导致血液凝固。血小板和纤维蛋血液凝块可阻止正常血液流动到临界区。因此，在多种医学操作中需要控制血液凝结。能阻止血液凝结成块的化合物称之为抗-凝结剂。基本上，抗凝结剂是凝血酶形成或凝血酶作用的抑制剂。这些化合物包括药物入肝素和水蛭素。如在此应用的，肝素包括所有直接或间接的凝血酶或细胞因子Xa的抑制剂。肝素除了是有效的抗凝结剂，也已经证实它能抑制体内平滑肌细胞生长。因此，肝素可与雷帕霉素联合应用有效的治疗血管疾病。基本上，肝素除了能作为抗凝结剂外，肝素与雷帕霉素的联合可通过两种不同的机理抑制平滑肌细胞生长。因为肝素的多重功能化学作用，可用多种方法将它固定或附加在支架上。例如，通过多种方式可将肝素固定到多个表面，包括在Guire等的美国专利3，959，078和4，722, 906中和 Cahalan 等的美国专利 5，299，172 ;5，308，41 ;5，350，800 和 5，415，938 中列出的光联方法。类肝素表面也可以通过控释聚合物基体获得，该基体例如在Ding等的美国专利5，837，313 ;6，099，562 和 6，120，536 中的硅酮橡胶。
与雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循环蛋白，并且肝素需要与血液接触才能起效。因此，如果与医学装置如支架联用，优选存在于血液接触的旁边。例如，如果肝素通过支架递送，它仅存在于支架的内表面时才能起效。在本发明的一个示例性实施方案中，支架可采用雷帕霉素与肝素的联合来治疗血管疾病。在该不例性实施方案中，肝素被固定在支架的内表面，以便于与血液接触，雷帕霉素被固定在支架的外表面，以便于与周围组织接触。附图7图示了附图1中图示的支架100的带环102的横截面。如图所示，在带环102的内表面110用肝素108涂层，在其外表面114用雷帕霉素112涂层。在另一个示例性实施方案中，支架可以包括固定在它内表面的肝素层和固定在它外表面的雷帕霉素和肝素层。采用目前的涂层技术，肝素易于与它所固定的表面形成较强的结合，雷帕霉素也一样。因此，首先将雷帕霉素固定在支架的外表面，然后将肝素层固定在雷帕霉素层上是可能的。在该实施方案中，雷帕霉素可以更加有效的固定在支架上，而它仍然可以从它的共聚基体上溶出，穿过肝素，进入周围组织。附图8图示了附图1中图示的支架100的带环102的横截面。如图所示，在带环102的内表面110用肝素108涂层，在其外表面114用雷帕霉素112和肝素108涂层。有许多可能的固定方法，S卩，将肝素层与雷帕霉素层通过与可腐蚀键包埋或共价连接。例如，肝素可以被引入到聚合基体的表层。在另一个实施方案中，可以直接将不同形式的肝素固定在聚合基体的顶部涂层上，例如，如附图9所示。如图所示，将疏水性肝素层116固定在雷帕霉素层112的顶部涂层118上。采用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂层表现出不能并存的涂层应用技术。雷帕霉素采用以有机溶剂为底的涂层，而肝素采用它的天然形式，采用基于水的涂层。 如上所述，可以联用浸溃、喷雾、或旋转涂覆法和/或这些方法将雷帕霉素涂覆到支架上。可以采用多种聚合物。例如，如上所述，可以应用聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯的混合物。也可以采用其它的聚合物，但不限于，例如聚偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁酯-共聚-甲基丙烯酸己酯。也如上所述的，也可应用载体或顶部涂层来调节雷帕霉素从聚合基体中的溶出。在上述的另一个示例性实施方案中，将肝素薄层应用到聚合基体的表面。由于这些聚合体系是疏水性的，与亲水性肝素是不相容的，需要加入合适的表面活性剂。将肝素应用到聚合基体的表面可以用多种方法实现，并可利用多种生物相容性材料。例如，在一个实施方案中，将在水或乙醇溶液中的聚乙烯亚胺应用到支架上，不用担心雷帕霉素会降解(如，PH< 7，低温)，接着将肝素钠的水或醇溶液应用到支架上。作为该表面修饰的扩展，可采用酰胺型化学(用碳二亚胺活化剂，如EDC)或还原氨基化学(采用CBAS-肝素和氰基硼氢化钠偶联)将共价的肝素连接到聚乙烯亚胺上。在另一个示例性实施方案中，如果肝素能适当的接枝到光引发剂的一部分上，它就可以被光连接到表面。在将该修饰的肝素药剂应用到共价支架表面上时，曝光可引起涂层表面的肝素交联和固定。在另一个示例性实施方案中，肝素可以与疏水性季胺盐络合，使分子溶解在有机溶剂中(如，苯扎肝素铵、肝素三(十二烷基)甲基铵)。该肝素药剂与疏水性雷帕霉素涂层相容，并且可以直接应用于表面涂层，或应用于雷帕霉素/疏水性聚合物药剂。如上所述，注意到支架可由许多材料,包括多种金属、聚合材料和陶瓷材料形成是非常重要的。因此，可以利用多种技术固定多种药物、药剂、化合物或它们的联合。特别地，除了上面描述的聚合材料以外，也可以应用生物聚合物。生物聚合物通常被称为天然聚合物，上述描述的聚合物可以称之为合成聚合物。可利用的典型地生物聚合物，包括琼脂糖、藻酸盐、明胶、胶原和弹性硬蛋白。此外，药物、药剂或化合物可以与其它的经皮传送的医疗装置如移植片和大量气囊一起使用。除了应用抗增殖剂、和抗凝结剂外，抗炎剂也可以与其联合使用。该联合的一个例子是将抗炎剂皮质类固醇如地塞米松和抗增殖剂如雷帕霉素、克拉屈滨、长春新碱、紫杉醇或一氧化氮供体和抗凝结剂如肝素联合加入。该联合治疗可能会产生更好的治疗效果，即，与单独使用任一药剂相比，产生更少的增殖与更少的炎症、更少的增殖刺激物。传送包括将抗增殖剂、抗凝结剂和抗炎剂的支架给予受损伤的血管，产生了额外的治疗益处，限制了局部平滑肌细胞增殖的程度，减少了增殖的刺激物，即，炎症和降低凝结的效果增强了支架限制再狭窄的作用。在本发明的另一示例性实施方案中，生长因子抑制剂或细胞因子信号转导抑制剂如ras抑制剂Rl 15777，或P38激酶抑制剂RW J67657，或酪氨酸激酶抑制剂如tyrphostin，可以联合抗增殖剂如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素，通过不同的机制抑制平滑肌增殖细胞。可选择地，抗增殖剂如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素可以与细胞外基体合成抑制剂如卤夫酮联合。在上述情况下，通过不同机制起作用的药剂能产生协同作用，减少平滑肌细胞增殖和血管增殖。本发明也想要包括其它的两种或多种这种药物药剂的联合。如上所述，这种药物、药剂、或化合物可全身给药，经由递送导管局部给药，或药剂从支架的表面传送，或全身和局部递送联合给药。除了利用抗增殖剂、抗炎剂和抗凝结剂以外，其它的药物、药剂或化合物也可以与医疗装置一起使用。例如，免疫抑制剂可以单独或予这些其它的药物、药剂或化合物联合应用。而且基因治疗给药基质，如病毒载体内改变的基因(包括重组DNA核酸)和非病毒基因载体如质粒也可以经由医疗装置局部递送。此外，本发明也可以采用基于细胞的治疗。
除了上面描述的所有其它的药物、药剂或化合物，那些非常规医疗用化学剂或生物活性剂也可以与本发明联合应用。这些药剂通常指代如前药，指那些通过一种或多种机制引入活的机体后变成生物活性物质的药剂。这些机制包括加入了机体产生的化合物或由于机体产生另外的物质引起来自药剂的化合物分解。前药一般更容易被机体吸收。而且，前药也可能提供某些药物释放的另外的措施。如上所述，雷帕霉素可以单独或与一种或多种其它的药物、药剂和/或预防下述血管损伤再狭窄的化合物联合应用。组蛋白是细胞染色质的一部分，有助于DNA组装和基因转录。一些存在的组蛋白，每一个都表达净负电荷，能够与阴离子DNA相互制约。这些组蛋白形成受损DNA周围的核小体亚单位。由乙酰基转移酶和脱乙酰基转移酶通过乙酰化/脱乙酰化实现的组蛋白化学修饰和其它反应后修饰有助于调节组蛋白的形态，随后，该组蛋白易进入DNA而转录酶。在测试细胞中，基因转录是，至少部分是粘结到DNA上的组蛋白通过乙酰化平衡(转录开始)和脱乙酰化(转录结束)调节的。因此，影响乙酰化和脱乙酰化之间的平衡能最终影响基因转录，随后，作为增殖通路的细胞增殖依基因转录的显著程度而定。组蛋白脱乙酰化具有两种常规分类，RPd3-和Hdal-样蛋白。
可以应用的其它的药物、药剂或化合物包括其它的组蛋白脱乙酰化抑制剂，其包括曲古抑菌素A、它的类似物、和衍生物及类似药剂。这些药剂包括短链脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯、和丙戊酸盐、异羟肟酸、如曲古抑菌素、SAHA及其衍生物、奥沙美辛、ABHA> scriptaid、批咯沙敏和丙稀胺、环氧酮一包含环四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin/联环己哌乙酯、WF-3161和Cyl-1和Cyl_2、非环氧酮-包含环四肽如FR901228和apicidin、苯胺、如MS-275 (MS-27-275)、C1_994和其它的苯胺类似物及多种结构类物质，如depudecin和有机硫化合物。曲古抑菌素A是组胺脱乙酰化抑制剂，它能阻滞主要存在于细胞循环中Gl和G2期的肿瘤细胞的增殖。细胞循环中Gl和G2期是以基因转录为特征的期。曲古抑菌素A的抗增殖能力和细胞循环点的阻滞特性主要是在肿瘤细胞方面以抗增殖IC50’s处于低nM范围为特征(Woo等人.，J.Med Chem, 45 =2877-2885,2002) 此外，曲古抑菌素A表现出抗血管生成活性(Deroanne 等人，Oncogene 21(3):427-436, 2002)。在体内细胞培养研究中，曲古抑菌素A能充分抑制人冠状动脉平滑肌细胞增殖，并且抗增殖IC50为约6nM。附图51是在细胞研究中，曲古抑菌素A抑制冠状动脉平滑肌细胞图。因此，局部给药曲古抑菌素A以基本上抑制下述血管损伤的新内膜形成是可能的。如上所述，雷帕霉素是由链菌霉属吸湿性大环三烯抗生素，在美国专利3，929，992中描述。已经发现，雷帕霉素抑制体内血管平滑肌细胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内源性血管平滑肌细胞增殖、再狭窄和血管阻塞，尤其是下述的生物性或机械性介导的血管损伤，或在易感染的情况下，哺乳动物经受的这种血管损伤。雷帕霉素起抑制血管平滑肌细胞增殖作用，不参与血管壁的内皮再形成。雷帕霉素通过许多机制起抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。此外，雷帕霉素降低由血管损伤引起的其它 作用，例如炎症。雷帕霉素的作用机制和多种功能在下面详细描述。本申请中应用的雷帕霉素将包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和粘合FKBP-12的且具有与雷帕霉素同样的药理学特性的同类物质，如下详细描述。响应血管成形术中释放的致有丝分裂信号，雷帕霉素通过对抗平滑肌增殖而减少血管增殖。认为雷帕霉素起作用的主要机理是在细胞循环Gl期后期，生长因子和细胞因子介导的平滑肌细胞增殖的抑制。然而，也已知当身给药时，雷帕霉素可阻止T-细胞增殖和分化。这是它抗免疫抑制活性和它阻止移植物排斥的基础。正在阐述引起已知的抗增殖剂雷帕霉素作用的分子学事件，其起降低新内膜增殖的数量和持续时间的作用。然而，已知雷帕霉素进入细胞并粘合在高亲和力的称之为FKBP12的胞质蛋白上。雷帕霉素和FKBP12顺次粘合并抑制磷酸肌醇(PI) _3酶的复合体称为“雷帕霉素的哺乳动物靶点”或TOR。TOR是蛋白酶，其在调节与平滑肌细胞和T淋巴细胞中致细胞分裂生因子和细胞因子下游信号事件中起重要作用。这些事件包括p27、p70s6酶磷酸化和4BP-1磷酸化，其是蛋白转录中重要的调节器。已识别雷帕霉素通过抑制新内膜增殖减少再狭窄。然而，显然雷帕霉素可以抑制再狭窄的其它主要成分，即反向重构。重构是一个过程，它的机理并不能很清楚的理解，但是它可长时间的导致鲁米那区域的外部弹性薄片的收缩和复位，在人体中通常为约三至六个月的时期。反向或紧缩血管重构可以用血管造影术测量损害部位再狭窄的百分比直径来确定，该部位没有支架妨碍此过程。如果后期腔损失在内损害不存在，可以推断反向重构已经得到抑制。另一种测量重构度的方法包括使用血管内超声(IVUS)检测内损害外弹性薄片区域。血管内超声是指外弹性薄片和血管腔可成像的技术。从操作后时间点到随后的四个月和十二个月，支架近端的和远端的外弹性薄片的改变反映出重构改变。雷帕霉素对重构发挥作用的证据来自人类用雷帕霉素涂覆的支架研究，其显示出非常低的内损害和内支架再狭窄度。内损害参数通常在支架两侧约五毫米处测量，即最近端和远端。因为支架并不能控制这些仍受气囊扩张影响区域的重构，可以推断雷帕霉素阻止了血管重构。下面表I数据证实雷帕霉素治疗组内损害直径狭窄的百分比保持低，甚至达到十二个月。因此，这些结果支持雷帕霉素降低重构的假设。接受雷帕霉素涂层支架的患者中血管造影内损害直径狭窄百分比平均土SD和 “η =，，)
权利要求
1.一种医疗装置，所述装置包括: 可植入的结构； 基本涂层基体，包括掺入在第一聚合材料中的治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合，所述基本涂层基体附着在可植入医疗装置的表面上，和 顶部涂层，包括附着在基本涂层基体上的用于控制雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的溶出速度的第二聚合材料。
2.权利要求1的医疗装置，其中所述可植入结构包括支架。
3.权利要求1的医疗装置，其中所述可植入结构包括支架移植物。
4.权利要求1的医疗装置，其中所述可植入结构包括吻合装置。
5.权利要求1的医疗装置，其中所述第二聚合材料与第一聚合材料不相容，由此产生雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇溶出的物理和化学屏障。
6.权利要求5的医疗装置，其中所述第一聚合材料包括含氟聚合物。
7.权利要求6的医疗装置，其中所述第二聚合材料包括丙烯酸类聚合物。
8.—种医疗装置，所述装置包括: 可植入的结构；和 可释放地附着于可植入结构中以治疗血管损伤后再狭窄的治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合。
9.权利要求8的医疗装置，其中所述可植入结构包括支架。
10.权利要求8的医疗装置，其中所述可植入结构包括支架移植物。
11.权利要求8的医疗装置，其中所述可植入结构包括吻合装置。
12.权利要求8的医疗装置，其中所述装置还包括聚合涂层，雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合掺入在该聚合涂层中。
13.一种治疗再狭窄的方法，包括局部施用治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合。
14.一种治疗再狭窄的方法，包括施用治疗剂量的雷帕霉素与2-甲氧基雌二醇的组合 ο
全文摘要
本发明为局部血管递送与雷帕霉素的组合以防止血管损伤后的再狭窄。一医疗装置特别是可植入医疗装置，可以带有涂层以最小化或基本消除医疗装置植入生物体所产生的生物机体反应。该医疗装置可以用许多生物相容的材料进行涂覆。生物相容的材料可以与治疗药物、药剂或化合物混合，并至少附着于医疗装置的某一部分。这些治疗药物、药剂或化合物也可以进一步减少医疗装置植入生物体所产生的生物机体反应。此外，这些治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合，包括凝血。同时，该装置可以通过修饰以促进内皮化。可以使用各种材料和涂覆方法将药物、药剂或化合物保持在医疗装置上直到被递送和定位为止。此外，用于递送可植入医疗装置的装置可通过修饰以减小展开过程中损坏可植入医疗装置的可能性。医疗装置包括支架、移植物、吻合装置、血管周环、缝合线和肘钉。此外，各种聚合组合物可用于控制可植入医疗装置中的治疗剂、药剂和/或化合物溶出的速率。
文档编号A61F2/82GK103170012SQ20121049569
公开日2013年6月26日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年3月22日
发明者R.法洛蒂科, T.J.佩里, J.Z.赵 申请人:科迪斯公司