专利名称：含氯化钠药物载体的复方降血压片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物固体片剂，具体涉及一种抗高血压的复方药物片剂，属于医药技术领域。
背景技术：
2004年卫生部公布的《中国居民营养与健康现状》显示我国18岁及以上居民高血压患病率为18. 8%，估计全国患病人数1. 6亿多。2005年世界卫生组织公布的《环境健康的国家档案》显示，高血压已经成为我国十大慢性疾病之一，也是十大致死率高的疾病之一。对于许多高血压患者来说，使用一种降压药物往往难以达到满意的降压效果，因此抗高血压药物联合使用成为最常用的治疗手段。2007 2009年欧洲高血压协会发布的《高血压治疗指南》明确指出，为了达到目标血压，大部分患者采用了联合药物治疗。坎地沙坦酯为血管紧张素I1-1型受体拮抗剂，在体内被水解为活性代谢物坎地沙坦，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。氨氯地平为第三代钙离子拮抗剂，可以阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力。这两种药物的作用机制和作用位点不同，联合应用可产生良好的协同效果，在不提高药物剂量的前提下，达到控制患者血压的目的。同时，联合用药不仅可更有效地控制血压，由于使用的剂量仅为两种药物的最低剂量，还可以更全面地保护血管和靶器官，降低副作用，从而提高患者的依从性。在药物化学上常对活性成分进行修饰，以提高药物的稳定性、溶解性，从而发挥活性成分的最佳药效。氨氯地平几乎不溶于水，其溶解度约为75mg/L，因此药用时将其制成盐以改善其溶解度，例如苯磺酸氨氯地平在水中的溶解度达到3. 5mg/mL。氨氯地平其药学上可接受的盐有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐和琥珀酸盐。
现有技术中，坎地沙坦酯氨氯地平片多是以乳糖、甘露醇或淀粉作为主要辅料(中国专利 CN102670604、CN102688236、CN102743381A、CN102342837A、CN 102481248A)。实际上，由于乳糖含有醛基，甘露醇和淀粉中都含有醛基还原糖杂质，而醛基可与氨氯地平结构中的伯氨基发生Maillard缩合反应，生成棕色化合物，因此乳糖、甘露醇、淀粉与氨氯地平相容性不好，本品若以乳糖、甘露醇、淀粉作为主要辅料，会产生新的杂质，产品颜色会慢慢变深,并且杂质量增加较快。WO 2004075825 A2揭示制剂中的水分会导致氨氯地平降解，EP0546 358B1揭示制剂中的水分会导致坎地沙坦酯降解，并且压片压力高时会影响坎地沙坦酯的稳定性，以上的文献资料揭示了含水量高并且吸水性较强的纤维素类、聚乙烯吡咯烷酮类辅料也不宜作为本产品的主要辅料，并且在水分较低时需要较高压力才能成型的辅料也不宜作为本品的主要辅料。目前，坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片仅有武田制药生产的制剂在日本上市(商品名Unisia)。产品说明书显示，制剂辅料组成有甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，从以上分析可以得知这些辅料并非坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的最佳配方。
发明内容
本发明的目的是提供含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，该复方片剂稳定性好，且具有快速释放的优点。为了解决上述问题，本发明的技术解决方案是发明了包含氯化钠、坎地沙坦酯、氨氯地平盐，及药学上可接受的辅料制成的片剂，其稳定性非常好，并且释放非常快。本发明的含氯化钠药物载体的复方片剂，它每片含有坎地沙坦酯的重量为4mg 32mg，氨氯地平盐的重量为1. 25mg 10mg(以氨氯地平计)，氯化钠的重量比为40% 85%。 以上本发明所述它每片含有氯化钠的重量比为50% 85%。本发明的氨氯地平盐药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平；可选用药学上可接受的辅料包括聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等。本发明使用氯化钠作为本品的主要辅料和药物载体，由于氯化钠是理化性质非常稳定的中性化合物，与坎地沙坦酯和氨氯地平盐均不会发生化学反应，相容性非常好，并且氯化钠易溶于水，有利于难溶性药物的溶出与释放；另外氯化钠含水量非常低(药典规定干燥失重不超过O. 5%)，且在相对湿度在70%以下的生产环境下，其引湿性非常低，而且氯化钠是立方晶体，具有非常优良的可压成型性，在较低的压力下可以压片成型。采用氯化钠作为坎地沙坦酯和氨氯地平盐药物载体制成的复方片剂稳定性非常好，并且释放非常快。目前没有以氯化钠作为坎地沙坦酯与氨氯地平盐药物载体制备其片的报道。本发明制备的片剂在40°C RH75%条件下加速试验考察6个月，结果显示本发明制备的片剂有关物质少，并且溶出迅速。本发明的优点是制备的片剂具有良好稳定性和快速释放的特性。
具体实施例方式以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。实施例1 配方(1000片计):
权利要求
1.含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，其特征在于，含有氯化钠、坎地沙坦酯、氨氯地平盐、以及药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，其特征在于每片含坎地沙坦酯4mg 32mg,以氨氯地平计其氨氯地平盐为1. 25mg IOmg,氯化钠的重量比为 40% 85%。
3.根据权利要求2所述的含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，其特征在于每片含有氯化钠的重量比为50% 85%。
4.根据权利要求1所述的含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，其特征在于氨氯地平盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平。
全文摘要
本发明涉及含氯化钠药物载体的复方降血压片剂，适应制药企业提高药物质量要求。它公开了其中含有氯化钠、坎地沙坦酯、氨氯地平盐以及药学上可接受的辅料。氯化钠性质稳定、水溶性好、可压性好，并且与坎地沙坦酯、氨氯地平盐具有良好的相容性。以氯化钠作为坎地沙坦酯和氨氯地平盐的载体，通过喷入聚乙二醇6000或聚乙二醇8000液，将药物附载在氯化钠及其含其它药学上可接受的辅料的混合载体上，然后加入润滑剂等辅料混合均匀后压片，可在较低压力下压制成型，并且可避免使用乳糖、甘露醇等辅料中因含有醛糖与氨氯地平盐的伯胺反应产生杂质。本发明稳定性好、释放迅速。
文档编号A61P9/12GK103006650SQ20121058776
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者谭胜连, 傅红燕, 杨轶群, 王德秀, 黄荣华 申请人:广州白云山天心制药股份有限公司