用于治疗炎症后色素沉着过度的补骨脂酚组合物的制作方法
【专利摘要】公开了用于治疗过度色素沉着的方法，包括炎症后色素沉着过度(PIH)的治疗。公开的方法包括给予哺乳动物包含基本上没有呋喃香豆素的补骨脂酚的组合物。还公开了包含补骨脂酚的组合物和它们的制备方法。
【专利说明】用于治疗炎症后色素沉着过度的补骨脂酚组合物
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请依据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年3月I日提交的第US2011/026594号PCT申请和2011年2月2日提交的第61/438，890号美国临时专利申请的权益。
[0003]背景
【技术领域】
[0004]本发明一般地涉及补骨脂酚组合物及其用于治疗炎症后色素沉着过度的用途。_5] 相关技术描述
[0006]炎症后色素沉着过度(PIH)是与增加的黑素合成和沉积有关的罕见皮肤色素沉着疾病状态。PIH的特征还在于由于氧化应激和来自炎症和免疫反应的介体和细胞因子的侵袭产生的黑素细胞的凋亡。黑素沉积(即，色素沉着过度)在表皮层面之外发生，伴随显著的黑素释放至乳突真皮层中并被大的免疫细胞捕获。PIH的这些独特的组织学特征对使用传统药剂治疗PIH产生诸多困难。
[0007]PIH的常见治疗集中于通过使用皮质类固醇并使用光保护剂控制炎症来预防进一步的色素发展。诸如水杨酸和乙醇酸的化学换肤化合物也被用于促进皮肤更新功能并用于去除或减少色素沉着。局部维甲酸也已经用于治疗PIH，但这类方法在观察到显著效益之前需要多达40周。
[0008]诸如氢醌、壬二酸、曲酸和甘草萃取物的酪氨酸酶抑制剂或皮肤增白剂也已经用于治疗PM。使用常规皮肤增白剂或酪氨酸酶抑制剂的显著缺点是邻近PIH部位的正常皮肤的泛化退色。该效应使背景皮肤的颜色变弱并且使PIH部位更突出。因此，在PIH部位上必须非常小心地应用这些药剂。此外，酪氨酸酶抑制剂仅对表皮色素沉着过度有效，这是因为表皮是黑素通过酪氨酸酶合成的位置。由于炎症后色素沉着在皮肤的深层(例如，乳突真皮层)中，因此在观察到黑色标记的可见变化之前需要连续6个月以上的氢醌药物的应用。最后，氢醌类型皮肤增白剂或酪氨酸酶抑制剂与副作用相关，包括皮肤刺激、干燥、致畸性以及白癜风和皮肤癌的诱导。
[0009]炎症后色素沉着过度能源自诸如痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、色素失禁症、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病的内源性炎性皮肤病症。PIH的其它诱因包括诸如机械性创伤、电离和非电离辐射、烧伤、激光疗法和皮肤感染的外源性炎性刺激。目前用于上述皮肤病症的治疗剂对于预防、缓解、减少或治疗PIH是无效的。例如，常使用诸如维甲酸、COX抑制剂(例如，水杨酸)、非留体抗炎药物(NSAIDs)、抗菌剂或激素类药物的抗炎剂治疗上述皮肤病症，但这些治疗已被证明对PIH无效。
[0010]尽管在所述领域已经取得显著进展，但所述领域仍亟需用于预防、缓解、减少或治疗过度色素沉着的方法。例如，需要用于治疗炎症后色素沉着过度的方法。本发明实现这些需要并且提供了更多相关优点。[0011]概述
[0012]概括而言，本发明涉及用于预防、缓解、减少或治疗过度色素沉着的方法。过度色素沉着可为源自炎性皮肤疾病状态的疾病状态的结果。例如，本发明的一个实施方案是用于预防、缓解、减少或治疗炎症后色素沉着过度(PIH)的方法。这种PIH可源自许多皮肤病症，包括痤疮。所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚和小于500ppm的总呋喃香豆素杂质的组合物。
[0013]与其它皮肤增白剂相反，本文公开的补骨脂酚组合物不是酪氨酸酶抑制剂。因此，所公开的组合物特别地在PIH部位脱色并且用于治疗皮肤深层(例如，乳突真皮层)中的色素沉着过度。因此，与以往用于治疗色素沉着过度和/或PIH的方法相比，目前公开的方法包括一些优点。
[0014]因此，本公开的一个实施方案涉及用于预防、缓解、减少或治疗由源自炎性皮肤病症的疾病状态引起的过度色素沉着的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体和小于500ppm的总呋喃香豆素杂质的组合物。
[0015]在一些实施方案中，所述疾病状态是炎症后色素沉着过度。在其它实施方案中，所述组合物包含小于IOOppm的总呋喃香豆素杂质。在其它实施方案中，所述呋喃香豆素杂质包含补骨脂素、异补骨脂素或其组合。在一些实施方案中，相对于曲酸对照，所述组合物未表现酪氨酸酶抑制活性。
[0016]在其它实施方案中，补骨脂酚是化学合成或从植物中分离的。例如，在一些实施方案中，补骨脂酚是从植物中分离的。在其它一些实施方案中，所述植物来自植物补骨脂属(Psoralea genus),例如补骨脂(Psorale`a corylifolia L.)(豆科)或 Psoraleaglandulosa L.(蝶形花科)。
[0017]在其它实施方案中，补骨脂酚是从种子、茎、树皮、树枝、块茎、根、根皮、幼芽、根茎、花或其它生殖器官、树叶或其它地上部分或其组合中分离的。
[0018]在一些其它实施方案中，炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、色素失禁症、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械性创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物治疗、皮肤感染或其组合。例如，在一些方面中，炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮。
[0019]在其它实施方案中，所述组合物包含0.001%至99.9%总重量的补骨脂酚和药学、皮肤病学或美容可接受的载体。例如，在一些方面中，所述组合物包含0.1%至2.0%总重量的补骨脂酚、1.0%总重量的补骨脂酚或0.5%总重量的补骨脂酚。
[0020]在其它实施方案中，皮肤病学可接受的载体包括无粘性纱布、绷带、棉签、擦拭布、膏药、口罩或保护剂。在一些其它的实施方案中，美容可接受的载体包括清洁剂或抗菌剂。
[0021]在一些方面中，配制所述组合物用于局部给药。例如,在一些方面中,所述组合物还包含乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、液体、糊剂、肥皂、粉末剂或其组合。
[0022]在其它实施方案中，所述组合物还包含佐剂、皮肤渗透增强剂或脂质体。在其它实施方案中，所述佐剂包括α-羟基酸、水杨酸、亚麻油酸、维甲酸、过氧化苯甲酰、磺乙酰胺钠、克林霉素、红霉素、氨苯砜、四环素、脱氧土霉素、米诺环素、锌、雌激素或其衍生物、抗雄激素、硫、类固醇、可的松、他扎罗汀、姜黄素萃取物、阿拉伯胶萃取物、黄芩萃取物、绿茶萃取物、葡萄籽萃取物或其组合。
[0023]在一些实施方案中，以胶囊形式配制所述组合物，例如，控释胶囊。在其它实施方案中，通过气雾剂、通过栓剂、皮肤内、肌肉注射或静脉注射局部给予所述组合物。
[0024]在一些方面中，所述方法预防过度色素沉着。在其它方面中，所述方法缓解过度色素沉着。在其它方面中，所述方法减少过度色素沉着。在其它方面中，所述方法治疗过度色
素沉着。
[0025]在其它实施方案中，过度色素沉着在皮肤的深层中发生，例如，在皮肤的乳突真皮层中。在其它实施方案中，所述方法还包括减少超氧化物阴离子。在一些其它的实施方案中，所述方法还包括减少黑素原生成。在其它实施方案中，所述方法还包括减少黑素细胞增殖。在其它实施方案中，所述方法还包括预防黑素细胞凋亡。
[0026]在一些其它实施方案中，哺乳动物为人。在一些其它的实施方案中，哺乳动物需要预防、缓解、减少或治疗由源自炎性皮肤病症的疾病状态引起的过度色素沉着。例如，哺乳动物可能需要治疗PIH。
[0027]在另一实施方案中，本公开涉及用于减少黑素原生成、减少黑素细胞增殖或预防黑素细胞凋亡的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体和小于500ppm的总呋喃香豆素杂质的组合物。在一些其它的实施方案中，所述方法还包 括减少超氧化物阴离子。
[0028]在其它实施方案中，所述组合物包含小于IOOppm的总呋喃香豆素杂质。在其它实施方案中，呋喃香豆素杂质包含补骨脂素、异补骨脂素或其组合。在一些实施方案中，相对于曲酸对照所述组合物未表现酪氨酸酶抑制活性。
[0029]在其它实施方案中，补骨脂酚是从植物中化学合成或分离的。例如，在一些实施方案中，补骨脂酚是从植物中分离的。在一些其它实施方案中，植物来自植物的补骨脂属(Psoralea genus),例如补骨脂(Psoralea corylifolia L.)(豆科)或 Psoraleaglandulosa L.(蝶形花科)。
[0030]在其它实施方案中，补骨脂酹是从种子、莖、树皮、树枝、块莖、根、根皮、幼芽、根茎、花或其它生殖器官、树叶或其它地上部分或其组合中分离的。
[0031]在一些实施方案中，黑素原生成、黑素细胞增殖或黑素细胞凋亡是炎症后色素沉着过度(PIH)的结果。在一些其它的实施方案中，炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、色素失禁症、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械性创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物治疗、皮肤感染或其组合。例如，在一些方面中，炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮。
[0032]在其它实施方案中，所述组合物包含0.001%至99.9%总重量的补骨脂酚和药学、皮肤病学或美容可接受的载体。例如，在一些方面中，所述组合物包含0.1%至2.0%总重量的补骨脂酚、1.0%总重量的补骨脂酚或0.5%总重量的补骨脂酚。
[0033]在其它实施方案中，皮肤病学可接受的载体包括无粘性纱布、绷带、棉签、擦拭布、膏药、口罩或保护剂。在一些其它的实施方案中，美容可接受的载体包括清洁剂或抗菌剂。
[0034]在一些方面中，配制所述组合物用于局部给药。例如，在一些方面中，所述组合物还包含乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、液体、糊剂、肥皂、粉末剂或其组合。
[0035]在其它实施方案中，所述组合物还包含佐剂、皮肤渗透增强剂或脂质体。在其它实施方案中，所述佐剂包括α-羟基酸、水杨酸、亚麻油酸、维甲酸、过氧化苯甲酰、磺乙酰胺钠、克林霉素、红霉素、氨苯砜、四环素、脱氧土霉素、米诺环素、锌、雌激素或其衍生物、抗雄激素、硫、类固醇、可的松、他扎罗汀、姜黄素萃取物、阿拉伯胶萃取物、黄芩萃取物、绿茶萃取物、葡萄籽萃取物或其组合。
[0036]在一些实施方案中，以胶囊形式配制所述组合物，例如，控释胶囊。在其它实施方案中，通过气雾剂、通过栓剂、皮肤内、肌肉注射或静脉注射局部给予所述组合物。
[0037]在一些方面中，所述方法预防过度色素沉着。在其它方面中，所述方法缓解过度色素沉着。在其它方面中，所述方法减少过度色素沉着。在其它方面中，所述方法治疗过度色素沉着。在一些实施方案中，过度色素沉着在皮肤的深层中发生，例如，在皮肤的乳突真皮层中。
[0038]在一些其它的实施方案中，所述方法减少黑素原生成。在其它实施方案中，所述方法减少黑素细胞增殖。在其它实施方案中，所述方法预防黑素细胞凋亡。
[0039]在一些其它实施方案中，哺乳动物为人。在一些其它的实施方案中，哺乳动物需要治疗以减少黑素原生成、减少黑素细胞增殖或预防黑素细胞凋亡。
[0040]在其它实施方案中，所述组合物还包含水杨酸或其药物可接受的盐。
[0041]本公开的其它实施方案涉及治疗炎性或非炎性病变的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐和水杨酸或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的组合物。例如，在一些实施方案中，病变包括炎性痤疮病变。在其它实施方案中，所述方法治疗炎性和非炎性病变。
[0042]在前面的一些其它实施方案中，哺乳动物为人。在一些其它的实施方案中，哺乳动物需要治疗炎性或非炎性病变。
[0043]在其它实施方案中，本发明包括包含补骨脂酚或其药物可接受的盐和水杨酸或药物可接受的盐以及药物可接 受的载体的组合物。在一些实施方案中，配制所述组合物用于局部给药。
[0044]基于参考下列详细描述本发明的这些和其它方面将显而易见。
[0045]附图简述
[0046]在附图中，相同的参考数字表示类似的元素。附图中元素的尺寸和相对位置不必按比例绘制并且这些元素中的一些被任意放大和放置以提高附图易读性。此外，如绘制的元素的特殊形状不意图传递关于特殊元素实际形状的任何信息，并且仅被选择用于在附图中易于识别。
[0047]图1描述了补骨脂酚、补骨脂素和异补骨脂素标准品的色谱图。
[0048]图2显示水解之前和之后补骨脂酚组合物的色谱图。
[0049]图3提供显示补骨脂酚组合物的强抗氧化性质的数据。
[0050]图4是补骨脂酚组合物和曲酸的酪氨酸酶抑制活性的图表。
[0051]图5显示个别测试个体的PIH严重程度的变化。
[0052]图6表示个别测试个体的PIH感染的面部区域的百分比变化的图表。
[0053]图7显示出五名测试个体的PIH和PIH严重程度的平均百分比变化。
[0054]图8描述与基准相比在每次访视时PIH和PIH严重程度的平均等级水平降低。
[0055]图9显示两个研究参与者在不同时间间隔下的照片。
[0056]详细描述
[0057]在下列描述中，阐述一些具体细节以提供各个实施方案的彻底理解。然而，本领域技术人员理解在没有这些细节下可以实施本发明。在其它情况下，没有示出或详细描述熟知结构以避免实施方案不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，在后面的说明书和权利要求中，词语“包括(comprise) ”及其变体,例如“包括(comprises) ”和“包括(comprising) ”被解释为开放性、包括性含义，即，例如“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便起见并且不表示要求保护的发明的范围或含义。
[0058]在本说明书中，对“ 一个实施方案(one embodiment) ”或“实施方案(anembodiment) ”的引用是指关于实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书的各个位置中短语“在一个实施方案中(in one embodiment)”或“在实施方案中(in an embodiment) ”的出现不必都关于相同的实施方案。此外,在一个或多个实施方案中可以任何合适的方式组合所述特定特征、结构或特性。此外，如在本说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数参照物，除非内容另外清楚规定。还应该注意的是，除非内容另外清楚规定，通常术语“或者”的使用包括“和/或”的含义。
[0059]定义
[0060]如本文使用的并且除非上下文另外规定，下列术语具有如下文规定的含义。
[0061]如本文使用的，“补骨脂酚”是指具有下式的化合物:
[0062]
【权利要求】
1.预防、缓解、减少或治疗由源自炎性皮肤病症的疾病状态引起的过度色素沉着的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体和小于500ppm的总呋喃香豆素杂质的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病状态为炎症后色素沉着过度。
3.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含小于IOOppm的总呋喃香豆素杂质。
4.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中相对于曲酸对照所述组合物未表现酪氨酸酶抑制活性。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述呋喃香豆素杂质包含补骨脂素、异补骨脂素或其组合。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、色素失禁症、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械性创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物治疗、皮肤感染或其组合。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮。
8.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含0.001%至99.9%总重量的补骨脂酚和药学、皮肤病学或美容可接受的载体。
9.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物为局部、通过气雾剂、通过栓剂、皮内注射、肌肉注射或静脉注射给予。
10.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中配制所述组合物用于局部给药。
11.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含约0.1%至约2.0%总重量的补骨脂酚。
12.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含约0.5%总重量的补骨脂酚。
13.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法预防过度色素沉着。
14.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解过度色素沉着。
15.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法减少过度色素沉着。
16.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法治疗过度色素沉着。
17.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述过度色素沉着在皮肤的深层中发生。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述过度色素沉着在皮肤的乳突真皮层中发生。
19.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其还包括减少超氧化物阴离子。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其还包括减少黑素原生成。
21.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其还包括减少黑素细胞增殖。
22.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其还包括预防黑素细胞凋亡。
23.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物还包含水杨酸或其药物可接受的盐。
24.减少黑素原生成、减少黑素细胞增殖或预防黑素细胞凋亡的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体和小于500ppm的总呋喃香豆素杂质的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其还包括减少超氧化物阴离子。
26.如权利要求24-25中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含小于IOOppm的总呋喃香豆素杂质。
27.如权利要求24-26中任一权利要求所述的方法，其中相对于曲酸对照所述组合物未表现酪氨酸酶抑制活性。
28.如权利要求24-27中任一权利要求所述的方法，其中所述补骨脂酚是化学合成或分离的。
29.如权利要求24-28中任一权利要求所述的方法，其中所述呋喃香豆素杂质包含补骨脂素、异补骨脂素或其组合。
30.如权利要求24-29中任一权利要求所述的方法，其中所述黑素原生成、黑素细胞增殖或黑素细胞凋亡是炎症后色素沉着过度(PIH)的结果。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、色素失禁症、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械性创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物治疗、皮肤感染或其组合。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮。
33.如权利要求24-32中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含0.001%至99.9%总重量的补骨脂酚和药学、皮肤病学或美容可接受的载体。
34.如权利要求24-33中任一权利要求所述的方法，其中配制所述组合物用于局部给药。`
35.如权利要求24-34中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含0.1%至2.0%总重量的补骨脂酚。
36.如权利要求24-35中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含约0.5%总重量的补骨脂酚。
37.如权利要求24-36中任一权利要求所述的方法，其中所述方法预防过度色素沉着。
38.如权利要求24-37中任一权利要求所述的方法，其中所述方法缓解过度色素沉着。
39.如权利要求24-38中任一权利要求所述的方法，其中所述方法减少过度色素沉着。
40.如权利要求24-39中任一权利要求所述的方法，其中所述方法治疗过度色素沉着。
41.如权利要求37-40中任一权利要求所述的方法，其中所述过度色素沉着在皮肤的深层中发生。
42.如权利要求24-41中任一权利要求所述的方法，其中所述过度色素沉着在皮肤的乳突真皮层中发生。
43.如权利要求24-42中任一权利要求所述的方法，其中所述方法减少黑素原生成。
44.如权利要求24-43中任一权利要求所述的方法，其中所述方法减少黑素细胞增殖。
45.如权利要求24-44中任一权利要求所述的方法，其中所述方法预防黑素细胞凋亡。
46.如权利要求24-45中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物还包含水杨酸或其药物可接受的盐。
47.治疗炎性或非炎性病变的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的包含补骨脂酚或其药物可接受的盐和水杨酸或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的组合物。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述病变包括炎性痤疮病变。
49.如权利要求47-48中任一权利要求所述的方法，其中所述方法治疗炎性和非炎性病变。
50.组合物，包含补骨脂酚或其药物可接受的盐和水杨酸或药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
51.如权利要求 50所述的组合物，其中配制所述组合物用于局部给药。
【文档编号】A61P17/00GK103458882SQ201280015007
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年2月2日 优先权日:2011年2月2日
【发明者】洪梅芬, 贾琦, 利迪亚·阿尔法洛·布朗奈尔 申请人:尤尼根公司