含有脂质纳米颗粒和皮质类固醇或维生素d 衍生物的组合物的制作方法
【专利摘要】药物组合物包含以固体溶液或分散体掺入到脂质纳米颗粒中的作为治疗活性成分的皮质类固醇和/或维生素D衍生物，所述脂质纳米颗粒在环境温度下是固体，并包含熔点高于体温的第一种脂质，所述第一种脂质是蜡，其选自C12-24醇和C12-24脂肪酸的酯、C12-24脂肪酸的甘油单、二或三酯、C12-24脂肪醇和胆固醇，任选地包含在环境温度下是油并与第一种脂质可溶混的第二种脂质，以及药学上可接受的表面活性剂。
【专利说明】含有脂质纳米颗粒和皮质类固醇或维生素D衍生物的组合物
发明领域
[0001]本发明涉及含有脂质纳米颗粒和作为活性成分的皮质类固醇和/或维生素D类似物的组合物，制备所述脂质纳米颗粒的方法和所述组合物在治疗皮肤疾病和病症中的用途。
[0002]发明背景
[0003]异位性皮炎(AD)是慢性复发的炎症性皮肤疾病，因为该疾病影响全部儿童的10-20%，所以在婴儿期早期中高度流行(Katoh, J.Dermatol.36，2009，367-376页)。该疾病特征为瘙痒、红斑、苔藓样硬化、丘疹和干燥皮肤，具有受损的表皮屏障和皮肤感染的倾向(Reitamo 等人,异位性皮炎教科书(Textbook of Atopic Dermatitis),第一版,InformaHealthcare,伦敦,2008)。AD的发病机制一直主要归因于免疫异常。然而,几个最新研究结果显示缺陷皮肤屏障在AD中的重要性，其为炎症过程的驱动器和接触皮肤免疫细胞的抗原。AD和遗传性角质纤丝聚集蛋白缺陷之间非常显著的关系已显示皮肤屏障破坏在AD发病机制中是极重要的(Palmer 等人，Nat.Genet.38, 2006, 441-446 页;Weidinger 等人,J.Allergy Clin.Tmmunol.118, 2006, 214-219 页)。
[0004]目前，AD的一线治疗是局部用皮质类固醇,它们与湿润剂(moisturizers)联合显示广泛的抗炎和免疫抑制作用，其能够帮助缓解干燥皮肤，并修复屏障(Reitamo等人，见上)。具有高含油量的软膏剂或乳剂通常是皮肤科医生优选的，因为它们在保持皮肤水合方面更有效，并可提高所用药物的穿透性(Wiedersberg等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.68,2008,453-466页；Reita mo等人，见上)。然而，这些类型制剂的护肤品可接受性可能是差的，这反映在AD患者较低的顺应性方面(Yentzer等人，J.DrugsDermatol.9, 2010,324-329页)。并且，药物从常规溶媒例如软膏剂和乳剂中的释放和随后的皮肤渗透可能是非常有限的，且涉及不确定的递送，例如药物水平可能太低，以至于在一些患者中不产生疗效，并在其他患者中引起副作用或全身性渗透(Korting和Schaefer-Korting,HandbookExp.Pharmacol.,2010,435-468)。AD中皮肤屏障受损的事实进一步使药物向皮肤的革巴向递送复杂化，因为屏障状况对穿透进和渗透过皮肤的药物量是至关重要的(Bronaugh和Stewart, J.Pharm.Sc1.74,1985,1062-1066 页；Moon 和 Maibach,外源性皮肤病.环境性皮炎(Exogenous Dermatoses.Environmental Dermatitis) (Menne 和 Maibach,编)，CRC,Boca Raton, 1991, 217-226 页；Simonsen 和 Fullerton, Skin Pharmacol.Physiol.20,2007，230-236 页；ffilhelm 等人，J.1nvest.Dermatol.97，1991,927-932 页)。
[0005]优化皮肤药物递送的一种方法是利用纳米颗粒载体。尤其是由脂质制成的颗粒载体(脂质纳米颗粒、脂质体、微米-和纳米乳剂)是有前途的，因为它们可能具有封闭(occlusive)性质、增加皮肤穿透和祀向性质(Korting和Schaefer-Korting,见上)。固体脂质纳米颗粒(SLN)在40-1000nm,并且基本上与o/w乳剂是可比的,但是用熔点高于体温的脂质代替液体油(Muller 等人，Adv.Drug Del.Review54,增刊 1,2002, S131-S155)。由于其固体状态和小尺寸，SLN具有强的粘附性，一旦施用至皮肤，其可诱导封闭，并且就美容方面,SLN 比软膏剂更易被接受(Jenning 等人，Int.J.Pharm.199, 2000,167-177 页；Santos等人，J.Drug Target., 2002,489-495 页；ffissing 和 Muller, Eur.J.Pharm.Biophar.56,2003，67-72页)。所述封闭性质降低经表皮的水分丢失(TEWL)，并可帮助皮肤疾病如AD在物理上恢复皮肤障碍(Keck 和 Schwabe, J.Biomed.Nanotechnol.5, 2009,428-436 页)。
[0006]银屑病是慢性炎症性皮肤疾病，其表现为红斑、干燥、角化过度引起的鱼鳞斑。所述斑最经常发现于肘、膝和头皮，尽管更广泛的损害可见于身体的其他部位，特别是腰骶部。轻度至中度银屑病的最常见治疗涉及含有皮质类固醇作为活性成分的组合物的局部施用。虽然有效，但是皮质类固醇的施用具有许多副作用的缺点例如皮肤萎缩、条纹(striae)、痤疮样疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素沉着皮肤的着色不足和红斑痤疮。
[0007]然而，多年来，银屑病的有利的非留体治疗一直在于维生素D类似化合物卡泊三醇的局部治疗，其配制于软膏剂组合物中(由LEO Pharma上市的DaivOHeX.或
l)OV()nex:K软膏剂)(其中卡泊三醇存在于溶液中)或乳剂组合物中(由LEO Pharma上
市的Diiivonex"或Dovm丨ex_H乳剂)。软膏剂组合物中的溶剂是丙二醇，其具有促进活性成分穿透进皮肤的优点，引起增高的效力，但是其还已知为皮肤刺激剂。因此，已报道:局部组合物中含有的丙二醇经常使患者形成接触性皮炎(一项研究报道许多对丙二醇的刺激性反应(12.5%),参见M.Hannuksela等人,接触性皮炎(Contact Dermatitis) 1,1975,112-116页)，并且当丙二醇以高浓度使用时，刺激反应的数量增加(根据J.Catanzaro和J.Graham Smith 的综述，J.Am.Acad.Dermatol.24,1991,90-95 页)。由于尤其由丙二醇的
存在导致的卡泊三醇向皮肤的渗透增加，已发现在银屑病损害的治疗中，Chiivonex"软
膏剂比DMvonex_H乳剂更有效，但是Daivonexe膏剂还在显著比率的银屑病患者中引起皮肤刺激。
[0008]人皮肤特别是外层角质层提供抵抗微生物病原体和有毒化学物质穿透的有效屏障。虽然皮肤的所述性质通常是有益的，但是这使药物的皮肤施用复杂化，因为施用至患有皮肤疾病的患者皮肤上的大量(如果不是大多数)活性成分不能穿透到其发挥活性的皮肤的有活力(viable)层。为了保证足够的活性成分穿透至真皮和表皮，通常优选包括溶解状态的活性成分，典型地，在醇例如乙醇或二醇例如丙二醇形式的溶剂存在下。如上述，丙二醇是众所周知的渗透促进剂，即能穿透角质层并将溶媒中的低分子成分例如治疗活性成分“拉”进表皮的物质。丙二醇本身可引起严重的皮肤刺激，并且其还能将溶媒中的低分子且有潜在刺激性的成分“拉”进表皮，引起常用溶媒包括丙二醇的全部刺激作用。由此，在预期用于炎性皮肤疾病治疗的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可加重炎症反应。
[0009]本发明的一个目的是提供一种组合物，与市售软膏剂相比，其在无常规渗透促进剂例如丙二醇或其他具有潜在刺激性的赋形剂存在的条件下，具有作为活性成分包含于局部用组合物中的皮质类固醇或维生素D类似物的改善的皮肤穿透和改善的生物活性。另一目的是提供组合物，该组合物拥有封闭性质但是其具有改善的美容性质，即其比软膏剂更不油腻，且具有更宜人的皮肤感觉。
[0010]痤疮是影响毛皮脂腺囊的多因子病的皮肤病症，其特征在于增加的皮脂产生和从皮脂腺的皮脂释放，毛皮脂腺囊输送管中过量皮脂的存在致使粉刺形成(腺囊输送管中固化的皮脂塞子)。此外，输送管的关闭致使脓疱、丘疹或囊肿形成，其经常遭受细菌尤其是痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)定居和局限性炎症。寻常痤疮是青少年中最常见的皮肤病患，但是大量年龄20-40的成年人也受痤疮影响。目前，可用的治疗痤疮的药物包括过氧苯甲酰、壬二酸、局部用和全身性抗生素例如立思丁(Fucidin (电)、克林霉素、红霉
素和四环素、维A酸、例如阿达帕林、维甲酸、异维A酸和激素类例如雌激素。然而，所述药物具有严重的缺点包括致畸性、皮肤刺激、光敏作用等。
[0011]因为对患病个体的负面社会心理后果和可用于痤疮局部治疗的相对有限数量的药物，以及这些药物已知的副作用的严重性，所以提供用于痤疮适当治疗的新药物是非常重要的。
[0012]因此，本发明的另一个目的是提供能将其中包含的活性成分靶向至皮肤毛囊的组合物。对于预期用于痤疮和相关病患例如红斑痤疮治疗的组合物，毛囊靶向是特别使人感兴趣的。使活性成分直接靶向作用位点可具有减轻副作用例如皮肤刺激的附加优点，从而提供比目前市场上的治疗选择更好耐受的痤疮疗法。
[0013]发明简述
[0014]预期局部用于皮肤的药物物质的皮肤穿透是一复杂过程，其涉及三个主要步骤:I)所述物质从溶媒的释放，2)向角质层的穿透和3)从角质层分配至有活力的表皮和真皮中的靶位点。第一个步骤取决于药物和溶媒的理化性质，其通过处理可以被优化。第二或第三个步骤是更复杂的。再次，药物物质的理化性质和在溶媒中的药物饱和度对于药物物质在溶媒和皮肤之间的分配是重要的，并可受溶媒优化的影响。但是此外，对于穿透进皮肤的主要生物屏障一一角质层的状况是受皮肤疾病影响的。在通往本发明的研究中，评价了脂质纳米颗粒作为局部药物递送系统对于屏障损害皮肤的性质。将脂质纳米颗粒与常规软膏剂制剂相比，所述常规软膏 剂制剂适合于向皮肤递送亲脂化合物，并拥有封闭性质。
[0015]最近，屏障受损皮肤的体外研究显示与软膏剂相比，SLN能在皮肤中维持显著更高水平的皮质类固醇。该储库(reservoir)作用可见于体外的完整皮肤和屏障受损皮肤，并且药物特殊地定位于角质层中。施用含有药物的SLN后，较上皮肤层中药物物质的特异定位、皮肤的储库作用以及施用至皮肤的药物的治疗作用之间的关系极少被描述。本发明的一个目的是提供组合物，所述组合物由于脂质纳米颗粒的封闭皮肤或者增加与屏障受损皮肤的相互作用的能力，具有增高的药效。
[0016]因此，本发明涉及局部用药物组合物，其含有以固体溶液或分散体掺入在脂质纳米颗粒中的皮质类固醇(作为治疗活性成分)，所述脂质纳米颗粒在环境温度下是固体，并含有大约60-92重量％的熔点高于体温的第一种脂质，所述第一种脂质是蜡，其选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、C12_24脂肪酸的甘油单、二或三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇，所述脂质纳米颗粒还含有大约2-25重量％的药学上可接受的表面活性剂。
[0017]另一方面，本发明涉及局部用药物组合物，其含有以固体溶液或分散体掺入在脂质纳米颗粒中的作为治疗活性成分的维生素D衍生物，所述脂质纳米颗粒在环境温度下是固体，并含有大约60-92重量％的熔点高于体温的第一种脂质，所述第一种脂质是蜡，其选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、具有0.1或更小酸值的C12_24脂肪酸的甘油单、二或三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇，所述脂质纳米颗粒还含有大约2-25重量％的药学上可接受的表面活性剂，其选自泊洛沙姆或乙氧基化脂肪醇。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]本发明还描述在附图中。
[0019]图1显示分别以软膏剂和三种不同的SLN将BMV施用在完整(a)和屏障受损(b)皮肤上24小时后，穿透到不同皮肤层的3H BMV的相对量。结果是相对于回收的3H BMV的总量。平均值土SD(n=8)。
[0020]图2显示分别以软膏剂和二硬脂酸酯SLN将BMV施用在完整(a)和屏障受损(b)皮肤上6、16或24小时后,分别穿透进皮肤和接收介质(receptor medium)中的3H BMV的相对量。结果是相对于回收的3H BMV的总量。平均值土SD(n=6)。
[0021]图3显示分别施用二硬脂酸酯SLN和软膏剂24小时后，皮肤(a)和接收介质(b)中的3H BMV的相对量。在一些情况中施用SLN后，暴露于SLN的皮肤被封闭。结果是相对于回收的3H BMV的总量。平均值土SD(n=8)。
[0022]图4显示与软膏剂中的BDP相比，用包含二硬脂酸甘油酯的SLN中的BDP处理的无毛大鼠皮肤中的BDP的皮肤浓度。SLN组合物是实施例1中所示的。
[0023]图5a显示在比较以SLN施用的BMV和以软膏剂施用的BMV的效果的研究中，耳朵厚度的AUC。平均值土 SEM (η=I O)。
[0024]图5b显示在剂量探索研究中，耳朵厚度的AUC。平均值土SEM(n=8)。根据实施例3中描述的处理方案，将所有动物用1#唑酮处理，以便诱导AD显型。
[0025]图6a和6b显示致敏小鼠中IL_4和Ι1_1 β的细胞因子水平。根据实施例3中描述的处理方案,将所有动物用1?唑酮处理，以便诱导AD显型。平均值土SEM(n=4-10)。
[0026]图7a和7b是与施用含有BMV的软膏剂相比，通过在唑酮处理的小鼠的耳朵上施用含有BMV的脂质纳米颗粒，显示经表皮水分丢失减少(TEWL)的曲线图。图7a显示SLN与软膏剂的比较。图7b显示剂量探索研究中的TEWL值。
[0027]本发明的详细内容
[0028]定义
[0029]术语“脂质纳米颗粒”旨在表示固体脂质纳米颗粒(SLN)或者纳米结构的脂质载体(NLC)。SLN是由环境温度下为固体的脂质(例如长链甘油三酯、脂肪酸和蜡)和表面活性剂制备的纳米尺寸的颗粒，其中活性成分可以是溶解的或分散的。NLC是由环境温度下为固体的脂质和环境温度下为液体的脂质(油)和表面活性剂制备的纳米尺寸的颗粒，其中活性成分可以是溶解的或分散的。脂质纳米颗粒的粒度可以是大约10-800nm，例如50_600nm 或 100-500nm。
[0030]术语“活性成分”旨在表示治疗活性的药物物质，其选自维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇。
[0031]术语“维生素D衍生物”旨在表示维生素D3的生物学`活性代谢物例如骨化三醇或者此类代谢物的前体例如阿法骨化醇。
[0032]术语“维生素D类似物”旨在表示含有维生素D骨架而进行侧链修饰和/或骨架本身修饰的合成化合物。，该类似物对维生素D受体显示与天然存在的维生素D化合物可比的生物活性。
[0033]“卡泊三醇”是下式的维生素D类似物:
[0034]
【权利要求】
1.药物组合物，其包含以固体溶液或分散体掺入到脂质纳米颗粒中的作为治疗活性成分的皮质类固醇，所述脂质纳米颗粒在环境温度下是固体，并包含大约60-92重量％的熔点高于体温的第一种脂质，所述第一种脂质是选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、C12_24脂肪酸的甘油单、二或三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇的蜡，所述脂质纳米颗粒还包含大约2-25重量％的药学上可接受的表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中第一种脂质包含脂质纳米颗粒的大约65-92重量％或者大约70-90重量％或者大约75-85重量％或者大约80重量％,并且表面活性剂包含组合物的大约8-22重量％例如大约10-20重量％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中第一种脂质选自棕榈酸鲸蜡基酯、蜂蜡、棕榈酸十八烷基酯、山嵛酸十八烷基酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三肉豆蘧酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛醇、硬脂酸、氢化棕榈油、氢化椰油甘油酯、氢化蓖麻油和十八醇十六醇混合物
4.根据权利要求1所述的组合物，其中表面活性剂选自泊洛沙姆、聚山梨酯、糖酯、乙氧基化脂肪醇或磷脂。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其还包含脂质纳米颗粒的大约1-40重量％、例如大约10-30重量％或者大约15-25重量％或者大约20重量％的在环境温度下是油且与第一种脂 质或亲脂性乳化剂或软化剂可溶混的第二种脂质。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中第二种脂质选自C6_1(l甘油单酯、C6_1(l甘油二酯、肉豆蘧酸异丙酯或棕榈酸异丙酯、中链甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油三酯、或长链甘油三酯，包括植物油例如蓖麻油、葵花籽油、红花油、月见草油、琉璃苣籽油、芝麻油、玉米油、棕榈仁油、橄榄油、鳄梨油、杏仁油、菜籽油、椰子油、棉籽油、花生油、大豆油、小麦胚芽油、葡萄核油或霍霍巴油。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中第一种脂质包含脂质纳米颗粒的大约75-85重量％，第二种脂质包含脂质纳米颗粒的大约15-25重量％，并且表面活性剂包含脂质纳米颗粒的大约2-5重量％。
8.根据权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其中皮质类固醇选自安西奈德、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、脱氧可的松、Desoximethasone、地塞米松、二氟可龙、二氟拉松、Flucortisone、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、氯氟舒松、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼松、甲基强的松、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙或其药学上可接受的酯或丙酮化合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中皮质类固醇是倍他米松或其酯，例如倍他米松-17-戊酸酯或倍他米松-17，21- 二丙酸酯。
10.根据权利要求1-9中任何一项所述的组合物，其中脂质纳米颗粒具有大约10-800nm特别是大约50_600nm例如100-500nm的平均粒度/直径。
11.根据权利要求ι-?ο中任何一项所述的组合物，其中脂质纳米颗粒以组合物的大约1-40重量％例如大约5-30重量％或大约10-20重量％的量存在。
12.根据权利要求1-11中任何一项所述的组合物，其还包含水相。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中水相包含增稠剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中增稠剂选自卡波姆或纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、藻酸盐、葡聚糖或其衍生物。
15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中增稠剂以组合物的大约0.1-5重量％例如大约0.5重量％的量存在。
16.根据权利要求1-15所述的组合物的制备方法，所述方法包括: (a)将皮质类固醇溶解或分散于包含约60-92重量％的熔点高于体温的第一种脂质的脂质相中，所述第一种脂质是蜡，其选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、C12_24脂肪酸的甘油二酯或三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇，所述第一种脂质是熔化状态的，所述脂质相任选地包含大约1-40重量％的在环境温度下是油并与第一种脂质或者亲脂性乳化剂或者软化剂可溶混的第二种脂质； (b)将步骤(a)中得到的脂质相分散于包含0.2-10重量％的药学上可接受的表面活性齐U的水相中，以形成乳剂，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、聚山梨酯、糖酯或乙氧基化脂肪醇； (C)利用高压匀化器将步骤(b)中得到的乳剂匀化，以形成包含皮质类固醇的脂质相的纳米颗粒；和 (d)将步骤(C)中得到的匀化乳剂冷却，以固化纳米颗粒。
17.根据权利要求1-15中任何一项所述的组合物，其用于预防或治疗炎性或过增生性皮肤疾病例如银屑病、湿疹、异位性皮炎、接触性皮炎、皮肤老化、光老化、痤疮、荨麻疹或瘙痒症。
18.局部用药物组合物，其包含以固体溶液或分散体掺入到脂质纳米颗粒中的作为治疗活性成分的维生素D衍生物，所述脂质纳米颗粒在环境温度下是固体，并包含熔点高于体温的大约60-92重量％的第一种脂质，所述第一种脂质是蜡，其选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、具有0.1或更小酸值的C12_24脂肪酸的甘油三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇，所述脂质纳米颗粒还包含大约2-22重量％的药学上可接受的表面活性剂，其选自泊洛沙姆和乙氧基化脂肪醇。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中第一种脂质包含脂质纳米颗粒的大约65-90重量％或者大约70-85重量％或者大约75-80重量％。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中第一种脂质选自棕榈酸鲸蜡基酯、C14_28脂肪醇、氢化棕榈油和具有0.1或更小酸值的甘油三酯。
21.根据权利要求18-20中任何一项所述的组合物，其还包含脂质纳米颗粒的大约1-40重量％或者大约10-35重量％或者大约15-30重量％或者大约20-25重量％的第二种脂质，第二种脂质在环境温度下是油并与第一种脂质可溶混。
22.根据权利要求18-21中任何一项所述的组合物，其中所述第二种脂质选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油三酯或长链甘油三酯例如蓖麻油。
23.根据权利要求18-22中任何一项所述的组合物，其中脂质纳米颗粒包含大约80-85重量％的所述第一种脂质、15-20重量％的所述第二种脂质和所述脂质纳米颗粒重量的大约2-5%的表面活性剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第一种脂质是棕榈酸鲸蜡基酯，并且所述第二种脂质是辛酸/癸酸甘油三酯。
25.根据权利要求18-24中任何一项所述的组合物，其中维生素D衍生物选自卡泊三醇、骨化三醇、马沙骨化醇或他卡西醇。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中维生素D衍生物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
27.根据权利要求18-26中任何一项所述的组合物，其中脂质纳米颗粒具有大约10-800nm特别是大约50_600nm例如大约100-500nm的平均粒度/直径。
28.根据权利要求18-27中任何一项所述的组合物，其中脂质纳米颗粒以组合物的大约1-40重量％例如大约5-30重量％或大约10-20重量％的量存在。
29.根据权利要求18-28中任何一项所述的组合物，其还包含碱性缓冲剂，从而组合物的pH是7.5或更大。
30.根据权利要求31所述的组合物，其中碱性缓冲剂是锚定脂质的胺。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中胺选自三乙醇胺、氨基丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺。
32.根据权利要求18-31中任何一项所述的组合物，其还包含水相。
33.根据权利要求12或32所述的组合物，其中水相还包含软化剂例如硅油、液体石蜡或胆固醇。`
34.根据权利要求33所述的组合物，其中软化剂以组合物的大约10-50重量％或者大约20-40重量％或者大约30重量％的量存在。
35.根据权利要求18-34中任何一项所述的组合物，其还包含增稠剂。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中增稠剂是卡波姆或维生素衍生物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素。
37.根据权利要求35或36所述的组合物，其中增稠剂以组合物的0.1-5重量％、特别是大约0.5重量％的量存在。
38.制备根据权利要求18-37所述的组合物的方法，所述方法包括: (a)将维生素D衍生物溶解或分散于包含大约60-92重量％的熔点高于体温的第一种脂质的脂质相中，所述第一种脂质是蜡，其选自C12_24醇和C12_24脂肪酸的酯、具有0.1或更小酸值的C12_24脂肪酸的甘油三酯、C12_24脂肪醇和胆固醇，并任选地包含大约1-40重量％的第二种脂质，第二种脂质在室温下是油并与第一种脂质可溶混，所述第一种脂质是熔化状态的； (b)将步骤(a)中得到的脂质相分散于水相中，其包含0.2-10重量％的药学上可接受的表面活性剂，所述表面活性剂选自泊洛沙姆或乙氧基化脂肪醇； (c)利用高压匀化器将步骤(b)中得到的乳剂匀化，以形成包含维生素D衍生物的脂质相的纳米颗粒；和 (d)将步骤(C)中得到的匀化乳剂冷却，以固化纳米颗粒。
39.根据权利要求18-37所述的组合物，其用于预防或治疗炎性或过增生性皮肤病症例如银屑病、脂溢性银屑病、掌跖脓疱病、皮炎、鳞癣、红斑痤疮、痤疮或光化性角化病。
40.将维生素D衍生物靶向毛囊皮脂腺的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者的皮肤区域施用治疗有效量的根据权利要求18-37中任何一项所述的脂质纳米颗粒组合物。
41.权利要求40所述的方法，其中需要治疗的皮肤区域包含粉刺、脓疱、丘疹或与痤疮相关的囊肿或红斑痤疮。
42.权利要求40或41所述的方法，其中维生素D衍生物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
43.药物组合物，其包含药学上可接受的水性溶媒中的根据权利要求1-17和18-37中任何一项所述的脂质纳米颗粒的混合物。
44.权利要求43所述的组合物，其还包含抗氧化剂。
45. 权利要求44所述的组合物，其中抗氧化剂选自BHA和BHT或BHA和BHT的混合物。
【文档编号】A61K31/593GK103442700SQ201280014897
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月24日
【发明者】L·B·詹森, K·彼得松 申请人:利奥制药有限公司