磷虾油的胃肠外治疗应用的制作方法
【专利摘要】一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括向人体经胃肠外给予以水包油乳液形式含磷虾油的组合物。一种胃肠外使用的药用组合物，包含水包油乳液，该乳液包含得自海洋甲壳类动物的磷脂。
【专利说明】磷虾油的胃肠外治疗应用
【背景技术】
[0001]磷虾油是一种独特的海洋动物油类，包含ω -3或η-3脂肪酸(FAs)，其中生物活性的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)主要(B卩，包含高至35%w/w的FA分布)以磷脂或PLs (高达95 % w/w)存在，并在该类油中含有多达60 %的PLs和高至45 %的甘油三酯、相反，目前市场上的n3-FAs的胃肠外或可注射的脂质乳液的来源含有约30至60% w/w的浓度，但几乎完全包含在鱼油甘油三酯(TG)中。值得注意的是，欧洲药典(Pharm Eur)对来源于鱼油甘油三酯的n3-FAs有两条官方各论(Monograph)。第一条各论收录于1999年，并包括以下题目，各论号及规格:
[0002]1.ω -3酸甘油三酯，欧洲药典各论1352
[0003](ω-3 酸(acidorum)甘油三酯)
[0004]内容:
[0005]ω -3酸EPA和DHA的含量总和，以甘油三酯表示:最小值45.0% ;总ω -3酸，以甘
油三酯表示:最小值60.0%。
[0006]2005年，第二条欧洲药典各论被收录，该各论包括以下题目，各论号及规格:
[0007]2.鱼油，富含ω-3酸，欧洲药典各论1912
[0008](鱼油(Piscisoleum) ω-3 酸甘油三酯)`[0009]内容:
[0010]EPA,以甘油三酯表示:最低13.0%,
[0011 ] DHA,以甘油三酯表示:最低:9.0 %，
[0012]总ω-3酸，以甘油三酯表示:最低28.0%。
[0013]这两条各论中，只有欧洲药典各论1352专门指出用于胃肠外用途2。然而，取决于制造商，两种市售胃肠外乳液使用了各论1352或1912之一的标准，即一个品牌的含鱼油可注射乳液含有约二分之一的浓度的生物活性的ω-3脂肪酸，EPA和DHA相较于另一品牌的含鱼油乳液，因此它们不是生物等价的3。理想情况下，可有利地使用欧洲药典各论1352的说明，显著纯化的n3-FAs的鱼油甘油三酯来源，尤其是通过静脉途径给药时。
[0014]ω-3脂肪酸被列入高度多不饱和脂肪酸(PUFA)，其含有多个双键，是非常容易受到氧化降解。不饱和脂肪酸的具体命名法包括三种一般术语:1)碳数；2)双键数；和3)具有第一个双键的碳。有三个主要家族的不饱和脂肪酸在人体代谢过程中是重要的，它们包括ω -3家族(例如，含有20个碳原子的ΕΡΑ，其中5个双键从烃链的甲基端的第3个碳开始，记为20:5η3) ;ω-6家族(例如，含有20个碳原子的花生四烯酸或ΑΑ，4个双键自第6个碳开始，记为20:4η6);最后，ω-9家族(例如，含18个碳原子的油酸，I个双键自第9个碳开始，记为18:1η9)。它们分别被归类为高度多不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。高度PUFA，如ΕΡΑ(20:5η3)和DHA(22:6n3)的氧化，不仅降低了其重要的临床应用的生物活性(如在炎症、氧化应激、免疫抑制和局部缺血中的疗效下降)，而且还产生称为活性氧类的不稳定的降解产物，它们可能具有临床相关的和对重要器官(如心脏、脑、肺、肝和肾)的有害的副作用，尤其是对于危重患者在急性代谢应激(即系统性炎症反应综合征)期间。因此，使得可注射脂质乳液中的基于植物的或基于海洋的多不饱和脂肪酸的氧化最少化是有需要的。这可以基于在甘油酯骨架上的多不饱和脂肪酸的定位来实现，在这方面(以及相对于生物利用度)位置-2是最优选的。或者，抗氧化剂，如α-生育酚，或者是少量地天然存在的(例如，在大豆油中的α -生育酚，~20mg/L)或以大约200mg/L的量加入到脂质可注射乳液制剂中。α -生育酚是一种胃肠外抗氧化剂，它保护这些生物活性的脂肪酸免受化学分解和随后的潜在临床损害，并且它由欧洲和美国药典(USP)同时确认为合适的胃肠外药物佐剂。另一方面，除了其高PL含量，磷虾油还具有另一个独特的属性，因为它包含了天然存在的抗氧化剂，虾青素，但含量为常用的多不饱和甘油三酯的水包油胃肠外乳液中天然存在的抗氧化剂的高至IOX到100Χ倍的量^虾青素没有被批准用于人类的胃肠外表面活性剂。
[0015]尽管有以上好处，但独特的磷虾油的高PL含量(例如，在其当前组合物中O可能使其不适于作为脂质可注射乳液中n-3FAs的主要来源。当前胃肠外分散剂包含卵磷脂作为表面活性剂，以稳定各种甘油三酯水包油(ο/w)乳液。类似卵磷脂，磷脂酰胆碱是磷虾油磷脂中的主要磷脂4。可注射脂质乳液制剂中的磷脂与甘油三酯的比例(PL:TG比)应不大于0.06。例如，一个标准的20%大豆油的水包油可注射脂质乳液包含12g/L的PL和200g/L的甘油三酯。更高的PL:TG比(即，0.12，例如，10%的水包油乳液含有12g/L的卵磷脂)显示出能干扰脂蛋白脂酶并削弱重病婴儿和成人高输注率时(即，高甘油三酯血症)血浆中对注入的甘油三酯的清除5。因此，以目前磷虾油的形式作为可注射乳液中的主要脂质源看起来不能用于临床。
[0016]另一高浓度胃肠外磷脂基的可注射乳液(92.5%磷脂酰胆碱/7.5%甘油三酯)已经被尝试用于中和细菌内毒素的临床后遗症6。虽然观察到一些好处，但使用了主要研究终点，基于各种症状(寒战、头 痛、肌痛、恶心和头痛)的非参数“临床评分系统”6并通过参数统计方法分析(即2-尾t-检验)。然而，这种显著的设计缺陷否定了据传的该研究的好处。后续的涉及全世界235家医疗中心的随机的临床试验显示，对于28天的所有原因死亡率无显著的好处，且新的器官衰竭的发生也没有减少7。此外，该研究的高剂量组由于增加了威胁生命的不利事件而被停止。可能的是，与有效的胃肠外的表面活性剂一起，磷脂的混合物作为药物助剂更有效，并且，类似的组合物可对于这些患者临床安全性和有效性上是需要的。
【发明内容】
[0017]根据一示例性实施方案，在此提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人经胃肠外给予组合物，该组合物以水包油乳液形式包含磷虾油。
[0018]根据另一示例性实施方案，提供了一种胃肠外使用的药用组合物，其包含水包油乳液，该乳液包含来自海洋甲壳类动物的磷脂。
【具体实施方式】
[0019]根据一示例性方面，提供了一种组合物，该组合物包含从海洋甲壳类动物如磷虾获得的含ω-3脂肪酸的磷脂。在各种应用中使用示例性组合物，例如，作为表面活性剂，作为一种治疗败血症中内因性中毒的方法，和/或作为解毒剂用于亲脂性药物，可使其改进超过现有疗法的安全性和有效性。这样的组合物可以胃肠外给药。根据一示范性方面，提供了自甲壳类动物获得的海洋动物油，例如，磷虾油，以用于治疗一些临床病症的胃肠外剂型形式。
[0020]该组合物可以含有从海洋甲壳类动物，如磷虾(磷虾目Euphausiacea)的油。本文使用的术语“磷虾油”可以包括从磷虾直接获得的油和来自于磷虾源并且其已被进一步修饰/加工的油及其组合。
[0021]磷虾油含有磷脂，其中ω-3脂肪酸连接至该磷脂上。例如，该磷虾油可含有约20%至约60%的含ω-3脂肪酸的磷脂，例如，约30%至约50%，基于磷虾油的重量计。在一个示例性实施例中，该磷虾油可含有少于30%的含ω-3脂肪酸的甘油三酯，例如少于约5%，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可以基本上不含有含ω-3脂肪酸的甘油三酯。例如，磷脂(PLs)和甘油三酯(TGs)具有3-碳骨架(甘油三酯)，其中每一个碳上连接有某些官能团，在位置-1，-2和-3，分别记为snl，sn2和sn3。在PLs和TGs中的snl和sn2的位置可包含长链脂肪酸，如18-碳化合物(例如，亚油酸，α -亚麻酸，油酸和硬脂酸)，和/或含有20个或更多碳的非常长的长链脂肪酸(例如，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。在TGs中，sn3位置上有上述长链脂肪酸，因此，这些化合物被称为“中性脂肪”，而在PLs中sn3位置上有结合有醇的磷酸如胆碱、乙醇胺、丝氨酸、肌醇等，这显著改变了该分子，赋予其亲水性和疏水性，该分子被称为两亲性化合物。由于生物膜的结构上的部分构造，并具有两亲性质，PLs在许多代谢过程中发挥重要作用。
[0022]在一个示例性实施例中，预定量的含ω-3脂肪酸的磷脂含有连接于该磷脂的第一位置和第二位置的ω-3脂肪酸，而不是连接至该磷脂的第三位置。即，预定量的含ω-3脂肪酸的磷脂可含有在该磷脂第二位置(即，中间位置)的ω-3脂肪酸。例如，具有连接于磷脂的第一位置和第二位置而不是连接至磷脂的第三位置的ω-3脂肪酸的含ω-3脂肪酸的磷脂，基于该含ω-3脂肪酸的磷脂总重量计，含量可以为约70%至约80%，例如，约80%至约95%的含量。
[0023]在一个示例性实施例中，海洋甲壳类动物的油或磷虾油可至少基于以下内容与鱼油区别开:(I)磷脂含量，⑵含ω-3脂肪酸的磷脂含量，(3)含ω-3脂肪酸的甘油三酯的含量，和/或(4)含ω-3脂肪酸的磷脂的含量，该磷脂含有连接于该磷脂的第一位置和第二位置而不是该磷脂的第三位置的ω-3脂肪酸。例如，海洋甲壳类动物或磷虾油可含有较高浓度的含ω-3脂肪酸的磷脂，较低浓度的含ω-3脂肪酸的甘油三酯，和/或较高浓度的含ω-3脂肪酸的磷脂，该磷脂含有连接于该磷脂的第一位置和第二位置而不是磷脂的第三位置的ω-3脂肪酸。
[0024]在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含磷虾油和不同于磷虾油的胃肠外适用的油的混合物，该胃肠外适用的油优选为鱼油。该组合物中鱼油与磷虾油的重量比通常为1:1至200:1，优选为4:1至150:1，进一步优选为5:1至100:1，更优选为8:1至50:1，特别是9:1至25:1。
[0025]在本发明中使用的鱼油可以代表来自多种脂肪酸鱼科的油，例如选自下列物种的鱼:觸科(例如，凤尾鱼)，鰺科(如鲭鱼)，鲱科(例如鲱鱼)，胡瓜鱼科(例如胡瓜鱼(smelt))，鲑科(例如鲑鱼)和鲔鱼(Scombridge)(金枪鱼)。
[0026]该组合物中磷虾油的量可取决于，例如，该组合物的具体应用。例如，磷虾油含量基于该组合物的总重量计，为约1%至约20%，例如，约5%至约10%。
[0027]在水包油乳液中油与水的比例可以取决于，例如，该组合物的具体应用。例如，该组合物中油与水的重量比范围可为约1:99至约20:80，例如约5:95至约10:90。
[0028]该组合物可以包含其他组分，且该其他组分的存在与否和含量可取决于该组合物的具体应用。乳液组合物的示例性实施例列于表1中。例如，该组合物可包含鱼油，MCT油和/或卵磷脂。例如，该组合物可包含基于该组合物的重量计的约0%至约18%，例如，约5%至约10%的总鱼油含量。该鱼油可以含有含n3-FA的甘油三酯。例如，该组合物可含有的MCT油总含量基于该组合物的重量计为约0%至约10%，例如，约4%至约8%。例如，该组合物可包含的基于该组合物的重量计的总卵磷脂含量为约0%至约1.8%，例如，约0.6%至约1.2%。例如，基于该组合物的重量计，该组合物可以含有的虾青素为约0.0012%至约0.02%，例如，约0.04%至0.25%。示例性的鱼油，MCT油和卵磷脂及其含量公开于申请日为2009年3月11日，申请号12/382，196的美国专利申请中，以及2010年3月11日提交的国际申请号PCT/US2010/000723文件中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0029]例如，磷虾油可以用作富含ω-3的鱼油的水包油胃肠外的营养乳液的添加剂。磷虾油可以与申请日为2010年3月11日的国际申请号PCT/US2010/000723的文件；申请日为2009年3月11日申请号12/382，196的美国专利申请；和/或申请日为2010年9月10日申请号12/923，257的美国专利申请中公开的组合物和方法一起使用，这些文件通过引用的方式并入本文。
[0030]磷虾油可以经过各种处理步骤，且所采用的具体处理步骤可以取决于，例如，该油的预期特性。例如，可采用修改或纯化的步骤，这也是可取的，以优化这种独特来源的n3-FAs的临床效用。例如，这些变化可包括故意改变磷虾油的脂肪酸情况，例如I)增加生物活性n3-FAs，EPA和DHA的浓度(例如，从高达35 % w/w至≤45%w/w) ；2)改变该油的磷脂组分或甘油三酯(TG)组分中这些生物活性的ω-3脂肪酸的分布水平(例如，? PL I TG, I PL ? TG, `PL=TG), 3)使n3_FAs在磷脂的2-位置定位的可能性最大化(以优化结合至生物膜的情况，并增强稳定性)；4)减少潜在的临床有害的饱和脂肪酸8的浓度(例如，肉豆蘧酸，14:0和棕榈酸，16:0) ；5)减少游离脂肪酸的浓度；6)最大限度地减少溶血磷脂酰胆碱的存在；7)改变虾青素的有效浓度，以及任何其他药物的修改以使磷虾油能安全用于静脉给药。表2提供了来自现有的磷虾油组合物1的脂肪酸和脂质的修改的实例，其中该修改可以通过施加适当的物理和化学方法来设计，以形成专用的组合物以达到特定的临床应用。该实施例不是用于限制，而是为了说明有许多排列组合可能的情况。与其他海洋动物油来源相比，磷虾油中高浓度的PL是独特的，并且利用该特点对天然来源进行修改，例如，对组合物操作以提高临床(在当前的PLs的2-位置上标记n3-FAs的立体特异性优势的结构的可能性，即EPA和DHA)和药学(安全和有效的胃肠外海洋动物油)属性作用。
[0031]根据一个示例性方面，提供了胃肠外施用组合物的方法，该方法包括向人体胃肠外给予含磷虾油的组合物，该磷虾油在胃肠外的水包油乳液中作为替代卵磷脂的表面活性剂，或与卵磷脂组合以提高该乳液的物理稳定性(表3)。实现可注射乳液的物理稳定性被定义为:保持亚微米液滴的均匀分布，并最大限度地减少大直径(>1微米)脂肪球的数量。在不稳定时，大直径脂肪球的数量增加(通过聚结或融合亚微米脂滴实现)，增加了输注后可注射乳液的危险(如肺栓塞，高甘油三酯血症，肝功能障碍)。PLs可用于通过涂覆亚微米脂滴来稳定可注射的脂质乳液，由此使每个脂滴带静电电荷并防止聚结。
[0032]例如，如上所述，由于磷虾油的高PL含量，在一个给定的制剂中针对关于甘油三酯的过量磷脂的目的，该过量磷脂导致高甘油三酯血症，因此可以对使用当前磷虾油组合物的胃肠外乳液的油相中存在的磷虾油成分的浓度限制1O作为起点，我们知道理想的PL:TG比为0.06，因此，例如，在20% w/v水包油乳液中，12g的PL/1000mL符合这一比例。如果我们假设一种类型的磷虾油含有约30%的PL，并且，它具有与常规卵磷脂等同的表面活化剂性质,则在一种配方中总磷虾油含量可相应地调整,如表3所示。因此，在这个例子中，每Ig磷虾油中，有0.3克的PL存在，因此在可注射乳液中含有多至40g，假定没有加入额外的PL，如卵磷脂。对于这种情况的出现，磷虾油作为等效的表面活性剂的效用(即，从药物和安全的角度来看)能够依据标准胃肠外表面活性剂、卵磷脂建立(见下文)。在该情况下，假设40g磷虾油与12g卵磷脂具有相同的表面活性剂性质。 [0033]用此推定，以下是用磷虾油作为脂质可注射乳液的一部分的可能制剂(国际申请号PCT/US2010/000723)，如表4所示，显示了一些可能性。如果磷虾油可以被证明为与卵磷脂形式的表面活性剂相当的性质，那么它可以完全替代后者，或可选地，它可以被用来补充一部分常规乳化剂。再次，如上述例子所述，一些表面活性剂的组合可能会优化乳液体系的稳定性。表5中显示了几个其他的例子示例性描述本申请，其中使用20% w/v的水包油乳液(国际申请号PCT/US2010/000723)，其中使用含较高PL的磷虾油具有12g/L的磷脂，但是这些实施例不以任何方式包含可能的组合，而仅仅是用于说明在本申请中的概念。磷虾油作为表面活性剂的效力将针对卵磷脂进行测试，因为我们知道，PL的混合物能提供最佳的表面活性剂。当然，对磷虾进行纯化以除去甘油三酯部分(即，100%磷脂)可对于静脉内给药为特别理想的，在这种情况下，用作表面活性剂时磷虾油的量可等同于(以重量计)卵磷脂。还应知道纯化磷虾油可除去微量的，但重要的，表面活性剂，这些表面活性剂可改变表面活性剂活性，更多在于纯化的卵磷脂，即纯化的乳化剂(磷脂酰胆碱)已被证明是劣于非纯化的卵磷脂。同样，纯化鱼油也可以去除表面上不需要的，但可能必需的少量存在的脂肪酸。
[0034]目前，在通过卵磷脂稳定的含海洋动物油的可注射的乳液，与含植物油可注射乳液相比的应力试验中，观察到稳定性下降，如表6所述。海洋动物油基的PL-表面活性剂，如磷虾油，可提高非常长的长链甘油三酯，如20-碳EPA和22-碳DHA的物理稳定性，并认识到烃链长度越长，乳液的水相和油相之间应力(即，界面张力)越大，因此作用于表面活性剂上以保持物理稳定性的应力越大9。在用于来自植物来源如大豆油或橄榄油的常规18-碳长链甘油三酯时，与常规的卵磷脂乳化剂相比，磷虾油PLs可唯一地表现出对于这些海洋动物油基的非常长的长链甘油三酯更大的稳定性。因此，在各种高浓度鱼油的水包油胃肠外乳液中使用磷虾油作为主表面活性剂或助表面活性剂，可以显著提高这些非常长的长链甘油三酯分散体的物理稳定性。
[0035]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外施用组合物的方法，该方法包括对人胃肠外给予含磷虾油的组合物，该组合物为胃肠外水包油乳液的形式，该乳液包含保护浓度的天然存在的抗氧化剂，虾青素，以防止存在的不饱和n3-FA的化学分解或氧化。如前面所描述的，多不饱和n3-FAs的氧化导致可能对静脉内给药有害的活性氧物质的形成。因此，特定的富含ω-3的水包油乳液需要防止化学降解。发现于磷虾油中的虾青素，可以提供针对ω-3脂肪酸氧化的独特保护，类似于α-生育酚存在于大豆油中防止ω-6脂肪酸的氧化。同样,正如在磷虾油中发现的海洋基的PLs含有高浓度的n3-FAs —样，其可唯一地提高乳液的物理稳定性，同样虾青素在磷虾油中的存在也可唯一地提高水包油乳液的化学稳定性。类似于磷虾油作为主表面活性剂，或与卵磷脂一起的助表面活性剂的示例性实施例，可能的是虾青素可以是主抗氧化剂，或与α-生育酚一起的助抗氧化剂。
[0036] 根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外施用组合物的方法，该方法包括向人胃肠外给予包含磷虾油的组合物，以胃肠外水包油乳液形式，其作为药物载体以助于溶解足够浓度的高亲脂性药物，以作为治疗可行的可注射剂型。水不溶性药物，如异丙酚，地西泮和氯维地平仅作为现有药物中可受益于含高水平PL的磷虾油的一些例子。应用于给定剂型的多少含量的PL将根据药物的不同有所不同，并且实际上可以设计为特定的药物或药物前体，视情况而定。
[0037]在本发明的又一个示例性方面中，该药物选自:两性霉素，喹诺酮，抗肿瘤剂，胺碘酮，袢利尿剂，硫唑嘌呤，环孢霉素，他克莫司，吲哚美辛，酮咯酸及它们的组合。
[0038]在本发明的又一个示例性方面，该药物选自:
[0039]a)抗生素，优选选自氨基糖苷类，两性霉素，氯霉素，酮康唑，大环内酯类，喹诺酮类和四环素类，
[0040]b)抗肿瘤剂，优选选自烷化剂，抗代谢物，和抗有丝分裂剂钼配位络合物，
[0041]c)抗帕金森剂，优选选自左旋多巴，普拉克索，罗匹尼罗，罗替戈汀和溴隐亭，
[0042]d)心血管药物，优选选自腺苷，胺碘酮，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和氟卡胺，
[0043]e)利尿剂,优选选自袢利尿剂,保钾利尿药和噻嗪，
[0044]f)免疫抑制剂，优选选自硫唑嘌呤，环孢霉素，霉酚酸和他克莫司，
[0045]g)向精神药物，优选选自氟哌啶醇，单胺氧化酶抑制剂，吩噻嗪，五羟色胺再摄取抑制剂和噻吨酮，
[0046]h)非甾体抗炎药(NSAIDs)，优选选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，消炎痛和酮咯酸；和
[0047]i)药物a)至h)的药学上可接受的盐和衍生物。
[0048]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外施用组合物方法，该方法包括向人胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式含磷虾油的组合物，作为药物载体以帮助在油相中溶解足够浓度的高亲脂性药物，且所述药物的水溶性盐在水相中，以便形成可用于治疗的可注射剂型。在这个方面，该药物可能以游离酸或碱存在，但也可与水溶性盐相同的剂型存在。例如，药物酮咯酸作为游离酸高度不溶于水，但是其还以水溶性氨丁三醇盐形式存在，由此商业产品目前以30mg/mL存在于水性注射剂中。如果该药物的一部分在乳液的水相和非水相之间分配，则该药物可具有更好耐受性的(例如减少外周静脉的血栓性静脉炎的风险)。例如，在常规水包油乳液中，油相在内部，或为分散的相，其中，游离酸将存在，且外部相，或水相将包含相应的水溶性盐。它在每相中存在的多少将取决于最需要的位置，且有最少的副作用。目前，在一些情况中，亲脂性药物将驻留在分散相中，但低浓度的一些游离形式的药物是可避免地存在于水相中，在此它引起静脉炎。例如，分散在长链甘油三酯(LCT)源中，如大豆油的水包油乳液中的异丙酚比类似的产品具有更高的静脉炎比率，但此时其中的脂质相为长链甘油三酯和中链甘油三酯(MCTs)的1:1的混合物1(1。后一制剂在静脉炎症状中的改善显示为与自由异丙酚的水溶液浓度降低有关，这大概是由于将游离药物增强地掺入至两脂质组分中，同时尽量减少异丙酚在水相中的浓度。因此，本文描述的示例性方面是独特的，且故意使用该乳液中的一个或两个相以达到最佳的剂型，这可以安全而有效地递送活性药物成分(申请号12/923，257的美国专利申请)。
[0049]根据另一示例性方面，提供了胃肠外施用组合物的方法，所述方法包括向人体经胃肠外给予以胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物作为治疗药物载体，该载体提供n3脂肪酸以减轻药物对重要器官的不良作用(脑，心脏，肺，肝和肾)，涉及炎症，氧化应激，免疫调节和/或缺血性事件。磷虾油可以单独使用或与鱼油甘油三酯组合使用，这两种使用包含在已知对重要器官引起损害的药物的胃肠外剂型中，其损伤机制涉及炎症，氧化应激，缺血和/或免疫功能障碍，如前面所述的描述于申请号12/923，257的美国专利申请中。
[0050]根据另一个示例性方面，在此提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人给予组合物，该组合物以胃肠外水包油乳液形式包含磷虾油，这作为一种严重败血症期间内因性中毒的更安全的治疗方法。内毒素，并且更具体地是脂多糖(LPS)，存在于细菌细胞壁最外层膜中，并且能够对血流感染患者引起深度的全身炎症反应。身体通过正常的免疫反应(例如吞噬作用)对血液流中存在的微生物进行响应时，细菌的细胞壁被分解且细胞外壁残余的脂质A组分被释放到体循环中，在那里它刺激免疫反应并通过各种内源性介质引发全身性炎症，这些内源性介质包括细胞因子，如白介素-1 (IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)，花生酸(前列腺素，血栓素，白三烯)，儿茶酚胺和激素。在被感染的病人体内，LPS能产生“全身炎症反应综合征”或SIRS，即其特征为，在体温，白细胞数量，葡萄糖体内平衡，凝固，和重要器官功能(脑，心脏，肺，肝脏和肾脏)的调节异常。在SIRS患者的治疗效果的一个经典研究中，从非感染性原因的7%死亡率上升到感染原因的高达46%的死亡率n。对于严重败血症或败血性休克的治疗方法已针对于用抗体或结合血液流中内毒素的试剂中和内毒素的作用，用脂蛋白或磷脂剂使之失去活性。迄今为止，这些方法都不是有效的，并已与明显的安全问题有关 。
[0051]本发明另一示例性实施方案为一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人经胃肠外给予组合物，该组合物包含来自磷虾(磷虾Euphausiacea)的磷脂，为水包油乳液的形式，其中给药后该磷脂与内毒素结合。
[0052]如上所述，PLs已显示出使动物具有显著存活优势，但它们在临床试验上最终未能成功。在这些试验中所用的磷脂剂含有92.5%的大豆磷脂酰胆碱和7.5%的大豆甘油三酯6。由于磷虾油中的PL浓度值高达60% w/w，且磷脂酰胆碱作为磷脂的主要成分，因此磷虾油可能是一种对于之前尝试的使用植物来源的较高浓度的PL配方治疗内因性中毒的有效的替代物。例如，促炎性ω-6脂肪酸(n6-FA)亚油酸(18:2n6)占据了大豆油甘油三酯的大约50%的脂肪酸含量，其可在SIRS和败血症中不利地加重炎症反应。此外，通过大豆基的磷脂稳定的静脉注射的脂肪乳液已在实验动物中发现与严重不良结果有关，而卵磷脂被证明没有这些作用12。在6个接受这些乳液的动物中，其中有2个在输注后48小时内死亡，而另外4个在输注后出现了“显著高热”，且食物和水摄入量降低约50% 12。目前，卵磷脂基本普遍用于大多数营养和含药可注射脂质乳液中。相反，给定磷虾油的特定组合物，该组合物包含较少的抗炎性n3-FAs，含有较低浓度的PL，并且利用单独的卵磷脂、单独的磷虾油或两者的组合来使其稳定，使用磷虾油可避免上述的临床问题。这些改变可产生对于患有败血症的重症患者的内毒素治疗的更安全，更有效的治疗选择。
[0053]根据另一示例性方面，提供了胃肠外给予组合物的方法，所述方法包括对人胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物作为解毒剂来结合高亲脂性药物，这些药物可能引起全身性毒性13。脂质乳液已经用于治疗亲脂性药物引起的毒性，这些亲脂性药物如局部麻醉剂(例如布比卡因)，三环抗抑郁药(如阿米替林)和心血管药物，包括钙离子通道阻滞剂(例如维拉帕米)和抗心律失常药(例如，胺碘酮)，并脂质乳液也用于杀虫剂等引起的有机磷中毒。据推测，脂质乳液载体使药物与血液流隔绝，从而减少循环中游离药物引起的毒性作用。不幸的是，可以安全地给药的常规长链甘油三酯基的可注射乳液的递送速率和体积受到限制。目前，大豆水包油乳液是使用最广泛的，但含有大量促炎性n6-FAs (即亚油酸)。当快速静脉注射给药时，它们能产生急性和临床显著的肺气体扩散异常5，这对于用药过量的无意识病人是尤其不利的，特别是在没有机械通风情况下。此外，人体清除长链甘油三酯的最大代谢能力为约0.llg/kg/小时5，因此，可能发生重要器官(如肝)的并发症，以及来自脂肪超载综合症的凝血功能障碍。在对实验动物进行高容量的脂质输注测试中，含20%大豆油的水包油乳液形式的20至80mL/kg的剂量经30分钟施用，其中致死剂量为60和80mL/kg，但所有剂量均显著高于在临床上用作解毒剂的剂量，后者为约5mL/kg14。即使在这个较低的人用剂量，当前使用这种可注射乳液作为解毒剂治疗显然超出了人体在30分钟输注期间的代谢能力(即，以>1对数水平)。使用仅含磷虾油，或磷虾油可与少量甘油三酯组合的特别设计的可注射乳液，可以是针对亲脂性药物毒性的更安全且更有效的解毒剂。这是因为PLs是最有可能负责结合产生毒性的亲脂性药物并使之失活，如同同样的PLs为中和内毒素的有害后遗症的组分。因此，安全且有效地提供PL输注是最可取的，且该方面磷虾油可注射乳液可以是唯一有益的。
[0054]本发明另一示例性实施方案为一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人经胃肠外给予组合物，该组合物包含来自磷奸(Euphausiacea)的水包油乳液形式的磷脂,其中给药后该磷脂与高亲脂药物结合。[0055]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括向人胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物，该组合物作为n3-FAs的来源以防止必需脂肪酸缺乏症(EFAD)。例如，为了防止人体中出现EFAD，至少1%的热量可来自通常为亚油酸(18:2n6)的饮食，以及约0.5%的热量来自α -亚麻酸(18: 3η3)，以分别满足该η6-脂肪酸和η3-脂肪酸(FA)的要求15。因此，举例来说，在40kg患者接受1000千卡热量饮食时，其中大豆油是主要的脂肪来源(含有约50%的亚油酸和约10%的α-亚麻酸的FA分布)，约2g将满足对于n6-FA的需要，而如需满足对n6_FA和n3_FA的需要，则需提供约5克。但不像可注射脂质乳液中常用植物油来源，海洋动物油(如鱼油甘油三酯和磷虾油磷脂)包含总FA分布的约0.5%作为必要n6-FA，花生四烯酸(AA)，以及约20至60%作为必需n3-FAs，EPA和DHA。这一点很重要，因为传统的植物油来源不含有可预计量的这些必需脂肪酸(EFAs)，而是主要含有它们的前体，这些前体需要由酶促代谢经几个去饱和作用和延伸步骤作用以自其18-碳源形成20-碳EFA和22-碳EFA。因此，必需脂肪酸的需求量大幅减少，因为转化为这些生物活性最终产品的效率不是100%，这对于自α-亚麻酸(18:3η3)形成EPA和DHA的情况尤其如此。此外，一篇关于波士顿的儿童医院治疗经验综述中，向超过90名患有胃肠外营养相关的肝病或PNALD的婴儿提供100%的鱼油乳液作为单药治疗，以lg/kg/天给药，该方法被证明“安全且有效地扭转了 "PNALD并使EFAD状态恢复正常16。值得注意的是，使用的鱼油注射乳液含有0.1至0.4%的AA(20:4n6)，因此结果是，至少对于婴儿，可使用非常小剂量的磷虾油来防止EFAD，并且该用量不会干扰输注的甘油三酯的血浆清除情况。最近，同一研究组最新公布其对10名儿童接受胃肠外营养的结果，其中以鱼油作为脂肪热量的单一来源并且中间(median)持续时间为14周，该结果没有显示出现EFAD的证据17。还可能的是低水平的AA对于成人是足够的，但还未在该人群中进行试验。因此，胃肠外乳液制剂中含有少量磷虾油可以防止EFAD。尽管如此，该磷虾油组合物可以被修改以包含更大量的AA，以使该组合物适合该适应症。
[0056]本发明的另一个实施方案是一种胃肠外使用的药用组合物，其包含一种水包油乳液，该乳液包含自海洋甲壳类动物获得的磷脂。
[0057]优选地，该海洋甲壳类动物是磷奸(Euphausiacea)。[0058]根据本发明的另一方面，该组合物还可包含药物。合适的药物与本发明的方法一起在下文中更详细地进行描述。
[0059]从海洋甲壳类动物中得到的磷脂优选以有效地溶解该药物的量存在。已经发现，从磷虾得到的磷脂对于亲脂性药物是非常有效的增溶剂。以上所有的磷脂都是用于水包油乳液的优秀乳化剂，尤其是用于鱼油的水包油乳液。
[0060]本发明的组合物还适用于治疗败血症期间的内因性中毒。
[0061]已经发现，磷脂(自磷虾得到的磷脂，特别是自磷虾油得到的磷脂)具有比表面活性，螯合性，和/或结合特性，其包括:
[0062]a)较长长链甘油三酯(20-碳EPA和22-碳DHA)对比典型的18-碳脂肪酸(例如α -亚麻酸)的长期和/或更有效稳定化，如在传统的胃肠外水包油乳液中存在的情况。
[0063]b)急性救生疗法以隔绝并中和患有败血症和系统性炎症反应综合征的危重病人血液中来自细菌细胞壁碎片的脂多糖的不利影响。
[0064]c)急性救生疗法以结合并中和过量高亲脂性药物的毒性，且该情况下常规解毒剂效果最小。
[0065]进一步地，本发明的组合物适合于减轻药物对于必要器官的不良作用，包括炎症，氧化应激，免疫调节和/或缺血性事件。
[0066]根据本发明的另一方面，该组合物适用于治疗人体的毒性血液水平的高亲脂性药物的症状。
[0067]在一个优选的实施方案中，该组合物包含从磷虾中获得的磷脂，其含量基于总的药用组合物计为0.05g/L至100g/L，优选为0.1至50g/L，更优选为0.5至30g/L，特别是5至 20g/L。
[0068]如上所述，从磷虾中得到的磷脂是独特的，因为它们含有ω-3-脂肪酸部分。在本发明的一个优选方面，基于磷脂的总脂肪酸含量的重量计，该含ω-3脂肪酸的磷脂包含DHA,且DHA含量为约10至约20wt%。
[0069]进一步地，该含ω -3脂肪酸的磷脂可含有ΕΡΑ，且基于磷脂的总脂肪酸含量的重量计，该EPA的含量为约20至约40wt%，。
[0070]在本发明的组合物的一个优选实施方案中，水包油乳液中油与水的重量比为约1:99 至约 30:70，优选为 10:90 至 20:80。
[0071]在另一优选的实施方案中，该组合物为水包油乳液，该乳液包含:
[0072]a)从磷虾得到的磷脂，优选的量为I至100g/1000ml，更优选为5至50g/1000ml，特别优选为6至20g/1000ml，
[0073]b)鱼油，优选为ω-3脂肪酸组分，优选的量为50至250g/1000ml，更优选为100至 200g/1000ml，
[0074]c)水，
[0075]d)任选地中链甘油三酯，优选的量为10至150g/1000ml，更优选为20至100g/1000ml ;和
[0076]e)任选地抗氧化剂，例如α -生育酚或虾青素，优选的量为0.05g至lg/1000ml，更优选为0.1至0.5g/1000ml。
[0077]该量是指该乳液的总量。除非另有说明，否则所有参数和物理值都在25°C测定。
[0078]根据一个优选实施方案，鱼油对MCT的重量比为1:1至9:1。
[0079]优选磷虾磷脂与总甘油三酯的重量比为小于或等于0.06。
[0080]在另一方面，该用于胃肠外给药的药用组合物包含选自以下的ω-3-脂肪酸组分:ω-3-脂肪酸甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸酯，如ω-3脂肪酸乙酯。
[0081]已经发现，同时给予该组合物和药物是有利的。因此，在一个优选的方面，含有来自磷虾的磷脂的乳液和药物被同时给予。通过同时给予该药物和乳液，已经发现，可减少该药物的毒副作用，尤其是当该乳液中存在鱼油或富含ω-3-脂肪酸的鱼油时。在本发明的另一方面，含有来自磷虾的磷脂的乳液和药物适用于治疗或预防所述药物的毒副作用(如肾毒性)。
[0082]另一方面是本发明的组合物用于减轻所述药物的毒性作用，并且其中该毒性作用优选选自氧化应激、炎症、不利的免疫应答、重要器官如肾脏、脑、心脏、肝脏和肺的局部缺血和损伤，更优选的药物不良反应选自氧化应激、炎症、免疫刺激、至少一个重要器官的局部缺血，以及它们的组合。
[0083]优选地，该组合物包含ω -3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯(MCT)。
[0084]优选地，该乳液包含基于乳液中油组分的总量计的5到69wt%的MCT，优选10至60wt%,或 10 至 50wt%o
[0085]另外，优选的是包含油组分和水组分的乳液，基于油组分的重量计，该油组分包含鱼油甘油三酯，且含量为约60%至约90%;其中基于鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计，该鱼油甘油三酯包含ω-3脂肪酸，且其含量至少为60% ;其中基于鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计，该鱼油甘油三酯包含EPA和DHA，且它们的总量为至少45%;并且，至少一个中链甘油三酯，其中，基于该油组分总量计，该至少一个中链甘油三酯的总量为约10%至约40%。
[0086]优选地，基于总ω-3脂肪酸重量计，ω-3-脂肪酸组分包含30被％或更大量的二十碳五烯酸，30wt%*更大量的二十二碳六烯酸，以及约10%或更少量的二十二碳五烯酸。
[0087]该药用组合物优选适用于通过以约I至约300mg/kg的量每日胃肠外给予该ω-3脂肪酸进行治疗。
[0088]如果该组合物包含一种药物， 所述药物通常在没有与至少一种ω-3脂肪酸同时给予时会引起重要器官的损伤。[0089]该药物可以约0.005%至约1.5%的量存在，基于该组合物的重量计。
[0090]通常该组合物优选适用于以约0.5至约50mg/kg体重的量通过每日胃肠外给予该药物进行治疗。
[0091]根据一个具体的实施方案，该组合物包含水包油乳液，该乳液含有ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯和选自酮咯酸和庆大霉素的药物。已经发现，该组合物特别适合用于减轻由选自酮咯酸和庆大霉素的药物的肾毒性。
[0092]该药物优选为非留体抗炎药，其选自:对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，及其药学上可接受的盐和衍生物，它们用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或发烧或炎症，尤其是用于治疗或预防重症急性术后疼痛。
[0093]在另一方面，该药物为酮咯酸或酮咯酸的药学上可接受的盐，例如酮咯酸氨丁三醇，且该盐适用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或炎症，特别是用于治疗重症急性术后疼
痛。
[0094]具体地，该组合物用于通过胃肠外每日给予酮咯酸氨丁三醇的治疗，该酮咯酸氨丁三醇以单剂量高于60mg,优选高于75mg ;或以多剂量高于120mg/天,优选高于150mg/天
的量给予。
[0095]在另一方面，该药物为对乙酰氨基酚且该组合物用于治疗或预防疼痛和/或发烧。在这方面，该组合物用于治疗重量为50kg的患者，该治疗通过胃肠外每日以单剂量高于1000mg,优选高于1250mg ;或以多剂量高于4000mg/天,优选高于5000mg/天的量给予对
乙酰氨基酚。
[0096]在一个具体实施例中，该组合物用于治疗体重低于50kg的患者,该治疗通过以单剂量高于15mg/kg体重,优选高于18.75mg/kg ;和以多剂量高于75mg/kg/天,优选高于93.75mg/kg/天的量给予对乙酰氨基酹。
[0097]在另一方面，该药物为吲哚美辛或吲哚美辛的药学上可接受的盐，该盐用于重量为500g至1750g之间的早产儿的封闭血流动力学上显著的动脉导管开放，优选在通常医疗管理是无效时的治疗。特别地，该组合物用于重量为500g至1750g之间的早产儿的治疗，该治疗通过胃肠外给予三次以12至24小时间隔的静脉注射，且首次剂量为高于0.2mg/kg,优选高于0.25mg/kg且总剂量高至多于0.4mg/kg至0.7mg/kg之间，优选高于0.5mg/kg至
0.875mg/kg 之间。
[0098]在另一方面，该药物为氨基糖苷类抗生素，其选自阿米卡星，庆大霉素，妥布霉素及其药学上可接受的用于治疗和预防感染的盐。
[0099]在另一方面，该药物为阿米卡星或阿米卡星的药学上可接受的盐，如阿米卡星硫酸盐，该盐用于治疗和预防感染，特别是多药物抗性的革兰氏阴性菌如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa),不动杆菌(Acinetobacter),肠杆菌(Enterobacter),粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)的感染，或用于治疗或预防非结核性分枝杆菌感染以及肺结核。
[0100]优选地，本发明的组合物用于治疗，该治疗以高于15mg/kg体重，优选高于
20.25mg/kg体重的剂量每日胃肠外给予阿米卡星硫酸盐进行。
[0101]在另一方面，该药物为庆大霉素或庆大霉素的药物上可接受的盐，例如庆大霉素硫酸盐，该盐用于治疗或预防感染，特别是全身和尿路感染，威胁生命的感染，胸部感染，菌血症，败血症，严重的新生儿感染，更具体地是由大肠杆菌(Escherichia coli),克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.),变形杆菌属(Proteus spp.),铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa),葡萄球菌(Staphylococci),肠杆菌属(Enterobacter spp.),朽1 樣酸杆菌属(Citrobacter spp.)和普罗维登菌属(Providencia spp.)的感染。
[0102]优选地,该组合物用于治疗,该治疗通过以单剂量高于160mg/kg体重,优选高于224mg/kg体重；和以多剂量高于5mg/kg体重/天,优选高于7mg/kg体重/天的量每日经胃肠外给予庆大霉素硫酸盐进行。
[0103]在另一方面，该药物为妥布霉素或妥布霉素的药学上可接受的盐，该盐用于治疗感染，特别是中枢神经系统感染，包括脑膜炎，败血症，和新生儿败血症或胃肠道感染，该感染包括腹膜炎或尿路感染如肾盂肾炎和膀胱炎或下呼吸道感染，包括肺炎，支气管肺炎和急性支气管炎或皮肤，骨和软组织感染，包括烧伤。
[0104]优选地，该组合物用于每日经胃肠外给予托普霉素的治疗过程，其中以单剂量高于5mg/kg体重,优选高于6.75mg/kg体重；和以多剂量高于20mg/kg体重/天,优选高于27mg/kg体重/天进行。
[0105]在另一方面，该药物为胺碘酮或胺碘酮药学上可接受的盐，例如胺碘酮盐酸盐，该盐用于治疗或预防心律不齐或沃-帕-怀综合征，尤其是选自室上性心动过速、结性心动过速(ventricular tachycardias)、室性心动过速、心房扑动、心房颤动和心室颤动的心动过速(tachyarrhythmias)。
[0106]优选地，该组 合物用于通过胃肠外每日给予胺碘酮盐酸盐的治疗，该胺碘酮盐酸盐的剂量为经第一个24小时高于lOOOmg，优选高于1250mg，且经24小时以高于720mg持续输注，优选经24小时高于900mg。
[0107]在另一方面，该药物选自用于减少对重要器官毒性的抗肿瘤剂。
[0108]在另一方面，该药物选自用于提高抗肿瘤细胞的毒性的抗肿瘤剂。
[0109]在另一方面，该药物选自用于降低药物的毒性且同时提高其对肿瘤细胞的毒性，优选用于治疗癌症的抗肿瘤剂。
[0110]此外，磷虾磷脂可以单独使用或与其他磷脂组合使用，其他磷脂如卵磷脂，其作为胃肠外使用的水包油乳液的乳化剂。通过使用磷虾磷脂作为鱼油的水包油乳液中，尤其是富含ω-3-脂肪酸的鱼油的水包油乳液中的表面活性剂或乳化剂能得到特别好的结果。令人惊讶的是，由磷虾磷脂乳化的乳液比可比较量的卵磷脂乳化的乳液物理上更稳定。
[0111]因此，本发明的另一实施例使用了磷虾磷脂作为水包油乳液的乳化剂，特别是鱼油的水包油乳液。
[0112]如上所述，本发明的磷虾磷脂或组合物可用于结合或中和药物的毒性，特别是在药物已过量的危急情况下。因此，本发明的另一个实施方案是磷虾磷脂或本发明的组合物用于结合或中和药物过量的毒性的应用，或用于减轻药物的不良作用或用作过量药物的解毒剂的应用。
[0113]此外，磷虾磷脂可用于治疗内因性中毒，尤其是在败血症中。
[0114]因此，本发明的另一个实施方案是磷虾磷脂或本发明的组合物用于治疗败血症中内因性中毒的应用。
[0115]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外基于组合物的方法，该方法包括向人经胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式包含磷虾油的组合物，该乳液与表1中显示的同时存在的其他油类一起作为日常脂质的热量源。有可能的是，磷虾油可以加入到当前的可注射的水包油乳状液中作为日常热量来源。由于其高PL含量所可能产生的限制，目前的磷虾油组合物1不会成为一个主要脂肪源，而是在脂肪用于满足热量需求时对存在的其他油类的补充。目前，有一些混合油乳液(如大豆MCT油，大豆-橄榄油，大豆油-MCT-鱼油，大豆MCT-橄榄鱼油)，其中磷虾油可以少量加入以产生独特的改良油混合物。或者，磷虾油的化学修饰可在作为日常热量来源时发挥更大作用。
[0116]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括向人经胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物，该组合物作为ω-3或n3脂肪酸、EPA和DHA的具体来源。在一些患者中，例如，那些需要长期胃肠外营养支持的患者，在现有营养支持方案中慢性提供适量的EPA和DHA可长时间有利地影响晚期肝病的必然发展。或者，对磷虾油进行化学修饰能更大地发挥n3-FAs源的作用。
[0117]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物，该组合物作为n3-FAs的来源以满足必需脂肪酸的需求，和/或与存在的其他油一起作为日常脂质的热量来源，和/或ω -3或η3脂肪酸，EPA和DHA的特定来源，和/或对于卵磷脂的替代表面活性剂或与卵磷脂组合在一起改善乳液的物理稳定性。或者，对磷虾油进行化学修饰能发挥更大的效用以满足这些多用途的需求。
[0118]根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括向人经胃肠外给予胃肠外水包油乳液形式的含磷虾油的组合物，该组合物作为可选的且经济活力的n3-FAs的来源，以代替常规的源自鱼的来源。也就是说，因为鱼群减少，磷虾数量保持充足，因此它们可以成为ω--3脂肪酸的主要来源，从而使鱼类资源进行相应的补充。因此，n3-FAs的纯化和化学分离，以及对例如乙基酯，磷脂和/或甘油三酯分子的再酯化有可能来自单一海洋动物油源用于 多剂型。
[0119]如本文中已经描述的，示例性的乳液可具有各种最终的组合物和特性，该特性取决于乳液(组合物)的具体应用。在一个示例性实施方案中，该乳液可以是符合美国药典(USP)〈729>章标题为“脂质可注射乳液中的球体粒径分布”(美国药典，2012)的说明，其内容通过引用并入本文。这两个示例性的球体粒径限制包括:1)通过在25°C动态光散射得到的小于500nm的液滴大小的强度加权平均值；和2)采用单粒子光学传感方法的消光作用获得的大于5微米的脂肪或小于0.05%的PFAT5的体积加权百分比。
[0120]该乳液可具有任何合适的物理和化学性质，如液滴尺寸，和pH值，游离脂肪酸等，如在USP的标题为“脂质可注射乳液”的各论(美国药典，2012)中的描述。例如，该乳液可具有促进其用于胃肠外给药应用的物理性质。在一个示例性实施方案中，乳液的平均液体尺寸可为，例如，小于500nm,或小于350nm,或小于250nm,或小于240nm或150至350nm,例如200nm至320nm或210nm至250nm或230nm至240nm。在一个示例性实施方案中，乳液可具有小于0.05%的PFAT5值。
[0121]虽然本文中描述了各种实施例，但可以理解，可进行改变，修改和在形式和细节上的其他变化而不脱离本发明的精神和范围。这样的改变和修改将被考虑包括在如所附权利要求书所限定的本公开的权限和范围内。连接至选定浓度的磷脂的ω-3脂肪酸的独特组合，提供了用于制备有特定医药用途的完全的胃肠外剂型的新的机会，且该医药用途不能通过常规含ω-3脂肪酸油类以甘油三酯和/或乙基酯获得。
[0122]表1.20%的水包油含磷虾油乳液的实例
[0123]
【权利要求】
1.一种胃肠外给予组合物的方法，所述方法包括经胃肠外向人体给予组合物，所述组合物以水包油乳液形式含有磷虾油。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷虾油的含量为，与含有卵磷脂代替磷虾油的相同乳液的物理稳定性相比，能有效提高所述乳液的物理稳定性。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷虾油的含量为，与含有α-生育酚代替磷虾油的相同乳液的化学稳定性相比，能有效提高所述乳液的化学稳定性。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物包含高亲脂性药物，且所述磷虾油的含量为能使所述高亲脂性药物有效溶解。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物包含η3脂肪酸，所述η3脂肪酸含量为能有效减轻药物对重要器官的不良影响，所述不良影响包括炎症、氧化应激、免疫调节和/或缺血性事件。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为治疗严重败血症期间内因性中毒的方法。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为对具有毒性血液水平的高亲脂性药物的人进行治疗的方法。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物基本不含卵磷脂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷虾油包含EPA和DHA。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物基本不含来自鱼类来源的n3_FAs0
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，总磷脂含量为10%至70%w/w，其中在所述磷脂中有20%至80%的总n3-FA含量；其中，总甘油三酯含量为10%至70% w/w，其中在所述甘油三酯中有20%至80%的总n3-FA含量，且其中总n3_FA含量为45%至60% w/w。
12.一种胃肠外给予组合物的方法，所述方法包括对人体经胃肠外给予组合物，所述组合物以水包油乳液形式包含得自磷虾的磷脂，其中给药后所述磷脂与内毒素结合。
13.一种胃肠外给予组合物的方法，所述方法包括对人体经胃肠外给予组合物，所述组合物以水包油乳液形式包含得自磷虾的磷脂，其中给药后所述磷脂与高亲脂药物结合。
14.
15.
16.一种胃肠外使用的药用组合物，包含水包油乳液，所述水包油乳液包含得自海洋甲壳类动物的磷脂。
17.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，所述海洋甲壳类动物为磷虾。
18.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，还包括药物。
19.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，所述得自海洋甲壳类动物的磷脂以有效地溶解药物的量存在。
20.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物适用于治疗败血症期间的内因性中毒。
21.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物适用于减轻药物对重要器官的不良影响，所述不良影响包括炎症、氧化应激、免疫调节和/或缺血性事件。
22.根据权利要求16所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物适用于对具有毒性血液水平的高亲脂性药物的人进行治疗。
23.根据权利要求16至22中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含得自磷虾的磷脂，所述磷脂含量范围为0.05g/L至100g/L，优选为0.1至50g/L，更优选为0.5至30g/L，特别优选为5至20g/L，基于药用组合物总量计。
24.根据权利要求16至23中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，含ω-3脂肪酸的磷脂含有约10至约20wt%的DHA，基于所述磷脂的脂肪酸总重量计。
25.根据权利要求16至24中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，含ω-3脂肪酸的磷脂含有约20至约40wt%的EPA，基于所述磷脂的脂肪酸总重量计。
26.根据权利要求16至25中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，所述水包油乳液中油与水的重量比为约1:99至约20:80。
27.根据权利要求16至26中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物为一种水包油乳液，所述乳液包含: a)得自磷虾的磷脂， b)鱼油，优选为ω-3脂肪酸组分， c)水， d)任选中链甘油三酯，和 e)任选抗氧化剂。
28.一种用于胃肠外给予根据权利要求16至27中一项或多项所述的药用组合物的药用组合物，包含: a) ω-3-脂肪酸组分，所述ω-3-脂肪酸组分选自ω_3_脂肪酸甘油三酯和/或ω-3-脂肪酸酯，如ω-3脂肪酸乙酯。
29.根据权利要求16至28中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，包含得自磷虾的磷脂的乳液和药物被同时给予。
30.根据权利要求16至29中一项或多项所述的药用组合物，所述药用组合物含有乳液，所述乳液含有得自磷虾的磷脂和至少一种药物，所述药用组合物用于治疗或预防所述药物的毒副作用。
31.根据权利要求16至30中一项或多项所述的药用组合物，所述药用组合物用于减轻药物的毒性作用，其中所述毒性作用优选选自氧化应激、炎症、不利的免疫应答、重要器官的局部缺血和损害，所述重要器官如肾、脑、心脏、肝脏和肺，更优选减轻药物的不良作用，所述不良作用选自氧化应激、炎症、免疫刺激、至少一个重要器官的局部缺血以及它们的组口 ο
32.根据权利要求16至31中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，所述组合物包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯(MCT)。
33.根据权利要求32所述的药用组合物，其特征在于，所述乳液包含10至69wt%的中链甘油三酯，基于所述乳液的油组分的总量计。
34.根据权利要求16至33中一项或多项所述的药用组合物，其特征在于，所述乳液包含油组分和水组分，所述油组分包含:基于所述油组分重量计的约60%至约90%的鱼油甘油三酯，其中所述鱼油甘油三酯包含基于所述鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计的至少60%的ω-3脂肪酸，其中所述鱼油甘油三酯包含基于所述鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计的EPA和DHA的总量为至少45% ;和，至少一种中链甘油三酯，其中所述至少一种中链甘油三酯的总量基于所述油组分的重量计为约10%至约40%。
35.根据权利要求27所述的药用组合物，其特征在于，所述ω-3-脂肪酸组分包含30%或更大量的二十碳五烯酸，30%或更少量的二十二碳六烯酸，和约40%或更少量的二十二碳五烯酸，基于含有的ω-3脂肪酸的总重量计。
36.根据权利要求27所述的药用组合物，所述药用组合物用于通过每日胃肠外给予约I至约300mg/kg的所述ω-3脂肪酸进行治疗。
37.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述药物是一种损害重要器官的材料，在所述材料没有与至少一种ω-3脂肪酸同时给予时发生所述损害。
38.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，基于所述组合物的重量计，所述药物含量为约0.005%至约1.5%。
39.根据权利要求18所述的药用组合物，所述药用组合物通过每日以约0.5至约50mg/kg体重的量经胃肠外给予所述药物用于治疗。
40.根据权利要求18所述的药用组合物，所述药用组合物包含水包油乳液，所述乳液包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酸酯和选自酮咯酸和庆大霉素的药物。
41.根据权利要求40所述的药用组合物，所述药用组合物用于减轻选自酮咯酸和庆大霉素的药物的肾毒性。
42.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为非留体抗炎药，所述非甾体抗炎药选自:对乙酰氨基酚、 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸及其药学上可接受的用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或发热或炎症，尤其是用于治疗或预防重症急性术后疼痛的盐和衍生物。
43.根据权利要求42所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为酮咯酸或酮咯酸的药学上可接受的用于治疗或预防疼痛或肿胀或发红或炎症，特别是用于治疗重症急性术后疼痛的盐，例如酮咯酸氨丁三醇。
44.根据权利要求43所述的药用组合物，所述药用组合物用于以单剂量高于60mg，优选高于75mg;以及以多剂量高于120mg/天，优选高于150mg/天的量每日经胃肠外给予酮咯酸氨丁三醇进行治疗。
45.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为用于治疗或预防疼痛和/或发热的对乙酰氨基酚。
46.根据权利要求45所述的药用组合物，所述药用组合物用于治疗体重>50kg的患者，通过以单剂量高于1000mg,优选高于1250mg ；以及多剂量高于4000mg/天，优选高于5000mg/天的量每日经胃肠外给予对乙酰氨基酚进行。
47.根据权利要求45所述的药用组合物，所述药用组合物用于治疗体重低于50kg的患者，所述治疗以单剂量高于15mg/kg体重,优选高于18.75mg/kg ;和多剂量高于75mg/kg/天，优选高于93.75mg/kg/天每日胃肠外给予对乙酰氨基酚进行。
48.根据权利要求42所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为吲哚美辛或吲哚美辛的药学上可接受的用于封闭重量为500g至1750g之间的早产儿的血流动力学上显著动脉导管开放的治疗的盐，所述治疗优选在常用医疗管理无效时进行。
49.根据权利要求48所述的药用组合物，所述药用组合物用于重量为500g至1750g之间的早产儿的治疗，所述治疗以12至24小时间隔经胃肠外给予三次静脉注射进行，且首次剂量高于0.2mg/kg,优选高于0.25mg/kg且总剂量达高于0.4mg/kg至0.7mg/kg之间,优选高于 0.5mg/kg 至 0.875mg/kg 之间。
50.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为氨基糖苷类抗生素，所述氨基糖苷类抗生素选自阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素及其药学上可接受的用于治疗和预防感染的盐。
51.根据权利要求50所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为阿米卡星或阿米卡星的药学上可接受的盐，如阿米卡星硫酸盐，所述阿米卡星的药学上可接受的盐用于治疗和预防感染，特别是多药物抗性的革兰氏阴性菌如绿脓假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌、粘质沙雷氏菌和斯氏普罗威登斯菌的感染，或用于治疗或预防非结核性分枝杆菌感染和肺结核。
52.根据权利要求51所述的药用组合物，所述药用组合物用于以高于15mg/kg体重，优选高于20.25mg/kg体重的剂量每日胃肠外给予阿米卡星硫酸盐进行的治疗。
53.根据权利要求50所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为庆大霉素或庆大霉素的药物上可接受用于治疗或预防感染的盐，例如庆大霉素硫酸盐，所述感染特别是全身和尿路感染、威胁生命的感染、胸部感染、菌血症、败血症、严重新生儿感染，更具体地是由大肠杆菌、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属和普罗维登菌属引起的感染。
54.根据权利要求53所述的药用组合物，所述药用组合物用于以单剂量高于160mg/kg体重，优选高于224mg/kg体重；和多剂量高于5mg/kg体重/天，优选高于7mg/kg体重/天每日经胃肠外给予庆大霉素硫酸盐进行治疗。
55.根据权利要求50所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为妥布霉素或妥布霉素的药学上可接受的用于治疗感染的盐，所述感染特别是包括脑膜炎、败血症和新生儿败血症的中枢神经系统感染，`或包括腹膜炎的胃肠道感染，或尿路感染如肾盂肾炎和膀胱炎或包括肺炎、支气管肺炎和急性支气管炎的下呼吸道感染，或包括烧伤的皮肤、骨和软组织感染。
56.根据权利要求50所述的药用组合物，所述药用组合物用于以单剂量高于5mg/kg体重，优选高于6.75mg/kg体重；和多剂量高于20mg/kg体重/天，优选高于27mg/kg体重/天每日经胃肠外给予托普霉素的治疗。
57.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述药物为胺碘酮或胺碘酮药学上可接受的盐，例如胺碘酮盐酸盐，所述胺碘酮药学上可接受的盐用于治疗或预防心律不齐或沃-帕-怀综合征，尤其是选自室上性心动过速、结性心动过速、室性心动过速、心房扑动、心房颤动和心室颤动的心动过速。
58.根据权利要求57所述的药用组合物，所述药用组合物用于以第一个24小时高于1000mg,优选高于1250mg，且经24小时持续输注高于720mg，优选经24小时持续输注高于900mg的剂量每日胃肠外给予胺碘酮盐酸盐的治疗。
59.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，至少一种药物选自用于减少对重要器官有毒性的抗肿瘤剂。
60.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，至少一种药物选自用于提高抗肿瘤细胞毒性的抗肿瘤剂。
61.根据权利要求18所述的药用组合物，其特征在于，所述至少一种药物选自用于同时降低药物的毒性并提高对肿瘤细胞的毒性，优选用于治疗癌症的抗肿瘤剂。
62.一种胃肠外给药的方法，包括对人体经胃肠外给予根据权利要求16所述的药用组合物。
63.一种胃肠外使用的药用组合物，以水包油乳液形式包含磷虾油。
64.根据权利要求63所述的药用组合物，其特征在于，所述磷虾油包含基于磷虾油重量计的约20%至约60%的含ω-3脂肪酸的磷脂。
65.根据权利要求63所述的药用组合物，其特征在于，所述磷虾油包含基于磷虾油重量计的少于约30%的含ω-3脂肪酸的甘油三酯。
66.根据权利要求64所述的药用组合物，其特征在于，所述含ω-3脂肪酸的磷脂含有基于所述磷脂的总脂肪酸含量计的约10%至约20%的DHA。
67.根据权利要求64所述的药用组合物，其特征在于，所述含ω-3脂肪酸的磷脂含有基于所述磷脂的总脂肪酸含量计的约20%至约40%的ΕΡΑ。
68.根据权利要求63所述的药用组合物，其特征在于，所述磷虾油含量基于组合物的总重量计为约1%至约20%。
69.根据权利要求63所述的药用组合物，其特征在于，在所述水包油乳液中油与水的重量比为约1:99至约20:80。
70.磷虾磷脂作为水包油乳液的乳化剂，特别是作为鱼油的水包油乳液的乳化剂的用途。
71.磷虾磷脂或根据权利要求16至69中一项或多项所述的药用组合物用于结合或中和药物过量的毒性的用途，或用于减轻药物不良影响或用作过量药物的解毒剂的用途。
72.磷虾磷脂或权利要求16至69中一项或多项所述的药用组合物用于治疗败血症时内因性中毒的用途。
【文档编号】A61P29/00GK103608023SQ201280028987
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月13日 优先权日:2011年6月15日
【发明者】大卫·F·德里斯科尔 申请人:稳定解决方案有限责任公司