用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂的制作方法

用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂的制作方法
【专利摘要】本文提供聚合物赋形剂，具体地聚乙烯醇，任选地连同糖，作为冷冻保护剂以防止含有PEG的颗粒聚集的应用。还提供包括这样的聚合物赋形剂的含有PEG的颗粒。
【专利说明】用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂
[0001] 相关申请
[0002] 该申请要求2011年12月14日提交的临时专利申请号61/570, 735的优先权权益， 其内容以其全部通过引用被并入本文。

【技术领域】
[0003] 该申请与在冻干或冷冻之后稳定的包括药物的聚乙二醇化颗粒组合物有关。
[0004] 背景
[0005] 许多药物的治疗有效性因它们缺乏水中溶解性和进入组织的渗透性而减少。 近年来，聚合物颗粒已作为有吸引力的药物施用系统出现。颗粒用于包封许多种药物， 用于可控的递送和提高的增溶作用。由于它们的较小的尺寸，它们通常显示更大的细 胞内摄取和适合通过多种途径，如口服、胃肠外和眼的药物施用。（Kreuter, Adv. Drug Del.Rev·，7:7卜86(1991) ;Gref et al·，Science, 263:1600-1603(1994) ;Zimmer 和 Kreuter, Adv. Drug Del. Rev·, 16:61-73(1995))。药物的可控释放允许延长具有低生物半 衰期的分子的作用，防止超剂量和降低毒性副作用。而且，通过并入具有不同物理化学特性 的分子，这些载体可被改变以达到可变的释放率或靶向特定的组织或细胞。
[0006] 虽然它们具有潜在的优势，但是常规的颗粒就它们在药物施用中的应用具有显著 的缺点。它们在胃肠液中的不稳定性、低程度的肠吸收和非特异的附着减少它们口服施用 中的效用。胃肠外施用可通过特异地将药物靶向到某些器官而克服这些问题中的一些问 题。然而，在它们静脉内施用之后，颗粒被迅速识别、摄取和由单核吞噬细胞系统（MPS)从 血液循环中排出。该现象限制它们在可控释放中的功能和减少它们在组织中的有效浓度。
[0007] 聚合物基体的特性和颗粒表面的修饰可提供对上面描述的一些问题的解决方 案。一种可能的修饰是聚乙二醇化或将聚乙二醇（PEG)连接到颗粒。聚乙二醇与颗粒 的缔合保护它们免受消化液中的酶攻击。PEG包被的颗粒已显示延长的循环和更长的 血楽半衰期。（Gref et al·，Science, 263:1600-1603 (1994) ;Stolnik et al.，Pharm. Res.，11:1800-1808(1994) ;Verrecchia et al.，J. Controlled Rel·，36:49-61 (1995))。 易曲和亲水的PEG链明显地提供立体稳定化，其减少蛋白质相互作用和巨噬细胞的摄取。 (T. M. Allen et al. , Biochimica et Biophysica Acta, 1068:133-141(1991) ；Mosquiera et al. , Biomaterials, 22:2967-2979(2001))〇
[0008] 然而，当这些颗粒储存延长的时期时，已发现物理不稳定性（聚集）和/或化学不 稳定性（水解）。并且，含有蛋白质的水性制剂易于微生物污染，因为蛋白质是微生物生长 的良好基质。为了防止这些问题发生，不得不将水从这些系统去除。因此，可注射的颗粒优 选作为干燥的粉末储存以确保容易的管理和运输。将溶液或悬浮液转变成固体的常用方法 是冻干或冻干。它包括通过升华和在真空下解吸而将水从冷冻样品中去除。这样的固体干 燥形式颗粒的形成期间遭遇的显著挑战是在将颗粒重构到它们最初大小中的困难。将溶液 或悬浮液转变成固体的另一个常用的方法是冷冻。冷冻的悬浮液也呈现融化之后在将颗粒 恢复到它们最初大小中的相似挑战。PEG链的存在在冻干循环期间通过缠绕和随后的PEG 链结晶引起单个颗粒聚集。然而，为了颗粒的静脉内施用，需要100-200nm的平均粒径和均 匀的大小分布以避免栓塞的危险和能够无菌过滤。
[0009] 本文应用的所有参考文献，包括专利申请和公开，以其全部通过引用被并入。
[0010] 发明概沭
[0011] 本发明一方面提供制备包括颗粒--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂 的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA加入到包括颗粒的水性组 合物和冻干或冷冻水性组合物。在一些实施方式中，提供在包括颗粒--包括药物--的 水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增加的方法，其中 所述颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入到水性颗粒组 合物。
[0012] 在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，水性颗粒组合物中PVA的浓度在 约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1至约0. 3%。在一些根据任何上面描 述的方法的实施方式中，PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些根据任 何上面描述的方法的实施方式中，PVA至少约50%水解，例如至少约75%水解。在一些根 据任何上面描述的方法的实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。 在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒的浓度为约1 %至 约25% (w/v)。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，颗粒包括包被以PEG的聚 合物核心基体。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些根据任何上面描述的方 法的实施方式中，颗粒组合物中颗粒的平均粒径不大于约200nm。在一些根据上面描述的方 法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水 或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一（例如， 颗粒可包括PEG-PLGA或PEG-PLA共嵌段）。
[0013] 在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，在冻干和重悬浮或冷冻和融化之 后颗粒的平均大小不改变超过约10%。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式 中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0014] 在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，所述方法进一步包括在冻干或冷 冻之前将糖（如蔗糖）加入水性颗粒组合物。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中蔗糖 的浓度在约5%至约20%之间。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖）和PVA同时加入颗粒 组合物。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖）和PVA相继加入到颗粒组合物。
[0015] 另一方面，提供通过上面描述的方法中任一个产生的药物组合物。在一些实施方 式中，提供包括颗粒-包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG, 其中所述组合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合。 在一些实施方式中，将组合物冻干。在一些实施方式中，组合物是从冻干组合物重悬浮的水 性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是冷冻组 合物。在一些实施方式中，组合物从冷冻组合物融化。在一些实施方式中，PEG分子量是至 少约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量 比是至少约 20%、30%、40%、50%、60%或70%。
[0016] 在一些根据上面描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，水性颗粒组合物中 PVA浓度在约0.05%至约1 %之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%之间。在一些根据上面 描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约 31Κ。在一些根据上面描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，PVA至少约50%水解， 包括例如至少约75%水解。
[0017] 在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，颗粒包括包被以PEG 的聚合物基体核心。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，颗粒包括 PLA或PLGA。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，颗粒组合物中颗 粒的平均粒径不大于约200nm。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实 施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒 的结构组分（例如，颗粒可包括PEG-PLGA或PEG-PLA共嵌段）。
[0018] 在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，组合物进一步包括 糖。在一些实施方式中，糖是蔗糖。在一些实施方式中，颗粒组合物中蔗糖浓度在约5%至 约20%之间。
[0019] 在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，组合物中PVA与颗粒 的重量比小于约0. 2:1。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，水性颗 粒组合物中颗粒浓度为约1 %至约25% (w/v)。
[0020] 在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，药物组合物包含在密 封的小瓶中。
[0021] 将被理解的是本文描述的各种实施方式中性质的一个、一些、或全部可以组合以 形成本发明的其它实施方式。本发明的这些和其它方面对本领域技术人员将变得明显。
[0022] 详细描沭
[0023] 本文提供制备包含在包括（如包被以）聚乙二醇（PEG)的颗粒中的药物制剂的方 法，这样的制剂在冻干或冷冻之后具有减少的颗粒聚集和/或粒径改变。所述方法包括在 冻干或冷冻过程之前将聚乙烯醇（PVA)加入到含有PEG的药物颗粒的水性组合物。所述方 法可进一步包括将糖（如蔗糖）加入水性悬浮液。虽然PVA先前在制备颗粒工艺期间已用 作稳定剂，但是它先前没有以与本发明相同的方式使用，其中在含有PEG的颗粒完全形成 之后加入PVA。令人惊讶地发现，当在颗粒完全形成之后加入PVA时，它可起到冷冻保护剂 的作用和防止含有PEG的颗粒聚集和/或经历大小改变。
[0024] 因此本发明一方面提供制备包括颗粒--包括药物--的组合物的冻干（或冷 冻）制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的 水性组合物和冻干（或冷冻）水性组合物。在一些实施方式中，提供防止在包括颗粒-- 包括药物--的水性组合物冻干和重悬浮（或冷冻和融化）之后颗粒聚集和/或粒径增加 的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入水 性颗粒组合物。
[0025] 另一方面，提供由本文描述的方法制备的药物组合物。在一些实施方式中，提供包 括颗粒-包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组 合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合。
[0026] 本发明的方法
[0027] 本发明提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药 物--的组合物的冻干（或冷冻）制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方 法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干（或冷冻）水性组合物。在一些实施方式 中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合 物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA加 入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约 0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3%。在一些实施方式中，提供 制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻 干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括将PVA加入包括 颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K 或约31K。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中至少 约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的 重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1 %至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。 在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG 是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本 上无（如无）PVA。
[0028] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水 性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约 0. 3%;和其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提供制 备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干 或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒 的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/ v)至约1 % (w/v)之间，包括例如约0· 1 %至约0· 3%;和其中至少约50% (如至少约75% ) 的PVA水解。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的 颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被 以）PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中 PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K ;和其中至少约50% (如至少约75% )的 PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一些 实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1 %至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的 方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏 水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些 实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0029] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性 颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约 0. 3% ;其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K;和其中至少约50% (如至 少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约 0.2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些 根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式 中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构 组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无） PVA。
[0030] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，其中所述颗粒包括PLA或PLGA，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻 干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0.05% (w/v)至约1 % (w/v) 之间，包括例如约〇. 1%至约〇. 3%。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大 于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中 所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述颗粒包括PLA或PLGA,所述方法包括将PVA加入 包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约 13K或约31K。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的 颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被 以）PEG，其中所述颗粒包括PLA或PLGA，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物 和冻干或冷冻水性组合物，其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方 式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组 合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方 式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚 到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA 之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0031] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，其中所述颗粒包括PLA或PLGA，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻 干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之 间，包括例如约0. 1%至约0. 3%;和其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括 药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，其中所 述颗粒包括PLA或PLGA,所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水 性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0.05% (w/v)至约1 % (w/v)之间，包括例 如约0.1%至约0.3%;和其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方 式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组 合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，其中所述颗粒包括PLA 或PLGA，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中 PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K ;和其中至少约50% (如至少约75% )的 PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一些 实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1 %至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的 方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏 水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些 实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0032] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，其中所述颗粒包括PLA或PLGA，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的水性组合物和冻 干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之 间，包括例如约0. 1%至约0. 3%;其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K ;和 其中至少约50% (如至少约75% )的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA 与颗粒的重量比小于约〇. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至 约25 % (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗 粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施 方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗 粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0033] 还提供在冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增加的方法。 例如，在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）-- 包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增 加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入 水性颗粒组合物。在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径 的颗粒）--包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集 和/或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻 之前将PVA加入水性颗粒组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约 1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0.3%。在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具 有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷 冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所 述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入水性颗粒组合物，其中PVA为约3K至约125K，包 括例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均 直径的颗粒）--包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒 聚集和/或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷 冻之前将PVA加入水性颗粒组合物，其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一 些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水 性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个 的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互 作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在 加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0034] 在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/ 或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前 将PVA加入水性颗粒组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3%;和其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或 约31K。在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）-- 包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增 加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加 入水性颗粒组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0.05% (w/v)至约1 % (w/v)之 间，包括例如约0. 1%至约0.3% ;和其中至少约50% (如至少约75% )的PVA水解。在 一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药 物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增加的方 法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入水性颗 粒组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K ;和其中至少约50% (如 至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于 约0.2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一 些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施 方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的 结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如 无）PVA。
[0035] 在一些实施方式中，提供在包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/ 或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前 将PVA加入水性颗粒组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3% ;其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或 约31K ;和其中至少约50% (如至少约75% )的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合 物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为 约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连 接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一 些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的 水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0036] 在一些实施方式中，所述方法进一步包括在冻干或冷冻之前将糖（如蔗糖）加入 水性颗粒组合物。因此，例如，在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约 200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗 粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗 糖）加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物。在一些实施方式中，提供制备 包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或 冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖， 例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物， 其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1% 至约0.3%。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加入包括颗粒 的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约 31K。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）-- 包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所 述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加入包括颗粒的水性 组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些 实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性 颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的 实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作 用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加 入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。在一些实施方式中，将糖 (如蔗糖）和PVA同时加入到颗粒组合物。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖）和PVA相继 加入到颗粒组合物。
[0037] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加入包括颗粒 的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/ v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3% ;和其中PVA为约3K至约125K，包括 例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平 均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括 (如包被以）PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加 入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约 0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0.1%至约0.3% ;和其中至少约50% (如 至少约75% )的PVA水解。在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm 平均直径的颗粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包 括（如包被以）PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖） 加入包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例 如约13K或约31K;和其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式 中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合 物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式 中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到 颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之 前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖） 和PVA同时加入到颗粒组合物。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖）和PVA相继加入到颗 粒组合物.
[0038] 在一些实施方式中，提供制备包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗 粒）--包括药物--的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括将PVA和糖（如蔗糖，例如约5%至约20%浓度的蔗糖）加入包括颗粒 的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/ V)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3% ;其中PVA为约3K至约125K，包括例 如约13Κ或约31Κ;和其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式 中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合 物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式 中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到 颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之 前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖） 和PVA同时加入到颗粒组合物。在一些实施方式中，将糖（如蔗糖）和PVA相继加入到颗 粒组合物.
[0039] PVA可在冻干或冷冻之前刚刚加入水性组合物。例如，在一些实施方式中，在冻干 或冷冻之前至少约 5 小时（hrs)、4hrs、3hrs、2hrs、lhr、0. 75hr、0. 5hr、0. 25hr 中任何一个， 将PVA与颗粒混合。在一些实施方式中，在冻干或冷冻之前约5hrs至约4hrs、约4hrs至 约 3hrs、约 3hrs 至约 2hrs、约 2hrs 至约 lhr、约 lhr 至约 0. 75hr、约 0. 75hr 至约 0. 5hr、约 0. 5hr至约0. 25hr中任何一个，将PVA与颗粒混合。在一些实施方式中，在冻干或冷冻之前 约 5hrs、4hrs、3hrs、2hrs、lhr、0. 75hr、0. 5hr、0. 25hr 中任何一个，将 PVA 与颗粒混合。在 一些实施方式中，在冻干或冷冻之前不超过约0. 25hr、0. 5hr、lhr、2hrs、3hrs、4hrs、5hrs， 将PVA与颗粒混合。
[0040] 当使用时，糖（如蔗糖）可以与PVA相继加入或与PVA同时加入。在一些实施方 式中，糖和PVA可在储备溶液中预混合，在冻干或冷冻之前将糖和PVA的储备溶液混合物与 颗粒组合物混合。在一些实施方式中，将糖和PVA相继加入颗粒组合物。
[0041] 冻干期间可完成冷冻颗粒组合物的固化，例如，通过如果制剂是非晶形的在大约 制剂的玻璃化转变温度以下冷却或如果制剂是结晶的在大约低共熔温度以下冷却。在一些 实施方式中，升华步骤期间达到的最高温度是大约制剂的塌陷温度。在一些实施方式中， 在真空下吸收的水的去除持续直到组合物的水性量按重量计是至少约l%、〇. 5%、0. 1%、 0.05%、0. 01 %中的任何一个。在一些实施方式中，在真空下吸收的水的去除持续直到组 合物的水性量按重量计为约1 %至约0. 5%、约0. 5%至约0. 1 %、约0. 1 %至约0. 05%、约 0.05%至约0.01%中的任何一个。在一些实施方式中，在真空下吸收的水的去除持续直 到组合物的水性量按重量计是大约1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%中的任何一个。在 一些实施方式中，在真空下吸收的水的去除持续直到组合物的水性量按重量计不超过大约 0· 01%、(λ 05%、(λ 1%、0· 5%、1%中的任何一个。
[0042] 本文描述的方法可还可用于以下目的中的一个或多个：1)减少重悬浮冻干的颗 粒组合物的时间；2)减少融化冷冻的冻干颗粒组合物的时间；3)防止与颗粒组合物的灭菌 和/或施用一同使用的滤器的堵塞；4)减少颗粒组合物的体内毒性；5)增加施用的颗粒组 合物的循环时间；6)增加施用的颗粒组合物对期望的靶位的渗透；和7)提高颗粒组合物的 治疗效果。本申请因此还包括这些方面中的任何一个或多个。
[0043] 因此，在一些实施方式中，提供减少重悬浮包括颗粒（如具有不大于约200nm平 均直径的颗粒）--包括药物--的冻干的颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括 (如包被以）PEG，所述方法包括在冻干之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些 实施方式中，提供减少重悬浮包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括 药物--的冻干的颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方 法包括在冻干之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓 度在约0.05% (w/v)至约1 % (w/v)之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%。在一些实施方式 中，提供减少重悬浮包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物-- 的冻干的颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在 冻干之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约 13K或约31K。在一些实施方式中，提供减少重悬浮包括颗粒（如具有不大于约200nm平 均直径的颗粒）--包括药物--的冻干的颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括 (如包被以）PEG，所述方法包括在冻干之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中至 少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒 的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水 或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实 施方式中,在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0044] 在一些实施方式中，提供减少融化包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的 颗粒）--包括药物--的冷冻颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括在冷冻之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些实施方式 中，提供减少融化包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的 冷冻颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冷冻 之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%。在一些实施方式中，提供减少融 化包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的冷冻颗粒组合 物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冷冻之前将PVA加入 包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些 实施方式中，提供减少融化包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药 物--的冷冻颗粒组合物的时间的方法，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包 括在冷冻之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中至少约50% (如至少约75% ) 的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一 些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中， PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒 表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前， 加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0045] 在一些实施方式中，提供防止与从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的 颗粒组合物的灭菌和/或施用一同使用的滤器堵塞的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如 具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG， 所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些实施方 式中，提供防止与从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗粒组合物的灭菌和 /或施用一同使用的滤器堵塞的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具有不大于约200nm 平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干 (冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约 0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0. 3%。在一些实施方式中，提供 防止与从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗粒组合物的灭菌和/或施用一 同使用的滤器堵塞的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的 颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之 前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约 31K。在一些实施方式中，提供防止与从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗 粒组合物的灭菌和/或施用一同使用的滤器堵塞的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具 有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所 述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比 小于约0.2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。 在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷 相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式 中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0046] 在一些实施方式中，提供减少由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的 颗粒组合物体内毒性的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径 的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻） 之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些实施方式中，提供减少由冻干的（或 冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗粒组合物体内毒性的方法，所述颗粒组合物包括颗 粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被 以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水 性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约 0.3%。在一些实施方式中，提供减少由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗 粒组合物体内毒性的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的 颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之 前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约 31K。在一些实施方式中，提供防止与由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）的颗 粒组合物的灭菌和/或施用一同使用的滤器堵塞的方法，所述颗粒组合物包括颗粒（如具 有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所 述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中至少约50% (如至少约75% )的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比 小于约0.2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。 在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷 相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式 中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0047] 在一些实施方式中，提供增加施用的颗粒组合物循环时间的方法，其中所述颗粒 组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm 平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻 干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些实施方式中，提供增加施 用的颗粒组合物循环时间的方法，其中所述颗粒组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬 浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所 述颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒 的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0.05% (w/v)至约1 % (w/v)之间，包 括例如约0. 1%至约0. 3%。在一些实施方式中，提供增加施用的颗粒组合物循环时间的方 法，其中所述颗粒组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如 具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG， 所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约 3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提供增加施用的颗粒组合物循 环时间的方法，其中所述颗粒组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包 括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包 被以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其 中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与 颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约 25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通 过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在 一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0048] 在一些实施方式中，提供增加施用的颗粒组合物对期望的靶位渗透的方法，其中 所述颗粒组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大 于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法 包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些实施方式中，提 供增加施用的颗粒组合物对期望的靶位渗透的方法，其中所述颗粒组合物由冻干的（或冷 冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）-- 包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA 加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓度在约0. 05% (w/v)至约 1% (w/v)之间，包括例如约0. 1%至约0.3%。在一些实施方式中，提供增加施用的颗粒组 合物对期望的靶位渗透的方法，其中所述颗粒组合物由冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮 (或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述 颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的 水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提 供增加施用的颗粒组合物对期望的靶位渗透的方法，其中所述颗粒组合物从冻干的（或冷 冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）-- 包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加 入包括所述颗粒的水性组合物，其中至少约50% (如至少约75%)的PVA水解。在一些实 施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗 粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒 表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方 式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒 组合物基本上无（如无）PVA。
[0049] 在一些实施方式中，提供提高颗粒组合物治疗效果的方法，其中所述颗粒组合物 是冻干（或冷冻）组合物或从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒 (如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以） PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物。在一些 实施方式中，提供提高颗粒组合物治疗效果的方法，其中所述颗粒组合物是冻干（或冷冻） 组合物或从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约 200nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括 在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中水性颗粒组合物中PVA浓 度在约0. 05% (w/v)至约1% (w/v)之间，包括例如约0. 1 %至约0. 3%。在一些实施方式 中，提供提高颗粒组合物治疗效果的方法，其中所述颗粒组合物是冻干（或冷冻）组合物或 从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗粒（如具有不大于约200nm平均 直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，所述方法包括在冻干（冷 冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中PVA为约3K至约125K，包括例如约 13K或约31K。在一些实施方式中，提供提高颗粒组合物治疗效果的方法，其中所述颗粒组 合物是冻干（或冷冻）组合物或从冻干的（或冷冻的）组合物重悬浮（或融化）和包括颗 粒（如具有不大于约200 nm平均直径的颗粒）--包括药物，其中所述颗粒包括（如包被 以）PEG，所述方法包括在冻干（冷冻）之前将PVA加入包括所述颗粒的水性组合物，其中至 少约50% (如至少约75% )的PVA水解。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒 的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水 或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分。在一些实 施方式中,在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无（如无）PVA。
[0050] 药物组合物
[0051] 还提供由本文描述的方法生产的药物组合物。例如，在一些实施方式中，提供包括 颗粒（如具有不大于约200nm平均直径的颗粒）--包括药物--的药物组合物，其中所述 颗粒包括（如包被以）PEG，其中所述组合物由这样的方法生产，该方法包括将PVA加入包括 颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒 表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方 式中，PEG是颗粒的结构组分之一。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些实施 方式中，组合物进一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的蔗糖）。在一些实 施方式中，PEG的分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些 实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、或70 %。
[0052] 在一些实施方式中，提供包括颗粒--包括药物--的药物组合物，其中所述颗 粒包括（如包被以）PEG，其中所述组合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的 小于约2%与颗粒缔合。在一些实施方式中，将组合物冻干或冷冻。在一些实施方式中，组 合物是从冻干或冷冻的组合物重悬浮的水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是水性悬 浮液。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一些实 施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG 共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表 面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或 PLGA。在一些实施方式中，组合物进一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的 蔗糖）。在一些实施方式中，PEG的分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的 任何一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20%、30%、40%、50%、60%、 或 70%。
[0053] 在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）-- 包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步 包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中颗粒组合物中PVA 浓度在约〇. 05%至约1%之间，包括例如约0. 1%至约0. 3%之间。在一些实施方式中，提供 包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）--包括药物--的药物组合物，其中 所述颗粒包括（如包被以）PEG，其中所述组合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总 ?￥八的小于约2%与颗粒缔合，其中？￥八为约31(至约1251(，包括例如约131(或约311(。在一 些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）--包括药物-- 的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步包括PVA,并且 其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中所述PVA至少约50%水解，包括例 如至少约75%水解。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实施方式中，产生的 组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓 度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施 方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的 结构组分之一。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些实施方式中，组合物进 一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的蔗糖）。在一些实施方式中，PEG的 分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些实施方式中，PEG 与颗粒的重量比是至少约20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、或70 %。
[0054] 在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）-- 包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步 包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中颗粒组合物中PVA 浓度在约0.05%至约1 %之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%之间；其中PVA为约3K至约 125K，包括例如约13K或约31K。在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm 平均粒径的颗粒）--包括药物--的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG，其 中所述组合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其 中所述PVA至少约50%水解，包括例如至少约75%水解。在一些实施方式中，组合物是水 性悬浮液。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一 些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中， PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒 表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一。在一些实施方式中，颗粒包括PLA 或PLGA。在一些实施方式中，组合物进一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓 度的蔗糖）。在一些实施方式中，PEG的分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa 中的任何一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20%、30%、40%、50%、 60%、或 70%。
[0055] 在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）-- 包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步 包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中颗粒组合物中PVA 浓度在约0.05%至约1 %之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%之间；其中所述PVA至少约 50%水解，包括例如至少约75%水解。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实 施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗 粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒 表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方 式中，PEG是颗粒的结构组分之一。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些实施 方式中，组合物进一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的蔗糖）。在一些实 施方式中，PEG的分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些 实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、或70 %。
[0056] 在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）-- 包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步 包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中PVA为约3K至约 1251(，包括例如约131(或约311(;和其中所述？￥4至少约50%水解，包括例如至少约75%水 解。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与 颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至约 25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通 过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一。 在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些实施方式中，组合物进一步包括糖（例如 蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的蔗糖）。在一些实施方式中，PEG的分子量是至少大约 2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是 至少约 20%、30%、40%、50%、60%、或 70%。
[0057] 在一些实施方式中，提供包括颗粒（如具有不大于约200nm平均粒径的颗粒）-- 包括药物-的药物组合物，其中所述颗粒包括（如包被以）PEG,其中所述组合物进一步 包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，其中颗粒组合物中PVA 浓度在约0.05%至约1 %之间，包括例如约0. 1 %至约0.3%之间；其中PVA为约3K至约 125K，包括例如约13K或约31K ;和其中所述PVA至少约50%水解，包括例如至少约75%水 解。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与 颗粒的重量比小于约0. 2:1。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒浓度为约1%至 约25% (w/v)。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG 通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之 一。在一些实施方式中，PEG的分子量是至少大约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何 一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20%、30%、40%、50%、60%、或 70%。
[0058] 在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，组合物中PVA与颗粒 的重量比小于约0. 2:1。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，水性颗 粒组合物中颗粒浓度为约1%至约25% (w/v)。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。 在一些实施方式中，组合物进一步包括糖（例如蔗糖，如约5%至约20%之间浓度的蔗糖）。
[0059] 在一些实施方式中，药物组合物包含在小瓶，如密封的小瓶中。
[0060] 与颗粒缔合的PVA的量可通过进行本领域已知的方法（参见，例如，Wendorf et al.，J. Pharma. Sci.，95, 12，（2006))来测定。例如，颗粒可通过在合适的溶剂相中悬浮它 们，离心悬浮液和分离上清液而与组合物的剩余部分分离。将含有PVA的颗粒和上清液在 2N NaOH中水解和在存在碘溶液的情况下与硼酸反应。PVA与碘和硼酸的反应导致呈绿色 的复合物，测量其吸收和计算PVA浓度。
[0061] 在一些实施方式中，配制组合物以具有约4. 5至约9. 0的pH范围，包括例如约5. 0 至约8. 0、约6. 5至约7. 5、和约6. 5至约7. 0中任何一个的pH范围。在一些实施方式中， 配制组合物的pH以不小于约6,包括例如不小于约6. 5、7、或8 (如约8)中的任何一个。还 可通过加入合适的改性剂，如甘油而将组合物制成与血液等渗。
[0062] 如本文所用，水性组合物是这样的组合物，其包括，例如，介质，该介质是基于介质 的重量按重量计50 %或更多的水。一些水性组合物是基于介质的重量按重量计75 %或更 多、或90%或更多的水。除水外的成分可在水性介质中溶解，在水性介质中分散，或其任何 组合。
[0063] 本文描述的组合物可包括其它剂、赋形剂、或稳定剂以改进组合物的性质。例如， 为了通过增加颗粒的负ζ电位而增加稳定性，可加入某些带负电荷的组分。这样的带负电 荷的组分包括，但不限于胆汁盐、胆汁酸、甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱 氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸（litocholic acid)、乌索脱氧胆酸、脱氢胆酸和其它；磷 月旨，包括卵磷脂（蛋黄）基磷脂，其包括以下磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚 油酰磷脂酰胆碱（palmitoyllinoleoylphosphatidylcholine)、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱 硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱（stearoylarachidoylphosphatidylcho line)、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱（DMPC)、二油 酰磷脂酰胆碱（D0PC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC)、氢化的大豆磷脂酰胆碱（HSPC)、和其 它相关的化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸酯 钠等。
[0064] PVA
[0065] 如本文所描述的，PVA指聚乙烯醇，包括部分水解的聚乙烯醇和含有其的混合物。 用于本文的术语PVA还包括包含在共聚物，如PVA-PVP聚合物或PVA-PEG聚合物中的PVA， 只要共聚物中PVA组分超过约50% (w/w)。在一些实施方式中，PVA可包括PVA与甲基甲 基丙烯酸和/或烯烃的共聚物。控制加入共聚物的量，以便可获得组合物中期望的PVA比 率。
[0066] 在一些实施方式中水性颗粒组合物中PVA按重量计的浓度是至少约0. 05%、 0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、0· 8%、0· 9%、1% 中的任何一个。在一些 实施方式中，水性颗粒组合物中PVA按重量计的浓度为约0. 05至约0. 1 %、约0. 1 %至约 0. 2%、约 0. 2%至约 0. 3%、约 0. 3%至约 0. 4%、约 0. 4%至约 0. 5%、约 0. 5%至约 0. 6%、 约0. 6%至约0. 7%、约0. 7%至约0. 8%、约0. 8%至约0. 9%、约0. 9%至约1. 0%中的任 何一个。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中PVA按重量计的浓度为约0.05%、0. 1%、 0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、0· 8%、0· 9%、1% 中的任何一个。在一些实施 方式中，水性颗粒组合物中PVA按重量计的浓度为约1. 0 %、0. 9 %、0. 8 %、0. 7 %、0. 6 %、 0· 5%、0· 4%、0· 3%、0· 2%、0· 1%、0· 05%中的任何一个。
[0067] 在一些实施方式中，PVA的分子量可以是至少约lKDa、5KDa、7KDa、10KDa、llKDa、 12KDa、13KDa、15KDa、20KDa、25KDa、31KDa、40KDa、60KDa、85KDa、75KDa、90KDa、100KDa、 115KDa、120KDa、122KDa、123KDa、124KDa、125KDa、126KDa、127KDa、130KDa、140KDa、150KDa 中的任何一个。在一些实施方式中，PVA的分子量为约lKDa至约25KDa、约25KDa至约 50KDa、约 50KDa 至约 75KDa、约 75KDa 至约 lOOKDa、约 lOOKDa 至约 125KDa、约 125KDa 至 约150KDa中的任何一个。在一些实施方式中，PVA的分子量为约lKDa、5KDa、7KDa、10KDa、 llKDa、12KDa、13KDa、15KDa、20KDa、25KDa、31KDa、40KDa、60KDa、85KDa、75KDa、90KDa、 lOOKDa、115KDa、120KDa、122KDa、123KDa、124KDa、125KDa、126KDa、127KDa、130KDa、140KDa、 150KDa中的任何一个。在一些实施方式中，PVA的分子量不超过约150KDa、140KDa、130KDa、 127KDa、126KDa、125KDa、124KDa、123KDa、122KDa、120KDa、115KDa、100KDa、90KDa、75KDa、 85KDa、60KDa、40KDa、31KDa、25KDa、20KDa、15KDa、13KDa、12KDa、llKDa、10KDa、7KDa、5KDa、 lKDa中的任何一个。
[0068] 在一些实施方式中，PVA水解。例如，在一些实施方式中，PVA至少约50%水解。 在一些实施方式中，按重量计水解的PVA的百分比是至少约1. 0%、10%、20%、30%、40%、 50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、或99 %中的任何一个。在一些实施方式中，按重量计水解的 PVA的百分比为约1.0%至约10%、约10%至约20%、约20%至约30%、约30%至约40%、 约40%至约50%、约50%至约60%、约60%至约70%、约70%至约80%、约80%至约 90%、约90%至约99%中的任何一个。在一些实施方式中，按重量计水解的PVA的百分比 为约 1.0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99% 中的任何一个。在一 些实施方式中，按重量计水解的PVA的百分比为最多约99%、90%、80%、70%、60%、50%、 40%、30%、20%、10%、L 0%中的任何一个。
[0069] 在一些实施方式中，组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0. 2:1，包括例如约 0.01:1 至约 0.05:1、约 0.05:1 至约 0· 1:1、约 0· 1:1 至约 0· 15:1、约 0· 15:1 至约 0.2:1 中 的任何一个。在一些实施方式中，组合物中PVA与颗粒的重量比不大于约0.01 :1、0. 05:1、 0. 1:1、0. 15:1、0. 2:1中的任何一个。在一些实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重 量比不小于约 〇· 2:1、0· 15:1、0· 1:1、0· 05:1、0· 01:1 中的任何一个。
[0070] 在一些实施方式中，当组合物是水性组合物时组合物中PVA按重量计的浓度在约 0. 05%至约1%之间，PVA的分子量为约lKDa至约150KDa，按重量计水解的PVA的百分比 在约1%至约99%之间。
[0071] 在一些实施方式中，当组合物是水性组合物时组合物中PVA按重量计的浓度在约 0. 1%至约0. 3%之间，PVA的分子量为约lKDa至约150KDa，按重量计水解的PVA的百分比 在约1%至约99%之间。
[0072] 在一些实施方式中，当组合物是水性组合物时组合物中PVA按重量计的浓度在约 0. 1%至约0. 3%之间，PVA的分子量为约13KDa至约31KDa，按重量计水解的PVA的百分比 在约1%至约99%之间。
[0073] 在一些实施方式中，当组合物是水性组合物时组合物中PVA按重量计的浓度在约 0. 1%至约0. 3%之间，PVA的分子量为约13KDa至约31KDa，按重量计水解的PVA的百分比 在约75%至约85%之间。
[0074] 含有PEG的颗粒
[0075] 虽然术语"颗粒"主要用于指固体颗粒，但是应当理解，本文描述的方法还适用于 脂质体、微团等，只要它们如本文所描述的，包括PEG(例如，包被以PEG)。本申请中描述的 方法和组合物因此还包括脂质体和微团。
[0076] 在一些实施方式中，颗粒具有不大于约1微米的平均粒径。在一些实施方式中，颗 粒具有不大于约900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm中的任何一个的平均粒 径。在一些实施方式中，颗粒具有不大于约200nm的平均粒径。在一些实施方式中，颗粒具 有不大于约15〇111]1、10〇111]1、9〇111]1、或8〇111]1的平均粒径。平均粒径可通过本领域已知的任何方 法测定。例如，在一些实施方式中，平均粒径指通过常规方法如动态光散射测定的颗粒群体 的Z-平均。
[0077] 在一些实施方式中，颗粒具有不大于约1微米的粒径。在一些实施方式中，颗粒具 有不大于约 900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm 中的任何一个的粒径。在一 些实施方式中，颗粒具有不大于约200nm的粒径。在一些实施方式中，颗粒具有不大于约 150nm、100nm、90nm、或 80nm 的粒径。
[0078] 在一些实施方式中本文描述的颗粒具有不大于约200nm的平均大小。在一些实 施方式中，颗粒组合物中颗粒的平均大小是至少约l〇〇〇nm、900nm、800nm、700nm、600nm、 500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、50nm中的任何一个。在一些实施方式中，颗粒组合物 中颗粒的平均大小为约lOOOnm至约900nm、约900nm至约800nm、约800nm至约700nm、约 700nm 至约 600nm、约 600nm 至约 500nm、约 500nm 至约 400nm、约 400nm 至约 300nm、约 300nm 至约200nm、约200nm至约100nm、约100nm至约50nm中的任何一个。在一些实施方式中， 颗粒组合物中颗粒的平均大小不超过约50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、 700nm、800nm、900nm、1000nm中的任何一个。在一些实施方式中，在冻干和重悬浮或冷冻 和融化之后颗粒的平均大小不改变超过约0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、 10 %中的任何一个。在一些实施方式中，在冻干和重悬浮或冷冻和融化之后颗粒的平均大 小改变约〇%至约1 %、约1 %至约2%、约2%至约3%、约3%至约4%、约4%至约5%、约 5%至约6%、约6%至约7%、约7%至约8%、约8%至约9%、约9%至约10%、约10%至 约11 %、约11 %至约12%、约12%至约13%、约13%至约14%、或约14%至约15%中的任 何一个。
[0079] 在一些实施方式中水性组合物中颗粒浓度（w/v)可以是至少约1 %、5%、10%、 15%、20%、25%中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中颗粒浓度为约1%至约 5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%中的任何一 个。在一些实施方式中，水性组合物中颗粒浓度为约1 %、5 %、10 %、15 %、20 %、25 %中的任 何一个。在一些实施方式中，水性组合物中颗粒浓度最多为约25%、20%、15%、10%、5%、 1 %中的任何一个。
[0080] 本文描述的颗粒包括PEG。术语"PEG"如本文所用指乙二醇的几种缩聚物中的任 何一种。PEG也被称作聚氧乙烯、聚氧化乙烯、聚乙二醇、和聚醚多元醇。PEG的末端基团可 以以许多种方式衍生以包括非反应基团或反应基团，例如用于连接靶向部分（如抗体或抗 体片段）。在一些实施方式中，例如，PEG可以是溶解于含有通过2或3个碳原子连接的醚 基团的水中任何亲水的聚合物。在一些实施方式中，PEG可包括分支的聚乙二醇、非分支的 聚乙二醇和分支和非分支的聚乙二醇的混合物。在一些实施方式PEG可包括聚丙二醇，并 且还有包括两中类型单元的嵌段或无规共聚物。该术语还包括末端羟基的衍生物，其可被 改性（1个或2个末端）以引入烷氧基、丙烯酸根、甲基丙烯酸根、烷基、氨基、磷酸根、异硫 氰酸根、硫氢基、巯基和/或硫酸根基团。在一些实施方式中，PEG可在链烯基基团中具有 取代基。在发明的一些实施方式中，聚乙二醇不具有取代的羟基或链烯基基团。
[0081] 在一些实施方式中，颗粒包被以PEG。在一些实施方式中，PEG共价地连接到颗粒 表面。可选地，在一些实施方式中PEG通过疏水或电荷相互作用被束缚到颗粒表面。在一 些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一。例如，PEG可以是形成颗粒结构组分核心的共 聚物的部分。
[0082] 在一些实施方式中，PEG的分子量是至少约400Da、lKDa、5KDa、10KDa、15KDa、 20KDa、25KDa、30KDa、35KDa中的任何一个。在一些实施方式中，PEG的分子量为约400Da至 约 lKDa、约 lKDa 至约 5KDa、约 5KDa 至约 lOKDa、约 lOKDa 至约 15KDa、约 15KDa 至约 20KDa、 约20KDa至约25KDa、约25KDa至约30KDa、约30KDa至约35KDa中的任何一个。在一些实 施方式中，PEG 的分子量为约 400Da、lKDa、5KDa、10KDa、15KDa、20KDa、25KDa、30KDa、35KDa 中的任何一个。在一些实施方式中，PEG的分子量不超过约35KDa、30KDa、25KDa、20KDa、 15KDa、10KDa、5KDa、lKDa、400Da 中的任何一个。
[0083] 在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20%、30%、40%、50%、60%、 或 70%。
[0084] 在一些实施方式中，可利用以下聚乙二醇衍生物：
[0085] 聚氧乙烯醚：PEG单甲基醚单琥拍酰亚胺基琥拍酸酯（PEG monomethyl ether monosuccinimidyl succinate ester) ;PEG 单甲基醚单羧甲基醚；PEG 已二酸酯；PEG 二硬 脂酸酯；PEG单硬脂酸酯；PEG羟基硬脂酸酯；PEG二月桂酸酯；PEG二油酸酯、PEG单油酸酯、 PEG单蓖麻酸酯；PEG椰子油酯。
[0086] 聚氧乙烯烷基醚：PEG单甲基醚或甲氧基PEG (mPEG) ;PEG二甲基醚。
[0087] 其它：聚（乙二醇对苯二酸酯）；聚氧乙烯衍生物和脱水山梨糖醇酯和脂肪酸；环 氧乙烷和环氧丙烷共聚物；环氧乙烷与丙烯酰胺共聚物。
[0088] PEG 衍生物：0, 0' -二- (2-氨乙基）聚乙二醇（DAE-PEG 2000) ;0, 0' -二- (2-氨 丙基）聚丙二醇-聚乙二醇-聚丙二醇。
[0089] 在发明的一些实施方式中使用的聚乙二醇具有不同于羟基的末端官能团，如氨 基、酚、醛、异硫氰酸根、-SH基等。这些基团例如，可进而被取代和具有官能团。因此，在 一个实施方式中用于制造 PEG包被的颗粒的聚乙二醇是二-(2-氨乙基）聚乙二醇 2000 (DAE-PEG 2000)。在这种情况下，认为PEG包被的颗粒的结构不是"刷"型结构，因为 链将在两个末端连接，产生"环"型形状。聚乙二醇衍生物可以是分支的、未分支的或其混 合物。
[0090] 下面说明性地提供对应先前提到的具有不同类型官能团的基团的一些聚二醇的 化学结构：
[0091] a)H(0CH2CH2)n0H
[0092] b) H3C (0CH2CH2) nOH
[0093] c)H2N(CH2CH20)nCH2CH 2NH2
[0094] d) H2NCHCH3CH2 (OCHCH3CH2) (OCH2CH2) n (OCH2CHCH3) NH2
[0095] 具体实例包括，但不限于：
[0096] a)聚乙二醇 400、1000 或 2000 (PEG 400、PEG 1000 或 PEG 2000);
[0097] b)聚乙二醇甲基醚 2000(mPEG 2000);
[0098] c)0, 0,-二-(2-氨乙基）聚乙二醇 2000(DAE_PEG 2000);
[0099] d)0,0' -二-(2-氨丙基）聚丙二醇聚乙二醇-聚丙二醇（DAP-PEG 2000);
[0100] 在一些实施方式中，颗粒具有含有药物的固体核心和表面上的聚（亚烷基二醇） 部分。在一些实施方式中，聚（亚烷基二醇）的末端羟基可用于将生物学上有活性的分子、 或影响颗粒的电荷、亲油性或亲水性的分子共价地连接到颗粒表面上。
[0101] 在一些实施方式中，提供颗粒，其包括药物和聚（亚烷基二醇）与聚（乳酸乙醇酸 共聚物）（P〇ly(lactic co-glycolic acid))或聚乳酸的二嵌段、三嵌段、或多嵌段共聚物。 在另一个实施方式中，提供颗粒，其包括药物和聚（亚烷基二醇）与聚酸酐、聚羟丁酸、聚原 酸酯的共聚物，除乳酸均聚物、聚硅氧烷、聚已酸内酯、或从这些聚合物的单体制备的共聚 物外，其中所述共聚物可具有二嵌段、三嵌段、或多嵌段结构。可选地，颗粒可包括药物和聚 (亚烷基二醇）_[聚（乳酸乙醇酸共聚物）或聚（乳酸）]-聚（亚烷基二醇）共聚物。在 还有另一实施方案中，颗粒可包括药物和聚（乳酸）或聚（乙醇酸）与聚（亚烷基二醇） 的两个或多个部分的共聚物。可选地，颗粒可包括药物和聚（乳酸乙醇酸共聚物）、聚（乳 酸）、或聚（乙醇酸）与聚（亚烷基二醇）的共聚物，其中将所述共聚物与聚（乳酸乙醇酸 共聚物）混合。在另一个实施方式中，可将聚（亚烷基二醇）与影响颗粒的电荷或亲油性 或亲水性的化合物结合。
[0102] 在一些实施方式中，颗粒是可生物降解的。在一些实施方式中颗粒是可生物相容 的。在一些实施方式中发明涉及含有由可生物降解的聚合物形成的PEG的颗粒。可利用引 起颗粒形成的本领域已知的可生物降解的聚合物。这些聚合物包括聚羟酸如聚乳酸和聚 乙醇酸和其共聚物（例如PLGA)、聚酐、聚酯和多糖，例如壳聚糖。在该描述中术语"可生物 降解的"指这样的聚合物，一旦它们暴露于pH 6-9的生理溶液和包括25°C和40°C之间的 温度，其在对于期望的应用--在这种情况中是体内治疗--为可接受的时期里溶解或降 解。
[0103] 制备含有PEG的药物颗粒的方法在本领域已知。参见，例如，Vauthier et al. , Pharmaceutical Research, "Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles,，'Vol. 26, No. 5, 2009 ;De Jaeghere et al. , Pharmaceutical Research, "Formulation and lyophilization of poly (lactic acid-co-ethylene oxide)particles:influence on physical stability and in vitro cell uptake", Vol. 16, No. 6, 1999。作为实例，将药物与含有PEG的聚合物如PEG-PLGA在水/油 乳剂中混合。然后将该混合物进行匀浆化，例如通过利用高压匀浆器。然后有机溶剂可通 过蒸发、喷雾干燥、或稀释而去除。
[0104] 为了进行本文描述的方法，可在冻干或冷冻之前将PVA加入水性组合物。在一些 实施方式中，可在冻干或冷冻之前将糖和PVA与颗粒组合物混合。
[0105] 制备含有PEG的颗粒的方法可进一步包括灭菌步骤。灭菌方法如无菌过滤和γ 辐照在本领域是已知的。PVA可在灭菌步骤之前或之后加入。在一些实施方式中，制备含有 PEG的颗粒的方法中描述的一个或多个步骤在无菌状态下进行。PVA可在无菌工艺之前、期 间或之后加入。
[0106] 药物
[0107] 本文描述的药物包括水溶性药物和水溶性差的药物，其可以是，例如，水中溶解性 在约20-25°C小于约10mg/ml的药物，包括例如溶解性小于约5、2、1、0. 5、0. 2、0. 1、0. 05、 0. 02、或0. 01mg/ml中任何一个药物。本文描述的药物可以是，例如，抗癌剂或抗肿瘤剂、抗 微管剂、免疫抑制剂、麻醉剂、激素、用于心血管病症的药剂、抗心律不齐药、抗生素、抗真菌 药、抗高血压药、止喘药、抗炎剂、抗关节炎药、血管活性剂、镇痛药/退热剂、抗抑郁药、抗 糖尿病药、抗真菌剂、抗炎药、抗焦虑剂、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静药、抗心绞痛药、抗 精神病剂、抗躁狂药、抗关节炎药、抗痛风剂、抗凝血药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解药、活 血药、抗血小板剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗阻胺药/止痒药、用于钙调节的药剂、抗病 毒药、抗菌剂、抗感染药、支气管扩张剂（bronchodialators)、激素、降糖药、降血脂药、抗溃 疡/抗反流药、止恶心药/止吐药、和油-25可溶性维生素（例如，维生素 A、D、E、K等）。 在一些实施方式中，药物是蛋白质、DNA、RNA (包括siRNA)等中的任一种。
[0108] 在一些实施方式中，药物是抗肿瘤剂。在一些实施方式中，药物是化学治疗剂。合 适的药物包括，但不限于，紫杉烷（如紫杉醇、多西紫杉醇、奥他赛和其它紫杉烷）、罗咪酯 肽（romidepsin)、埃博霉素、喜树碱、秋水仙碱、格尔德霉素（geladanamycins)、胺碘酮、甲 状腺激素、两性霉素、皮质类固醇、异丙酚、褪黑激素、环孢菌素、雷帕霉素（西罗莫司）和衍 生物、他罗利姆、霉酚酸、异环磷酰胺、长春瑞滨、万古霉素、吉西他滨、SU5416、噻替派、博来 霉素、诊断的性放射性对照剂和其衍生物。用于发明的组合物的其它水溶性差的药物在，例 如，美国专利号5, 916, 596、6, 096, 331、6, 749, 868和6, 537, 539中被描述。药物的另外实 例包括水溶性差的和列在默克索引的"Therapeutic Category and Biological Activity Index"（第十二版，1996)中的那些化合物。
[0109] 在一些实施方式中，药物是以下中的任何一个（并且在一些实施方式中选自以 下）：紫杉醇、多西紫杉醇、奥他赛或其它紫杉烷或紫杉烷类似物、17-烯丙基氨基格尔德霉 素（17-AAG)、18-衍生的格尔德霉素、喜树碱、异丙酚、胺碘酮、环孢菌素、埃博霉素、根赤壳 菌素、考布他汀、雷帕霉素、两性霉素、碘塞罗宁、埃博霉素、秋水仙碱、硫代秋水仙碱和其二 聚体、甲状腺激素、血管活性肠肽、皮质类固醇、褪黑激素、他罗利姆、霉酚酸、埃博霉素、根 赤壳菌素、考布他汀和其类似物或衍生物。在一些实施方式中，药物是以下中的任何一个 (并且在一些实施方式中选自以下）：紫杉醇、多西紫杉醇、奥他赛或其它紫杉烷、格尔德霉 素、17-烯丙基氨基格尔德霉素、硫代秋水仙碱和其二聚体、雷帕霉素、环孢菌素、埃博霉素、 根赤壳菌素和考布他汀。在一些实施方式中，药物是雷帕霉素。在一些实施方式中，药物是 17-AAG。在一些实施方式中，药物是硫代秋水仙碱二聚体（如IDN5404)。
[0110] 在一些实施方式中，药物是紫杉烷或其衍生物，其包括，但不限于，紫杉醇、多西紫 杉醇和IDN5109 (奥他赛）、或其衍生物。在一些实施方式中组合物包括非结晶的和/或非 晶形的紫杉烷（如紫杉醇或其衍生物）。在一些实施方式中，组合物通过利用无水的紫杉烷 (如无水的多西紫杉醇或其衍生物）来制备。无水的多西紫杉醇已显示产生较可用水合多 西紫杉醇如多西紫杉醇三水化物或半水化物制备的更稳定的制剂。
[0111] 糖
[0112] 在一些实施方式中，将糖加入颗粒组合物。示例性的糖包括，例如，鹿糖、麦芽糖、 海藻糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇和糊精。
[0113] 在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓度是至少约1%、 5%、10%、15%、20% (w/v)中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖 (如蔗糖）的浓度为约1 %至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20% 中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓度为约1%、 5%、10%、15%、20%中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗 糖）的浓度最多为约20%、15%、10%、5%、1%中的任何一个。
[0114] 在一些实施方式中，糖处于这样的量，其有效增加组合物中药物的化学稳定性。在 一些实施方式中，糖处于这样的量，其有效提高组合物的过滤性。在一些实施方式中，糖处 于这样的量，其有效减少干燥的（如冻干或冷冻的）组合物重构期间起泡。这些改进与没 有糖的组合物相比。
[0115] 在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓度在约5 %和约 20%之间。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计蔗糖的浓度为约 15 %、20 %中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓 度为约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%中的任何一个。 在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓度为约 20%中的任何一个。在一些实施方式中，水性组合物中按重量计糖（如蔗糖）的浓度最多 为约20%、15%、10%、5%、1%中的任何一个。
[0116] 在一些实施方式中，可将另外的稳定赋形剂加入预冻干或冷冻的水性组合物，包 括氨基酸如谷氨酸一钠或组氨酸；甲胺如甜菜碱；易溶盐如硫酸镁；多元醇如三氢的或更 高的糖醇，例如，甘油、赤藓醇、甘油、阿拉伯糖醇和山梨糖醇；丙二醇；Pluronics ;和其组 合。可将赋形剂以合适的量加入预冻干或冷冻的制剂，以便颗粒的物理和化学稳定性和完 整性在冻干或冷冻之后保留。在一些实施方式中，除PVA和糖外，不加入其它稳定赋形剂。
[0117] 利用药物组合物的方法
[0118] 本文还提供利用本发明的组合物的方法。在一些实施方式中，提供治疗响应药物 的疾病或状况的方法，包括施用包括颗粒--包括药物和PEG--的组合物，其中所述颗粒 进一步包括PVA，其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合。例如，在一些实施方 式中，提供治疗个体（如人）中癌症的方法，包括施用给对象包括PEG包被的颗粒中有效量 的水溶性差的抗肿瘤药（如紫杉烷）的组合物，所述颗粒进一步包括PVA，其中药物组合物 中总PVA的小于约2%与颗粒缔合。本文使用的术语"有效量"指足以治疗特定病症、状况 或疾病如改善、减轻、减少和/或延缓其症状中的一个或多个的化合物或组合物的量。提到 癌症或其它不想要的细胞增殖，有效量包括足以引起肿瘤收缩和/或减少肿瘤的生长速度 (如抑制肿瘤生长）的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟发育的量。在一些实施方 式中，有效量是足以防止发生和/或复发的量。有效量可以在一个或多个施用中施用。
[0119] 由本文描述的组合物（如包括抗肿瘤剂如紫杉烷、雷帕霉素、或17-AAG的组合物） 治疗的癌症包括，但不限于，癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。可由本文描述的组合物 治疗的癌症的实例包括，但不限于，鳞状细胞癌、肺癌（包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺 腺癌和肺鳞状癌）、腹膜癌症、肝细胞癌、胃癌（包括胃肠癌）、胰腺癌、膀胱癌、胶质母细胞 瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤（heptoma)、乳腺癌、结肠癌、黑素瘤、子宫内膜 或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、头颈癌、结直肠癌、直 肠癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、B细胞淋巴瘤（包括低等级/滤泡非何杰金淋巴瘤（NHL)、 小淋巴细胞（SL) NHL、中等级/滤泡NHL、中等级扩散NHL、高等级成免疫细胞NHL、高等级成 淋巴细胞NHL、高等级小无裂细胞NHL、肿块病变（bulky disease) NHL、套细胞淋巴瘤、AIDS 相关的淋巴瘤、和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症）、慢性淋巴细胞白血病（CLL)、急性成淋巴 细胞性白血病（ALL)、骨髓瘤、多毛细胞白血病、慢性成髓细胞白血病、和移植后淋巴细胞增 生性疾病（PTLD)、以及与瘢痣病相关的异常血管增生、水肿（如与脑肿瘤相关的水肿）和梅 格斯综合征。
[0120] 在一些实施方式中，提供治疗转移癌（即，从原发肿瘤转移的癌症）的方法。在一 些实施方式中，提供减少细胞增殖和/或细胞迁移的方法。在一些实施方式中，提供治疗增 生的方法。在一些实施方式中，提供治疗晚期癌症的方法。在一些实施方式中，提供治疗乳 腺癌（其可以是HER2阳性或HER2阴性）的方法，包括，例如，晚期乳腺癌、IV阶段乳腺癌、 局部进展的乳腺癌和转移的乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌，包括，例如，非小细 胞肺癌（NSCLC，如晚期NSCLC)、小细胞肺癌（SCLC，如晚期SCLC)、和肺里恶性的晚期实体 瘤。在一些实施方式中，癌症是卵巢癌、头颈癌、胃恶性肿瘤、黑素瘤（包括转移性黑素瘤）、 结直肠癌、胰腺癌、和实体瘤（如晚期实体瘤）。在一些实施方式中，癌症是以下中的任何 一个（并且在一些实施方式选自以下）：乳腺癌、结直肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、非何杰 金淋巴瘤（NHL)、肾细胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、类癌癌、头颈 癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤。在 一些实施方式中，癌症是实体瘤。
[0121] 适合接受本文描述的组合物的个体取决于药物的性质，以及将被治疗和/或预防 的疾病/状况/病症。因此，术语个体包括脊椎动物、哺乳动物和人中的任何一种。在一些 实施方式中，个体是哺乳动物，包括，但不限于，人、牛、马、猫、犬、啮齿类动物、或灵长类。在 一些实施方式中，个体是人。
[0122] 本文描述的组合物可单独施用或与其它药剂，包括水溶性药差的剂组合施用。例 如，当组合物含有紫杉烷（如紫杉醇）时，它可与一种或多种其它化学治疗剂共同施用，所 述化学治疗剂包括，但不限于，卡钼、诺维本? (长春瑞滨）、蒽环类抗生素（Doxil)、拉帕替 尼（GW57016)、赫赛汀、赫赛汀(健择?)、卡培他滨(希罗达?)、力比泰、顺钼、5-氟尿嘧啶、表 柔比星、环磷酰胺、阿伐他汀、万珂⑧等。在一些实施方式中，紫杉烷组合物与选自以下的化 学治疗剂共同施用：抗代谢药（包括核苷类似物）、钼基药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、 蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓扑异构酶抑制剂。这些其它药 剂可存在于与药物（如紫杉烷）相同的组合物，或存在于与含有药物（如紫杉烷）的组合 物同时或相继施用的分开的组合物。利用紫杉烷颗粒制剂与其它药剂（或治疗方法）的联 合治疗已在，例如，国际专利申请号 PCT/US06/006167、PCT/US09/067766、PCT/US10/027159 和 PCT/US11/037450 中被描述。
[0123] 施用给个体（如人）的本发明组合物的剂量将随着特定的组合物、施用方法、和正 被治疗的特定疾病而变化。所述剂量应当足以实现期望的反应，如对特定疾病的治疗或预 防反应。例如，当给定3周计划时，组合物中紫杉醇的剂量可以为100-400mg/m2的范围，或 当给定每周一次计划时，50-250mg/m 2的范围。此外，如果给定有规律的计划（例如，每天或 每周几次），那么剂量可以为约5至约75mg/m2的范围，例如约5至约10mg/m 2、约10至约 25mg/m2、约 25 至约 40mg/m2、约 40 至约 50mg/m2、约 50 至约 60mg/m2、约 60 至约 65mg/m2、约 65至约70mg/m2、约70至约75mg/m2的范围中的任何一个。
[0124] 本文描述的组合物可通过许多途径施用给个体（如人），包括，例如，静脉内的、动 脉内的、肺内的、口服、吸入、囊内的、肌肉内的、气管内的、皮下的、眼内的、鞘内的、经粘膜 的和经皮的。例如，发明组合物可以通过吸入施用来治疗呼吸道状况。组合物可用于治疗 呼吸状况如肺纤维化、细支气管闭塞、肺癌、支气管肺泡癌等。
[0125] 在一些实施方式中，本发明提供包括药物的PEG包被的颗粒的药物组合物进一步 包括PVA，其中药物组合物中总PVA的小于约2%与颗粒缔合，并且其中所述药物组合物包 含在密封的小瓶中。还提供合适的包装中包括本文描述的组合物的制品。用于本文描述的 组合物的合适的包装在本领域已知，并包括，例如，小瓶（如密封的小瓶）、容器、安瓿、瓶、 罐、柔性包装（例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋）等。这些制品可进一步被灭菌和/或密封。 还提供单位剂量形式，其包括本文描述的组合物。这些单位剂量形式可以以单个或多个单 位剂量储存在合适的包装中，并还可进一步被灭菌和密封。
[0126] 本发明还提供包括本文描述的组合物（或单位剂量形式和/或制品）的试剂盒， 并可进一步包括关于利用组合物的方法，如本文进一步描述的用途的说明书（一个或多 个）。在一些实施方式中，发明试剂盒包括上面描述的包装。在其它实施方式中，发明试剂 盒包括上面描述的包装和包括缓冲剂的第二包装。本文描述的试剂盒可进一步包括其它从 商业和使用者立场期望的物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针、注射器和具有进行本文 描述的任何方法的说明书的包装插件。
[0127] 可提供试剂盒，其含有足够剂量的如本文公开的药物（如紫杉醇）以提供对个体 有效的治疗持续延长的时期，如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个 月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何一个。试剂盒还可包括多个剂量单位的药物 和药物组合物和使用说明书和足以用于药房例如，医院药房和配药药房中储存和使用的大 量包装。
[0128] 以下是发明的方法和组合物的实施例。应当理解，考虑到上面提供的一般描述，可 实施各种其它实施方式。 实施例
[0129] 实施例1
[0130] 该实施例描述用于冷冻-融化或冻干或冷冻之后颗粒重构的赋形剂的研究。颗粒 制剂批次利用水/油（W/0)乳化方法制备。简言之，制备6ml乙酸乙酯/二氯甲烷溶液，含 有 120mg PEG-PLGA(5K :33K)、78mg PLGA(L:G = 85:15)和 9mg 紫杉醇。将有机混合物加入 到30ml水相中。将混合物乳化，并然后进行高压匀浆。然后去除有机溶剂。利用相同的制 剂组合物，混合在一起和过滤，制备三个批次。将悬浮液用冷水洗和进一步浓缩到20ml的 最终体积和置于冰上。
[0131] 将水中50% (500mg/ml)蔗糖制备为储备溶液。向该储备溶液加入多种量的 75 % 水解的 PVA(Acros lot#A01378570)、PVP Povidone K-90 (Spectrum Labs)和 PEG 6000 (Hampton Research)，产生5 X浓缩的储备溶液。将1. 33ml这些储备溶液加入2ml颗 粒悬浮液以产生期望的最终赋形剂浓度。将颗粒组合物冻干或冷冻。表1提供加入各种赋 形剂之后冷冻-融化实验的结果。
[0132] 利用动态光散射仪（Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments)来分析颗粒悬浮 液。产生的颗粒在过滤之后和冻干或冷冻之前具有137nm的直径。
[0133] 表1中所示的结果表明，即使用作赋形剂的蔗糖和PEG/蔗糖防止颗粒悬浮液中聚 集物或沉淀物的形成，颗粒的大小在冷冻-融化循环之后还显示增加。与其相比，作为赋形 剂的PVA/蔗糖的使用显示改进的颗粒大小的恢复。该大小几乎与最初颗粒的冷冻前大小 相同。在较低的PVA浓度（0.5%，与1%相比）恢复较好（136.3nm，与174. lnm相比）。这 提示存在赋予良好的颗粒冷冻-融化稳定性的最适PVA浓度。
[0134] 表1 :来自筛选冷冻保护剂的冷冻-融化实验的结果。
[0135]

【权利要求】
1. 制备包括颗粒的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，所述颗粒包括药物，其中所述颗 粒包被以PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的含水组合物和冻干或冷冻所述水性组 合物。
2. 防止包括颗粒的水性组合物冻干和重悬浮或冷冻和融化之后颗粒聚集和/或粒径 增加的方法，所述颗粒包括药物，其中所述颗粒包被以PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之 前将PVA加入所述水性颗粒组合物。
3. 权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中PVA浓度在约 0.05% (w/v)至约 1% (w/v)之间。
4. 权利要求3所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中PVA浓度为约0. 1至约0. 3%。
5. 权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述PVA为约3K至约125K。
6. 权利要求5所述的方法，其中所述PVA为约13K或约31K。
7. 权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述PVA至少约50%水解。
8. 权利要求7所述的方法，其中所述PVA至少约75%水解。
9. 权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述产生的组合物中所述PVA与所述颗粒 的重量比小于约0.2:1。
10. 权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中所述颗粒浓度为 约 1%至约 25% (w/v)。
11. 权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述颗粒包括包被以PEG的聚合物核心 基体。
12. 权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述颗粒包括PLA或PLGA。
13. 权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述颗粒组合物中所述颗粒的平均粒径 不大于约200nm。
14. 权利要求1-13中任一项所述的方法，其中冻干和重悬浮或冷冻和融化之后所述颗 粒的平均大小改变不超过约10%。
15. 权利要求1-14中任一项所述的方法，进一步包括在冻干或冷冻之前将糖加入所述 水性颗粒组合物。
16. 权利要求15所述的方法，其中所述糖是蔗糖。
17. 权利要求16所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中蔗糖的浓度在约5%至约 20%之间。
18. 权利要求15-17中任一项所述的方法，其中将所述糖和所述PVA同时或相继加入到 所述颗粒组合物中。
19. 权利要求1-18中任一项所述的方法，其中加入所述PVA的所述水性颗粒组合物无 PVA。
20. 权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述PEG共价地连接到所述颗粒表面或 通过疏水或电荷相互作用束缚到所述颗粒表面。
21. 权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述PEG是所述颗粒的结构组分之一。
22. 权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述药物是紫杉醇。
23. 药物组合物，其包括颗粒，所述颗粒包括药物，其中所述颗粒包被以PEG,其中所述 组合物进一步包括PVA，并且其中所述药物组合物中总PVA的小于约2%与所述颗粒缔合。
24. 权利要求23所述的药物组合物，其中将所述组合物冻干或冷冻。
25. 权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物是从冻干或冷冻的组合物重悬浮 的水性悬浮液。
26. 权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物是水性悬浮液。
27. 权利要求23-26中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒组合物中PVA浓度在约 0. 05%至约1%之间。
28. 权利要求27所述的药物组合物，其中所述颗粒组合物中PVA浓度为约0. 1 %至约 0· 3%。
29. 权利要求22-28中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA为约3K至约125K。
30. 权利要求29所述的药物组合物，其中所述PVA为约13K或约31K。
31. 权利要求22-30中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA至少约50%水解。
32. 权利要求31所述的药物组合物，其中所述PVA至少约75%水解。
33. 权利要求22-32中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括包被以PEG的聚合 物基体核心。
34. 权利要求33所述的药物组合物，其中所述颗粒包括PLA或PLGA。
35. 权利要求22-34中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒组合物中所述颗粒的 平均粒径不大于约200nm。
36. 权利要求22-35中任一项所述的药物组合物，进一步包括糖。
37. 权利要求36所述的药物组合物，其中所述糖是蔗糖。
38. 权利要求37所述的药物组合物，其中所述颗粒组合物中蔗糖浓度在约5%至约 20%之间。
39. 权利要求22-38中任一项所述的药物组合物，其中所述PEG共价地连接到所述颗粒 表面或通过疏水或电荷相互作用束缚到所述颗粒表面。
40. 权利要求22-38中任一项所述的药物组合物，其中所述PEG是所述颗粒的结构组分 之一。
41. 权利要求22-40中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中所述PVA与所述颗 粒的重量比小于约0.2:1。
42. 权利要求22-41中任一项所述的药物组合物，其中所述水性颗粒组合物中所述颗 粒浓度为约1%至约25% (w/v)。
43. 权利要求22-42中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含在密封的 小瓶中。
44. 药物组合物，其由权利要求1-21中任一项所述的方法生产。
45. 权利要求23-44中任一项所述的药物组合物，其中所述药物是紫杉醇。
46. 权利要求23-45中任一项所述的药物组合物治疗疾病的应用。
47. 权利要求46所述的应用，其中所述疾病是癌症。
【文档编号】A61K9/19GK104114159SQ201280069714
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2011年12月14日
【发明者】W·福斯, R·新出 申请人:阿布拉科斯生物科学有限公司