专利名称：一种奥硝唑注射液及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑注射液及制备工艺。
背景技术：
奥硝唑(ornidazole，0NZ)，化学名称1_ (3_氯_2_羟丙基)_2_甲基_5_硝基咪唑。奥硝唑是第三代硝基咪唑类抗生素，该类抗生素用于厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等。用于治疗由脆弱拟杆菌、狄 氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、C02噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病；治疗消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。奥硝唑注射液是奥硝唑药物的主要剂型，临床应用广泛，但是奥硝唑水溶性不好，但在酸性条件下溶解度增加，现有工艺是用盐酸调PH值至1. 8 2. 3，但注射液酸性太强导致临床患者使用中血管刺激性较强，病人耐受性较差。并且，奥硝唑注射液稳定性较差，高温、氧化，都能产生副产物，特别是热稳定性差，溶液闻温灭菌后有关物质增幅较大。因此，提高奥硝唑注射液pH值，提高奥硝唑注射液稳定性，是我们急待解决的问题。丙二醇作为助溶剂使得奥硝唑较易溶于注射用水中，已经有许多公开的报道，如中国专利CN1686116A用丙二醇作为助溶剂使得奥硝唑能够溶于注射用水中；中国专利CN102552127A发明了用乙醇和丙二醇作为助溶剂使得奥硝唑能够溶于注射用水中；但都对丙二醇的用量没有进行深入的研究，实践中没有可操作性；为了提升奥硝唑注射液的稳定性，中国专利CN102552127A认为可以用乙醇提升奥硝唑注射液稳定性；中国专利CN101849937A在丙二醇作为助溶剂的奥硝唑注射液中，加入右旋糖酐提升奥硝唑注射液稳定性，有的用加入抗氧化剂及络合剂方法。但是，加入的这些物质有的对人体有刺激性，有的是活性物质，有的试验结果并不理想。
发明内容
我们发现，奥硝唑注射液可以由奥硝唑、丙二醇和注射用水组成。丙二醇的体积用量是注射液体积的60% 70时，可以溶清，溶清后不会析出结晶。有益效果见实验I。我们还对含60%的丙二醇的奥硝唑注射液及含70%丙二醇的奥硝唑注射液进行血管刺激性试验及溶血性试验，证明丙二醇的体积用量是注射液体积的60% 70时，奥硝唑注射液试验结果表明本发明奥硝唑注射液是安全的。有益效果见实验2、3。我们惊喜地发现，注射液灌封前，注射液通入二氧化碳气体至饱和注射液灌封至安瓿同时，安瓿内充入二氧化碳气体这2项很简单的工艺方法，可以很好地解决奥硝唑注射液的稳定性问题。这是因为目前奥硝唑注射液的生产中，都是在注射液灌封至安瓿同时充入氮气，这种方法，并不能排尽安瓿空间的氧气，更不能排尽注射液中溶解的氧气，使得奥硝唑注射液不稳定。我们发明的方法，首先，我们增加了一道工序溶液进入密闭罐，抽真空，排尽溶液内空气，这样，将溶液中溶解的氧气排尽，然后通入二氧化碳气体至饱和，二氧化碳在丙二醇及水中的溶解度大于一般 的气体，能较多地保存在溶液内。同时二氧化碳较重，比空气重1. 53倍，注射液灌封至安瓿同时，安瓿内充入二氧化碳气体，与充入氮气比较，更能排尽安瓿空间的氧气。注射液中充满的二氧化碳气体，不仅减少了奥硝唑注射液氧化副产物，也提高了奥硝唑注射液的热稳定性。好的效果见实验4 实验1:丙二醇溶液浓度对奥硝唑溶解的影响
权利要求
1.一种奥硝唑注射液，其特征在于注射液由奥硝唑、丙二醇和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于丙二醇的体积用量是注射液体积的 60% 70%ο
3.根据权利要求2所述的注射液，注射液的制备方法为注射液灌封前，注射液要通入二氧化碳气体至饱和。
4.根据权利要求3所述的注射液，注射液的制备方法为注射液灌封至安瓿同时，安瓿内充入二氧化碳气体。
5.根据权利要求4所述的注射液，注射液的制备方法为A.量取处方量的丙二醇放置于配液罐中，加热至80°C，边搅拌边加入处方量的奥硝唑原料，使完全溶解；B.加注射用水，与上述奥硝唑-丙二醇溶液混合均匀，水至处方量80%，得奥硝唑溶液；C.量取适量浓盐酸，用注射用水稀释制成盐酸溶液调节奥硝唑溶液的PH值至3.4 ;D.加入O.1% (W/V)针用活性炭，80°C搅拌吸附15分钟，Φ1. O μ m微孔滤膜趁热过滤脱炭；E.脱碳后的溶液补水至全量，得中间体溶液。中间体溶液测定，pH值(3.3 3. 5)和含量;F溶液进入密闭罐，抽真空，排尽溶液内空气，然后通入二氧化碳气体至饱和；G.合格后通过Φ0.22 μ m微孔滤膜精滤，充二氧化碳气体，灌封至安瓿中；H.115°C热压灭菌45分钟。成品检查，合格后包装。
全文摘要
本发明提供了一种奥硝唑注射液，注射液由奥硝唑、丙二醇和注射用水组成。丙二醇的体积用量是注射液体积的60%～70%时可以使奥硝唑很好溶解；本发明在制备奥硝唑注射液的工艺中，用二氧化碳气体充分将溶液内的氧气排去，注射液中饱和的二氧化碳气体，不仅减少了奥硝唑注射液氧化副产物，也提高了奥硝唑注射液的热稳定性。
文档编号A61P33/02GK103040740SQ20131002802
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者李立忠, 王勇, 解晓荣, 李润宝, 苏志强, 姚荷云, 闫洁, 胡成伟 申请人:山西普德药业股份有限公司