专利名称：一类二苯乙烯氧烷基胺类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
背景技术：
血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由各种类型的脑血管疾病(包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等)所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括:认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如:HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤,且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复，表明乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于血管性痴呆的治疗。阿尔茨海默症(Alzheimer，s disease, AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。目前，我国AD患病人数已超过500万,这种疾病目前尚无有效治疗手段,随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会及家庭带来沉重负担，因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，世界市场研究和战略顾问公司新近完成的“老年痴呆症报告”预测，到2015年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达100亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑(Senile Plaques, SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFT)是AD病人最具特征的组织病理变化。近年来,许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如:胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类:(1)基于神经递质乙酸胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酞胆碱水平，如:Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如:Memantine Hydrochloride 但这些药物存在作用靶点单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制、多作用靶点、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
发明内容
本发明目的在于公开一类二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)及其药学上可接受的盐。本发明另一目的在于公开该类二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法。本发明再一目的在于公开该类二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
本发明所公开的二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)的化学结构通式为:
权利要求
1.一类二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如(I)所示:
2.如权利要求1所述的二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类二苯乙烯氧烷基胺类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、Cm脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1^6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸所形成的盐。
3.如权利要求1-2任一项所述二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法根据Ar表示的结构单元和Linker或-O-Linker-NR1R2表示取代基的不同，有以下四种方法: 方法一:当Linker表示(CH2)m, Ar表示结构单元(A)或(B),以及R3不表示H的结构单元(C)和⑶时:
4.如权利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法一的步骤a)中，反应所用碱为:碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、CV8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烃；二苯乙烯酚类化合物(I): 二齒烷基化合物(2):碱的摩尔投料比为1.0:1.0~15.0:1.0~15.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为I 72小时； 方法一的步骤b)中，反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、CV8醇或C5_8烷烃；化合物(3):有机胺类化合物⑷摩尔投料比为1.0:1.(Γ15.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为广72小时。
5.如权利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法二的步骤a)中，反应所用碱为:碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、或Q_8醇的碱金属盐；反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烃；白藜芦醇(I):氯甲基甲醚:碱的摩尔投料比为1.0:1.0 10.0:1.0 5.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为0.5 24小时； 方法二的步骤b)中，反应所用碱为:碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1^8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗啉、於甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、(:3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烃冲间体(5)或(6): 二卤烷基化合物(2):碱的摩尔投料比为1.0:1.0^10.0:1.0^10.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为I 72小时； 方法二的步骤c)中，反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、CV8醇、或C5_8烷烃冲间体(7):有机胺类化合物⑷的摩尔投料比为1.0:1.(Γ10.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为广72小时； 方法二的步骤d)中，反应所用溶剂为:水、C^6脂肪醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为:氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100%，反应温度为(Tl50°C ;反应时间为30分钟 24小时。
6.如权利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法三中，反应所用碱为:碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、(V8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、於甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烃；二苯乙烯酚类化合物(1):1-取代-4-卤烷基哌嗪(9):碱的摩尔投料比为1.0:1.0^15.0:1.0^15.0 ;反应温度为室温 150°C ;反应时间为I 72小时。
7.如权利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法四的步骤a)中，反应所用碱为:碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1^8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烃；甲氧亚甲基保护的白藜芦醇(5)或(6):1-取代-4-卤烷基哌嗪(9):碱的摩尔投料比为1.0:1.(Γ10.0:1.(Γ10.0 ;反应温度为室温 150°C;反应时间为f 72小时； 方法四的步骤b)中，反应所用溶剂为:水、C^6脂肪醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为:氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100% ;反应温度为(Tl50°C ;反应时间为30分钟 24小时。
8.如权利要求1-2任一项所述的二苯乙烯氧烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为:血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、或青光眼。
9.一类化合物，其特征在于它是具有如下化学结构通式I1-VII所示的化合物:
10.如权利要求9所述任意化合物在制备如权利要求1-2任一项所述的二苯乙烯氧烷基胺类化合物或 其药学上可接受的盐的应用。
全文摘要
本发明公开了一类新型的二苯乙烯氧烷基胺类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。式中Ar表示如下所示的(A)~(D)中任一个结构单元，n=1,2；。
文档编号A61P27/06GK103073440SQ20131005459
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月21日 优先权日2013年2月21日
发明者邓勇, 强晓明, 谭正怀, 桑志培, 刘强, 白平 申请人:四川大学