专利名称：一种替吉奥胶囊制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替吉奥胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的 影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，I 3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(0X0)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10 %左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DB))的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DH)活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，⑶HP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当⑶HP: FT以
0.4: I(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10%左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。0X0的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，0X0主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当0X0: FT(M)为1:1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。CN 101574326A公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾的胶囊制剂及其制备方法，其特征在于该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。但制备微丸制剂，工艺较为复杂，大生产难度大，且三种小丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。另外，该发明虽然提高了替吉奥的稳定性，但药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到IOmg/粒，对胃肠道刺激较大，同时米用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。CN 102614183A公开了一种替吉奥的口服制剂，含有如下粒度的活性成分:替加氟< 180 μ m、吉美嘧啶< 150 μ m、奥替拉西钾< 150 μ m，进一步优选的，所述替加氟的粒径< 20 μ m，吉美嘧啶的粒径< 3 μ m，奥替拉西钾的粒径< 3 μ m。尽管制剂中不含有表面活性齐U，但加入了崩解剂。由于崩解剂容易吸潮，而导致药物的降解，同时微粉化技术，粉尘大，不利于劳动保护。CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量0.9 5mg/粒，具有胃肠道刺激作用。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种不加表面活性剂，不加崩解剂的胶囊制剂。·发明人考虑到，如去除表面活性剂和崩解剂，则粒径是影响药物溶出的关键因素，因此减小药物粒径尤为重要。从现有技术看来，微粉化后，仍需增加崩解剂，药物方能在15min完全溶出。因此发明人考虑进一步减小药物粒径，通过球磨机，利用氧化锆小球为研磨介质，不加表面活性剂和崩解剂，将药物粒径粉碎至200nm以下，但实验发现干法研磨较难研细，容易聚集成团，发明人加入纯水，作为溶剂，进行湿法研磨，将研磨后的药物混悬液在流化床中喷雾干燥在常用的药用辅料上，得到含药细粉，但是实验结果表明:溶出度仅略有提闻。发明人考虑可能是药物在喷雾干燥过程中聚集，因此，发明人在研磨过程中加入亲水性辅料，作为亲水性载体，同法制备，通过胶囊充填机进行充填，结果表明，药物溶出迅速，5min即可完全溶出，用乳糖、甘露醇和蔗糖作为亲水材料时发现，乳糖在水中溶解速度不如蔗糖快，渗透压不如蔗糖高，导致溶出度虽然已经较高，但最终药物溶出效果不如甘露醇，更不如蔗糖。而且在使用乳糖和甘露醇时，在喷雾干燥过程中药物混悬液容易沉降，发明人考虑应该是药液粘度小所致。最终优选蔗糖作为亲水性材料，实验结果良好，干燥过程顺利，取得了意想不到的效果。在本项发明中，发明人创造性的利用亲水材料，采用湿法研磨技术，与喷雾干燥技术联用，不但减少了辅料种类，而且药物溶出迅速，且喷雾干燥过程中药物不发生沉降，生产过程顺利。本发明是通过如下技术实现的:替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊。球磨机研磨后，药物粒径控制在D90〈200nm，优选的D90〈100nm。润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选的是硬脂酸镁。亲水材料的水溶液浓度以重量比(蔗糖/水)计为20 65%。亲水材料优选蔗糖。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:(I)基本无粉尘，有利于劳动保护；
(2)药物溶出迅速，5min可完全溶出；(3)无表面活性剂和崩解剂，保障用药安全。
具体实施例方式不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。实施例权利要求
1.一种替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊，所述亲水材料选自甘露醇、蔗糖和乳糖。
2.如权利要求1所述的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述亲水材料的水溶液为蔗糖的水溶液。
3.如权利要求2所述的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度以蔗糖/水重量比计为20 65%。
4.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，球磨机研磨所得药物粒径控制在D90〈200nm。
5.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，球磨机研磨所得药物粒径控制在D90〈100nm。
6.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
7.如权利要求1所述 的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁。
全文摘要
一种替吉奥胶囊制剂的制备方法，由如下方法制备替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊。
文档编号A61K47/26GK103142607SQ20131012255
公开日2013年6月12日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者赵志全, 郝贵周, 陈美丽, 任英 申请人:山东新时代药业有限公司