专利名称：一种替吉奥胶囊的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替吉奥胶囊的制备方法。
背景技术：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，I 3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(C DHP)和奥替拉西钾(0X0)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10 %左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DB))的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速酶，其血浆
5-FU水平的保持取决于DH)活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，⑶HP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当⑶HP: FT以0.4: I(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10%左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。0X0的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，0X0主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当0X0: FT(M)为1:1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。CN101574326A公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾的胶囊制剂及其制备方法，其特征在于该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。但制备微丸制齐 ，工艺较为复杂，大生产难度大，且三种小丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。另外，该发明虽然提高了替吉奥的稳定性，但药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到IOmg/粒，对胃肠道刺激较大，同时米用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。CN102614183A公开了一种替吉奥的口服制剂，含有如下粒度的活性成分:替加氟(180 μ m、吉美卩密唳< 150 μ m、奥替拉西钾< 150 μ m,进一步优选的,所述替加氟的粒径< 20 μ m，吉美嘧啶的粒径< 3 μ m，奥替拉西钾的粒径< 3 μ m。尽管制剂中不含有表面活性齐U，但加入了崩解剂。由于崩解剂容易吸潮，而导致药物的降解，同时微粉化技术，粉尘大，不利于劳动保护。CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量0.9 5mg/粒，具有胃肠道刺激作用。
发明内容
发明人考虑到药物溶解度差，要提高溶出度，需要控制药物粒径。常规的粉碎技术即便是将药物粉碎至纳米级别，但粉体的性质决定了粉体会重新聚集，导致粒径变大，同时在制剂加工过程中粉体被制成颗粒导致药物溶出变慢，因此有必要制备一种不聚集的粉体，并且加工过程中仍保持粉体特性的制剂。发明人考虑，替加氟在甲醇中溶解；吉美嘧啶在氢氧化钠溶液中易溶，稀盐酸中溶解；奥替拉西钾在氢氧化钠溶液中溶解。如果将粉体采用纳米结晶技术制备，将三种主药分别溶解在溶剂中，然后将三种溶液迅速混合后，快速加入水不溶性辅料微晶纤维素并搅拌，同时缓慢降温至4°C左右，最终制备得到附着在微晶纤维素上纳米级药物。装入胶囊即可。发明人将替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中，然后将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素并搅拌，因为盐酸溶液和氢氧化钠溶液摩尔浓度相·同体积相同，由于酸碱中和作用，盐酸和氢氧化钠迅速中和，吉美嘧啶和奥替拉西钾溶解度迅速降低而析出；由于甲醇和水互溶，甲醇迅速侵入到水中，导致替加氟析出。考虑到替加氟在水中有一定溶解度，故降温至4°c左右，将溶解的替加氟析出，由于混合溶液的pH仍为中性，不会对药物造成降解，并且生成的氯化钠溶解在水中，不会析出，这样得到了附着在微晶纤维素上纳米级药物。本发明，制备的药物粉体即为最终形式，避免了制剂加工过程中药物的聚集。由于药物粒径小，故溶出迅速。发明人创造性的利用酸碱中和与纳米结晶技术，制备了纳米级的替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，大大提高了药物溶出。具体而言，本发明技术是通过如下方法实现的:一种替吉奥胶囊的制备方法，包括如下步骤:a.替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；b.将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，缓慢降温至4°C左右，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；c.干燥含药颗粒；d.干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，装入胶囊。所述步骤a中，盐酸与氢氧化钠的摩尔浓度相同、体积相同。所述步骤a中，以体积比计，甲醇:盐酸溶液跟氢氧化钠溶液的和=1:0.5 4。
优选地，所述的步骤a中，以体积比计，甲醇:盐酸溶液跟氢氧化钠溶液的和=1:1。所述步骤a中，以重量比计，替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾:微晶纤维素=1:1-5。所述步骤a中，以重量比计，替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾:微晶纤维素=1:2。所述步骤d中，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:(I)制备过程无粉尘，无需气流粉碎等复杂的粉碎过程，有利于劳动保护；(2)药物溶出迅速，5min可完全溶出；(3)不添加表面活性剂和崩解剂。
具体实施例方式不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。实施例1
替加氟20g
甲醇600ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液L50ml
奥替拉西钾19.6g 0.lmol/L氢氧化钠溶液150ml
微晶纤维素IOOg
硬脂酸镁Ig制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。实施例2
替加氟20g
甲醇200ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液400ml
奥替拉西钾19.6g0.lmol/L氢氧化钠溶液400ml 微晶纤维素45.4g
微粉硅胶Ig制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入微粉硅胶，混合均匀，装入胶囊。实施例3
替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液200ml
奥替拉西钾19.6g
0.lmol/L氢氧化钠溶液200ml 微晶纤维素227g
硬脂酸镁Ig制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。实施例4替加氟20g
甲醇4Wtoi
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液200ml
奥替拉西钾19.6g
0.lmol/L氢氧化钠溶液200ml 微晶纤维素90.Sg
滑石粉Ig制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化
钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素
上的纳米级药物；(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛 整粒；(4)干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，装入胶囊。实施例5
替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液200ml
奥替拉西钾19.6g
0.lmol/L氢氧化钠溶液200ml 微晶纤维素200g
硬脂酸镁0.7g
滑石粉0.3g制备工艺: (I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化
钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素
上的纳米级药物；(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，装入胶囊。实施例6替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L盐酸溶液55ml
奥替拉两钾19.6g
0.lmol/L氢氧化钠溶液80ml
微晶纤维素200g
微粉硅胶0.2g
硬脂酸镁0.4g
滑石粉0.4g制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物； (3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，装入胶囊。实施例7
替加氟^Ug
甲醇200ml
吉美嘧唆5.8g
0.lmol/L 盐酸溶液450ml
奥替拉两钾19.6g
0.lmol/L氢氧化钠溶液450ml
微晶纤维素200g
硬脂酸镁0.6g
微粉硅胶0.4g制备工艺:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中；(2)将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；
(3) 60°C干燥含药颗粒，20目筛整粒；(4)干颗粒中加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，装入胶囊。对比实施例1
替加氟20g
吉美嘧啶5.8g
奥替拉西钾19.6g
微晶纤维素200g
硬脂酸镁Ig
制备工艺:替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分别气流粉碎，D90〈ym，然后与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。对比实施例2
替加氟20g
吉美嘧啶5.Sg
奥替拉西钾19.6g
微晶纤维素200g
5%SDS水溶液适量
硬脂酸镁Ig制备工艺:替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分别气流粉碎，D90〈ym，然后与微晶纤维素混合均匀，加入5%SDS (十二烷基硫酸钠)水溶液适量，制粒，60°C干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。对比实施例3
替加氟20g
吉美嘧啶5.8g
奥替拉两钾19.6g
微晶纤维素200g
交联聚维酮IOg
5%SDS水溶液适量
硬脂酸镁Ig制备工艺:
替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分别气流粉碎，D90〈ym，然后与微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入5%SDS水溶液适量，制粒，60°C干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊。验证实施例采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以水溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37±0.5°C依法操作，在5分钟、15分钟时，吸取溶液10ml，将溶液用0.22 μ m的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊的溶出度，溶出结果见下表。表溶出度测定结果
权利要求
1.一种替吉奥胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤: a.替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中； b.将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素，搅拌，缓慢降温至4°C左右，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物； c.干燥含药颗粒； d.干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，装入胶囊。
2.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤a中，盐酸与氢氧化钠溶液的摩尔浓度相同、体积相同。
3.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤a中，以体积比计，甲醇:盐酸溶液跟氢氧化钠溶液的和=1:0.5 4。
4.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤a中，以体积比计，甲醇:盐酸溶液跟氢氧化钠溶液的和=1 :1。
5.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤a中，以重量比计，替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾:微晶纤维素=1: 1-5。
6.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤a中，以重量比计，替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾:微晶纤维素=1:2。
7.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制备方法，其特征在于，所述步骤d中，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
全文摘要
一种替吉奥胶囊的制备方法，发明人将替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中，然后将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素并搅拌，同时缓慢降温至4℃左右，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；干燥含药颗粒；干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，装入胶囊。发明人创造性的利用酸碱中和与纳米结晶技术，制备了纳米级的替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，大大提高了药物溶出度。
文档编号A61K31/513GK103211820SQ20131014600
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月25日 优先权日2013年4月25日
发明者赵志全, 郝贵周, 刘阿利, 吴善霞, 陈美丽 申请人:山东新时代药业有限公司