专利名称：一种替吉奥颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种胃癌晚期治疗药替吉奥的颗粒剂及其制备方法。
背景技术：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物， 对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其 抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫 抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后 经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治 疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此 夕卜，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑 制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转 变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(0X0)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与 替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT 口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10 %左右进入肠道 并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝脏二氢 嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟 尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆 5-FU水平的保持取决于DPD活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，⑶HP抑制DPD 活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当⑶HP FT以 0.4 I(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的 毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过 程中，有10%左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一 过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。0X0的另外一个显著的特点是口服进入体内 后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组 织。因此，0X0主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的 活性。当0X0 FT(M)为1 1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒 副反应。总之替吉奥(含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾)的特点是高效低毒。尽管替吉 奥对消化道的毒副反应较轻，但是对于大多数病人仍出现多种不良反应，如胃炎、呕吐甚至 产生血便等较重的消化道症状，还有头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等神经毒性反应， 这些都给患者带来了一定的痛苦，影响了病人用药的顺从性。另外替加氟为碱性药物，水溶 性差，在酸性溶液中表现出不稳定性。因此通过一定的制剂技术来提高主药的稳定性和水 溶性降低其毒副作用是有必要的。
CN200910127355. 6公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替 吉奥的稳定性，然而药物的水溶性并没有得到改善，影响了替吉奥在肠胃内的溶出度，使其 生物利用度受到限制，进而影响疗效。同时，对于传统的口服给药的胶囊，使很大一部分病 人特别是老年人、儿童等有吞咽困难的病人顺应性很差。CN200410075803. X发明了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺，能够掩盖药物的 不良苦味，然而药物的稳定性及水溶性并没有得到改善。环糊精包合物是将药物分子全部或部分包裹于环糊精的孔穴结构内形成的特殊 络合物，将药物制成环糊精包合物，具有很多优势，主要表现为药物的溶解度增大，稳定性 提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放 速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等
发明内容
替加氟因具有强烈的苦味而使其目前只有胶囊剂应用于临床，对于传统的口服给 药片剂和胶囊，有很大一部分患者特别是老年人、儿童及有吞咽困难的病人顺应性很差，增 加了用药病人的痛苦。替加氟和奥替拉西钾为碱性药物，在酸性溶液中表现出不稳定性。 我们做的替加氟破坏试验数据为0. lmol/L盐酸，5min，60°c，有关物质由0. 14%增加到 7·0%;ρΗ为11的溶液中，30min，60°C，有关物质由0. 14%增加到0. 21 %，验证了在酸中的 不稳定。吉美嘧啶为酸性药物，在一定程度上降低了替加氟的稳定性，另外三者的水溶性 差，不利于在肠道中快速溶出，影响了药物的生物利用度。本发明提供一种替吉奥颗粒剂，能很好的解决现有技术中存在的问题，掩盖了药 物的不良苦味，增加了癌症患者用药的顺应性，针对药物之间相互作用造成的药物稳定性 差的问题，发明人进行了大量的对比研究，发现替吉奥各药物成分相互作用造成的稳定性 问题，可以通过将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，并且意外的发现环糊精 包合技术应用于剂型能增加主药的水溶性，能够显著提高药物的溶出度和生物利用度，同 时经环糊精包合后的药物在胃肠道中能平稳释放，降低了对胃肠道的刺激性，避免了药物 血药浓度的峰谷现象，显著降低了药物的不良反应，提高了用药的安全性，更好的发挥抗肿 瘤效果，这是替吉奥的普通颗粒剂所无法达到的。本发明提供的替吉奥颗粒剂中替加氟，吉美嘧啶和奥替拉西钾是以环糊精包合物 的形式存在的。本发明提供的替吉奥颗粒剂中包含替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、至少一种稀释 剂和一种粘合剂。本发明提供的替吉奥颗粒剂中活性成分的量为，相对于每mol替加氟，吉美嘧啶 为0. 1 5mol，奥替拉西钾为0. 1 5mol。本发明提供的替吉奥颗粒剂中所使用的环糊精为α _环糊精、β _环糊精、Y环糊 精中的一种或多种，处方中的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾摩尔量都低于各种类型的环 糊精的摩尔量，环糊精包合物中替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾用量和环糊精的摩尔比均 为1 1 1 5，优选1 1 1 3。本发明提供的替吉奥颗粒剂中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉 硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，稀释剂用量占颗粒总重的10% 50%。本发明提供的替吉奥颗粒剂中所述的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶中的一种或多种，用量为处方量的
10%。本发明提供一种制备颗粒剂的方法，包括以下几个步骤 1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过 100目筛备用；2)按处方量称取三份环糊精分别制成45 60°C饱和水溶液，然后分别置于高速 搅拌机中，开启搅拌，转速为750r/min 3000r/min ；3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后分别缓慢滴加到上述三份相应的饱和环糊精水溶液中，速度为1 3ml/min，滴加 完成后继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、粘合剂混合均勻后制软材， 过12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到替吉奥 颗粒。本发明提供另一种制备颗粒剂的方法包含以下几个步骤1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过 100目筛备用；2)按处方量称取三份环糊精加适量水分别研至糊状，倾入胶体磨中，开启机器；3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，连续滴加到上述相应的糊状环糊精中，速度为2 4ml/min，研磨30min后，喷雾干燥，制 得环糊精包合物；4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、粘合剂混合均勻后制软材， 过12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到替吉奥颗粒。本发明的有益效果在于(1)本发明的替吉奥颗粒剂，将三种主药分别制成环糊精包合物，避免了药物之 间的相互作用，对所制备的颗粒剂同按上市工艺制备的胶囊剂通过加速六个月实验进行比 较，可见药物的有关物质显著降低，提高了药物的稳定性。(2)本发明的替吉奥颗粒剂，能够很好的掩盖替加氟的苦味，增加了癌症病人用药 的顺应性，特别是老人、儿童等吞咽有困难的患者。(3)本发明的替吉奥颗粒剂，能够显著提高主药的水溶性，有利于药物在胃肠道中 快速溶出，提高了生物利用度。(4)本发明的替吉奥颗粒剂，药物在体内能够缓慢持续释放，减小了药物对胃肠道 的刺激性，并能维持相对恒定的药物浓度，降低了潜在的毒副作用，提高了药物的作用时间。(5)本发明的替吉奥颗粒剂，工艺比较简单，适合工业化生产。
图1替吉奥环糊精包合物鉴别TLC图谱(1为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾混合对照品溶液1，2为供试品溶液a，3为供试品溶液b)图2实施例1替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线3实施例2替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线4实施例3替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线5实施例4替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线6实施例5替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线7替吉奥普通颗粒替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾累积溶出度曲线图
具体实施例方式现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见 的改变和修饰也包含在本发明范围之内 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、β-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小 时，过100目筛备用；2)按处方量称取三份β -环糊精分别制成45°C的饱和水溶液，然后分别置于可调 高速搅拌机中，开启搅拌，转速为lOOOr/min。3)称取处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%的乙腈水 溶液中，然后将溶液缓慢的滴加到上述相应的饱和环糊精水溶液中，滴加速度为2ml/min， 恒温搅拌1小时。停止加热继续搅拌至室温，4小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合 物。(4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂混合均勻后用2%羟丙甲纤 维素水溶液适量制软材，过12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到干颗粒，按剂量分装后得到替吉奥颗粒。实施例2 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、β-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小 时，过100目筛备用；2)按处方量称取三份β _环糊精分别制成60°C饱和水溶液，然后分别置于可调高 速搅拌机中，开启搅拌，转速为2000r/min。3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后将溶液缓慢的滴加到上述相应的饱和的环糊精水溶液中，滴加速度为3ml/min，恒 温搅拌45min。停止加热继续搅拌至室温，3. 5小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得β -环糊精 包合物。4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂混合均勻后用2%羟丙甲纤 维素水溶液适量制软材，过12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到干颗粒，按剂量分装后得到替吉奥颗粒。实施例3 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、α-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小 时，过100目筛备用；2)按处方量称取三份α -环糊精加适量水后分别研磨至糊状，然后分别倾入胶体 磨中，开启机器。3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后将溶液缓慢连续滴加到上述相应的糊状α _环糊精中，研磨30min，喷雾干燥，制得 α-环糊精包合物。4)将制得的α-环糊精包合物过100目筛，然后和剩余辅料混合均勻后用羟丙 基纤维素的乙醇溶液制软材，过12 28目筛制湿颗粒；将湿颗粒45 60°C充分干燥，过 12 28目筛整粒得到干颗粒，分剂量包装即得替吉奥颗粒。实施例4 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、α-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小 时，过100目筛备用；2)按处方量称取三份α -环糊精分别制成50°C的饱和水溶液，然后分别置于高速 搅拌机中，开启搅拌，转速为lOOOr/min。3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，缓慢滴加到上述相应的饱和α-环糊精水溶液中，速度为lml/min，滴加完成后恒温搅 拌30min，继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得α -环糊精包合物。4)将制得的α -环糊精包合物过100目筛，然后和剩余辅料混合均勻后用羟丙甲 纤维素乙醇溶液制软材，过12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到干颗粒，分剂量包装即得替吉奥颗粒。实施例5 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、α-环糊精、β-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过100目筛备用；2)按处方量称取α -环糊精和β -环糊精加适量水后分别研磨至糊状，然后分别 倾入胶体磨后开启机器。3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后将溶液缓慢连续滴加到上述相应的糊状α-环糊精和β-环糊精中，研磨45min，喷 雾干燥，制得环糊精包合物。4)将制得的α-环糊精包合物和β-环糊精包合物过100目筛，然后和剩余辅 料混合均勻后用羟丙基纤维素乙醇溶液制软材，过12 28目筛制湿颗粒；将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到干颗粒，分剂量包装即得替吉奥颗粒。实施例6 制备工艺1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、α-环糊精、β-环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过100目筛备用；2)按处方量称取α-环糊精和β-环糊精分别制成55°C饱和水溶液，然后分别置 于高速搅拌机中，开启搅拌，转速为2500r/min。3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液 中，缓慢滴加到上述相应的饱和环糊精水溶液中，速度为2ml/min，滴加完成后恒温搅拌 45min，继续搅拌至室温，6小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得α -环糊精和β -环糊精包合 物。4)将制得的α -环糊精和β -环糊精包合物过100目筛，然后和剩余辅料混合均 勻后用甲基纤维素水溶液制软材，过12 28目筛制湿颗粒；将湿颗粒45 60°C充分干燥， 过12 28目筛整粒得到干颗粒，分剂量包装即得替吉奥颗粒。
下面通过实验进一步说明本发明的效果1、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾环糊精包合物的鉴定薄层鉴别
取本品适量(约相当于替加氟25mg)，加30%乙腈水溶液25ml，振摇3min，滤过， 滤液作为供试品溶液a。取本品适量(约相当于替加氟25mg)，加30%乙腈水溶液50ml，超声处理45min， 滤过，滤液作为供试品溶液b。分别称取替加氟对照品、吉美嘧啶对照品、奥替拉西钾对照品适量混合后，加30% 乙腈水溶液制成每Iml含上述对照品各Img的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法(中国 药典2005版二部附录VB)试验，吸取供试品溶液10uL，及对照溶液10uL，分别点于同一硅 胶GF板上，以乙腈-碳酸氢铵(0.2mol/L)-氨水(7 3 0.4)为展开剂，展开后，晾干， 置紫外灯(254nm)下检视，结果见说明书附图1，由图可以看出，供试品溶液1无斑点，说明 包合物已经形成，供试品溶液2所显示斑点的颜色和位置和对照品完全相同，说明药物用 环糊精包合后成分没有发生任何变化。2、替吉奥颗粒各成分水溶性的比较精密称取过量的替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾的环糊精包合物和替加氟、吉美嘧 啶、奥替拉西钾对照品各50mg，置50ml容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇1小时，用高 效液相法分别测定各成分的溶解度，试验结果见下表 试验结果可以看出，经环糊精包合后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾在水中的溶 解度分别提高了约16倍、35倍和23倍。3、替吉奥颗粒的溶出特征考察采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，将替吉奥颗粒一 袋装入沉降篮内，以水为溶剂，转速为50r/min，温度为37士2°C依法操作，分别在5、10、15、 20、25、30min时，取药液5ml，同时补充等量的水，将药液过0. 45um的滤膜过滤，用高效液相 色谱法进行测定。将实施例1 5中的替吉奥颗粒和普通颗粒按上述方法进行溶出特征考察，其溶 出曲线分别见图2 7。从图中我们可以看出，本发明的替吉奥颗粒和替吉奥普通颗粒在 30min中时累积溶出度都大于80%，符合颗粒剂的溶出要求，本发明制备的颗粒剂释放平稳，快速，在20min内基本上完全释放。这一特点显示本发明制备的颗粒剂能够使药物在体内平稳快速释放，不但使药物疗效发挥快速，并且有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓 度过高引起的不良反应。4、本发明替吉奥颗粒总有关物质的考察(1)影响因素试验取实施例1 5中的替吉奥颗粒和替吉奥普通颗粒适量，分别置于强光照射 (45001x士5001x)、高温(60°C )、高湿(90% )条件下放置，分别于第5天和第10天取样检 查有关物质，结果如下表2替吉奥颗粒影响因素试验有关物质比较(％ ) (2)加速试验将实施例1 5中的替吉奥颗粒和替吉奥普通颗粒市售包装下置于温度40°C，相 对湿度75%的恒温恒湿箱内放置6个月，并于第1、2、3、6月末取样检查有关物质，结果如 下表3替吉奥颗粒加速试验有关物质比较(％ ) 替吉奥颗粒影响因素试验和加速试验中，颗粒的外观性状和含量基本未发生变化，由表2和表3的试验结果可以看出，本发明的颗粒剂总有关物质明显低于普通颗粒剂。 说明本发明所制备的颗粒剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的保存期。
权利要求
一种替吉奥颗粒剂，其特征在于由替加氟环糊精包合物、吉美嘧啶环糊精包合物和奥替拉西钾环糊精包合物、稀释剂和粘合剂组成，其中所述的三种环糊精包合物中替加氟用量和环糊精的摩尔比为1∶1～1∶5，吉美嘧啶用量和环糊精的摩尔比为1∶1～1∶5，奥替拉西钾用量和环糊精的摩尔比为1∶1～1∶5。
2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于相对于每mol替加氟，吉美嘧啶为0.1 5mol，奥替拉西钾为0. 1 5mol。
3.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢 钙、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、羧甲基纤维素钠的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于稀释剂用量占颗粒总重的10% 50%。
5.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于粘合剂用量占颗粒总重的 10%。
7.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所使用的环糊精为α-环糊精、β-环糊 精和Y环糊精中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于环糊精包合物中替加氟、吉美嘧啶和奥 替拉西钾用量和环糊精的摩尔比均为1 1 1 3。
9.一种制备根据权利要求1所述的颗粒剂的方法，其过程包含以下步骤1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过100 目筛备用；2)按处方量称取三份环糊精分别制成45 60°C饱和水溶液，然后分别置于高速搅拌 机中，开启搅拌，转速为750r/min 3000r/min3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液中，然 后分别缓慢滴加到上述三份相应的饱和环糊精水溶液中，速度为1 3ml/min，滴加完成后 继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、粘合剂混合均勻后制软材，过 12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到替吉奥颗 粒。
10.一种制备根据权利要求1所述的颗粒剂的方法，其过程包含以下步骤1)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、环糊精及其它辅料40 60°C干燥4小时，过100 目筛备用；2)按处方量称取三份环糊精加适量水分别研至糊状，倾入胶体磨中，开启机器；3)将处方量的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别溶解于少量30%乙腈水溶液中，连 续滴加到上述相应的糊状环糊精中，速度为2 4ml/min，研磨30 45min后，喷雾干燥，制 得环糊精包合物；4)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、粘合剂混合均勻后制软材，过 12 28目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过12 28目筛整粒得到替吉奥颗 粒。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种胃癌晚期治疗药替吉奥的颗粒剂及其制备方法，它首先将活性药物替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾制成环糊精包合物，然后将包合物过筛后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用湿法或干法制粒制成颗粒剂，该颗粒剂的优点在于增强药物的水溶性、稳定性，掩盖了替加氟的苦味，延长了作用时间，提高了癌症患者用药的顺应性，并在很大程度上提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。
文档编号A61K31/4412GK101843621SQ20091026651
公开日2010年9月29日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者张庆华, 赵志全, 郝贵周 申请人:山东新时代药业有限公司