专利名称：一种吉美嘧啶晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶C型晶体及其制备方法。
背景技术：
在我国，胃癌的发病率和死亡率闻居癌症患者如二位，癌症死因的四分之一是胃癌，在消化系统恶性肿瘤死亡病例中，约半数死于胃癌。替吉奥是第四代氟尿嘧啶衍生物类口服抗癌剂，由日本大鹏药品工业株式会社开发，被广泛用于晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等肿瘤疾病的治疗。其临床主要用于胃癌治疗，据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，有80%以上的病例使用替吉奥，治疗有效率可达44.6%。替吉奥主要由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三组分组成，其活性成分替加氟是经典肿瘤药5-氟尿嘧啶的前体药物，服用后在体内转化成5-氟尿嘧啶，奥替拉西钾能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，其在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，降低5-氟尿嘧啶毒性的作用。吉美嘧啶则能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的有效浓度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。与5-氟尿嘧啶相比，替吉奥毒性更小，作用时间更长，且给药更加方便。作为替吉奥复方中的抗肿瘤增效剂，吉美嘧啶(Gimeracil)有效地维持了5-氟尿嘧啶在体内的血药浓度，其又名吉莫斯特、吉美拉西，结构名称5_氯-4- 二羟基-2 (IH)-吡啶酮，CAS 号103766-25-2。固体原料药在制备过程中由于方法的不同，可能会得到多种不同晶型。同一药物的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物等效性等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效和稳定性。目前已报道的吉美嘧啶晶型有三种中国药物化学杂志，2008，18 44和专利CN101033211A公开了吉美嘧啶的P晶型和L晶型及其制备方法，其中P晶型采用“碱溶-酸析”结晶法，将P晶型吉美嘧啶通过有机溶剂重结晶的方法可以获得L晶型；专利CN101607936A公开了吉美嘧啶A晶型及其制备方法，通过将吉美嘧啶加热溶解，加入活性炭回流，趁热过滤，冷却得到，或者将吉美嘧啶加热溶解，静置，快速冷却得到。
发明内容
本发明的目的是提供一种吉美嘧啶C型晶体及其制备方法。本发明的另一目的是提供含有该吉美嘧啶C型晶体的药物组合物。本发明的再一目的是提供吉美嘧啶C型晶体在制备治疗癌症的药物中的应用。一种吉美嘧啶C型晶体，其特征在于所述C型晶体的粉末X射线衍射反射角2 0士 0. 2。及其对应的晶面间距、相对峰强度如表I所示表I吉美嘧啶C型晶体粉末X射线衍射图谱参数权利要求
1.ー种吉美嘧啶C型晶体，其特征在于，所述C型晶体的粉末X射线衍射反射角2 0 士0.2°及其对应的晶面间距、相对峰强度如下
2.根据权利要求I所述的吉美嘧啶C型晶体，其特征在于，所述C型晶体的熔点为277-278°C，差示扫描热分析中的吸收峰为277. 6°C。
3.根据权利要求I所述的吉美嘧啶C晶型，其特征在于，所述的C型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为 2798 (br)，1869，1811，1756，1646，1617 (br)，1490，1454，1432，1375，1260，1220，1090，985，970，859，837，788，676，627，533 和 435cm_10
4.一种制备如权利要求I所述的吉美嘧啶C型晶体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤将吉美嘧啶加热溶解于由こ醇、こ腈和水组成的混合溶剂中，趁热过滤，室温缓慢冷却析晶。
5.根据权利要求4所述的制备吉美嘧啶C型晶体的方法，其特征在于，所述混合溶剂的体积百分比为こ醇こ腈水=5-30% 5-20% 50-85%;吉美嘧啶与混合溶剂的重量体积比I 30-1 70g/mL，溶解温度为40-80°C，冷却析晶时间大于12小吋。
6.根据权利要求4所述的制备吉美嘧啶C型晶体的方法，所述混合溶剂的体积百分比为こ醇こ腈水=15% : 10% 75%;吉美嘧啶与混合溶剂的重量体积比I : 50g/mL，溶 解温度为70°C，冷却析晶时间为16-24小吋。
7.ー种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3中任ー项所述的吉美嘧啶C型晶体，该吉美嘧啶C型晶体在药物组合物中的含量为1-99%。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还含有替加氟、奥替拉西或其盐，及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-3中任ー项所述的吉美嘧啶C型晶体在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症是胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌或胰腺癌。
全文摘要
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶C型晶体及其制备方法；本发明的吉美嘧啶C型晶体的X-射线粉末衍射反射角2θ±0.2°值在13.96，19.57，23.56，24.73，25.14，26.53，30.11，31.14处有特征峰，对应相对峰强度为100.0，12.0，6.5，32.1，11.2，24.0，13.4，8.8；其制备方法为采用乙醇、乙腈和水的混合溶剂，将吉美嘧啶加热溶解，趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶。
文档编号A61P35/00GK102731376SQ20121023595
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者徐丹, 杨治旻, 林帅, 柴雨柱, 田舟山 申请人:南京正大天晴制药有限公司