氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防蛋白激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。
【专利说明】氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代二氨基嘧啶化合物以及含 该化合物的药物组合物。 【背景技术】
[0002] 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是胰岛素受体酪氨酸激 酶超家族的成员之一，ALK融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关。ALK最早发现于间 变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)细胞系中，由2号及5号平 衡染色体易位所形成的融合蛋白质基因包含了 ALK基因的3'端部分(包括胞内结构域及蛋 白激酶结构域）及核仁磷酸蛋白基因（Nucleophosmin，NPM基因）。已经发现了二十多种由 不同的染色体重排后产生的ALK融合蛋白，它们参与包括间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等的发病。EML4-ALK融合蛋白和其他四种 ALK融合蛋白在约5%的非小细胞肺癌的发生中发挥根本性的作用。ALK融合蛋白涉及的下 游信号途径涉及Ras/Raf/MEK/ERKl/2细胞增殖模块和JAK/STAT细胞存活途径，这一错综 复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。ALK激酶抑制剂可以用于治疗癌症、自身 免疫性疾病等。2011年8月，辉瑞公司的选择性ALK和c-Met双重抑制剂crizotinib (商 品名Xalkori)被美国食品药品管理局批准用于治疗晚期肺小细胞肺癌。crizotinib在临 床应用中具有耐药性问题，由此激发了开发第二代ALK激酶抑制剂类药物，用于治疗非小 细胞肺癌和其他疾病。
[0003] 二氨基嘧啶化合物及衍生物是一类蛋白激酶如ALK激酶的抑制剂。在专利 W02008073687和W02012106540中公开了系列嘧啶环2,4_位双取代的二氨基嘧啶衍生物。 其中，化合物LDK378是选择性的ALK激酶抑制剂，化学名为5-氯-N 2-(2-异丙氧基-5-甲 基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- (2-(异丙磺酰基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺，具有治疗癌症 和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗细胞增殖性疾病 (如非小细胞肺癌）的临床二期研究中。
[0004] 虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特 异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常 具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性 等问题。
[0005] 因此，本领域仍需要开发对蛋白激酶（如ALK激酶）具有抑制活性或更好药效学 /药代动力学性能的化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/ 药代动力学性能的化合物及其用途。
[0007] 在本发明的第一方面中，提供了一种式（I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或 其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
[0008]
【权利要求】
1. 一种式（I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物 或溶剂合物： 其中：
?qIs nib 〇lc 〇2a 〇2b 〇2c ·τ)3 γ\Α. ·τ)5 ·τ)6 γ\? ·τ)9 d1〇 d12 -r)13a 〇13b 〇13c -r)14a 〇14b 〇14c -r)15a K 、K 、K 、K 、K 、K 、K、K、K、K、K、K、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、 R15b、R15。、R16、R17a、R 17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R 2°a 和 R2°b 各自独立地为氢、氘或卤素； R8为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全 氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷 基或C1-C6烷氧基； 附加条件是 Rla、Rlb、R1。、R2a、R2b、R 2' R3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1。、R11、R12、R 13a、R13b、R1' R14a、R14b、R1' R15a、R15b、R1' R16、R17a、R17b、R18a、R 18b、R19a、R19b、R2°a 或 R2°b 中至少一个是氘代的 或氣。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla、Rlb、R1。、R 2a、R2b、R2。和R3各自独立地 为氣或氢。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R12、R13a、R13b、R 1' R14a、R14b和R14e各自独 立地为氣或氢。
4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，1?15\1?1513和#&各自独立地为氘或氢。
5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，1?16、1?1'1?1'1? 183、1?181\1?1'1?191\1?2° 3和1?2°13 各自独立地为氣或氢。
6. 如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R8分别独立地选自：卤素、氰基、 一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或三氟甲基。
7. 如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R8是氯。
8. 如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R12是氘。
9. 如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R19a、R19b、R2° a和R2°b是氘。
10. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药 学上可接受的盐：
11. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
12. -种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权 利要求1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而 形成药物组合物。
13. -种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化 合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
14. 如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的 另外的治疗药物为癌症、细胞增殖性疾病、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、病毒性疾 病、或代谢性疾病的药物。
15. -种权利要求1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 的用途，其特征在于，用于制备抑制蛋白激酶的药物组合物。
16. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防以下 疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病 或代谢性疾病。
【文档编号】A61P31/12GK104109149SQ201310141192
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月22日 优先权日:2013年4月22日
【发明者】吕彬华 申请人:苏州泽璟生物制药有限公司