一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统制备方法及其应用。本发明选用聚乙二醇作为两亲性材料亲水段，视黄酸作为疏水段，包载疏水性化疗药物，形成共递药的胶束给药系统。本发明提供了材料合成的路线，其具合成路线简单，产率高，成本低，具有工业化生产的应用前景的优点。本发明还提供了胶束给药系统的制备，所得胶束具有载药量高，稳定性好，联合药效显著，可进一步提供临床应用。
【专利说明】一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药学领域，涉及给药胶束系统，具体涉及一种视黄酸和紫杉醇共递药的 胶束给药系统及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了视黄酸是动物体内维生素A (视黄醇）的代谢中间产物，有全反式 维甲酸（ATRA)、3-4双脱氢维甲酸（ddRA)和9-顺式维甲酸（9-CRA)等。研究显示，视黄酸 进入细胞后与视黄酸受体（RAR)和视黄素X受体（RXR)结合，它们作为配体激活的转录因 子，与视黄酸应答元件结合，从而调控靶基因的表达。作为诱导分化剂，视黄酸已成功地用 于治疗急性早幼粒细胞白血病等，如80年代，上海瑞金医院在世界上首次应用ATRA治疗人 急性早幼粒细胞白血病（APL)，并获得巨大成功。还有研究报道，视黄酸能抑制某些肿瘤细 胞的侵袭与转移。
[0003] 紫杉醇（PTX)于1967年在美国国家癌症研究所被发现，MonroeE. Wall和Mansukh C. Wani从太平洋红豆杉的树皮中分离得到这种物质，其属于有丝分裂中的微管抑制剂，具 有聚合和稳定细胞内微管的作用，可阻断细胞于细胞周期之G2与M期，使癌细胞复制受阻 而发生凋亡。已有报道在体外乳腺癌模型上发现ATRA和PTX具有协同杀肿瘤细胞作用，其 作用机制大致如下：ATRA可以上调Bcl-2的磷酸化水平，增加肿瘤细胞对PTX的敏感性。某 项试验性的临床二期实验中发现，ATRA (Vesanoid)和PTX (Taxol)联用在乳腺癌复发和 转移病人上取得良好的结果。然而，临床实践显示，上述药物均存在溶解度差的问题，临床 实践中使用的剂型多添加辅料，如PTX使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，其中聚氧乙烯蓖 麻油可引起严重的不良反应，包括过敏反应和神经毒性等；此外，所述的ATRA (Vesanoid) 和PTX (Taxol)两种药物需分别给药，且不能保证药物达到肿瘤部位浓度的比例。
[0004] 胶束是指在水溶液中加入两亲性材料后，溶液的界面张力迅速下降，当达到表面 活性剂饱和浓度时趋于最低值，继续加入表面活性剂，其分子转入溶液内部，形成亲水基团 向外，疏水基团向内的分子缔合体。胶束已经广泛应用于药物制剂研究领域，它能显著增加 被包载药物的溶解度。但，传统的两亲性材料，由于其CMC值较高，因此常存在如下缺陷：所 形成的胶束稳定性较差，抗稀释能力弱等，因此，本发明的 申请人:拟提供一种新的材料来弥 补以上的不足。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是构建一种简单、稳定、载药量高的胶束给药系统，实现有效的联合 抗肿瘤治疗，同时避免由辅料引起的毒性，具体的，本发明提供了一种视黄酸和紫杉醇共递 药的胶束给药系统。
[0006] 本发明的进一步目的是提供了所述的胶束给药系统的制备方法
[0007] 本发明采用具有结构特性的，低CMC值，可控的亲水疏水段比的一端线性一端分 支状的两亲性材料作为胶束材料亲水段，本发明的实施例中选用聚乙二醇5000 (PEG)作为 胶束材料亲水段，视黄酸作为疏水片段，包载疏水性化疗药物，形成共递药系统。
[0008] 更具体的，本发明中，选用PEG作为亲水段，RA作为疏水段，两者以一定的比例连 接，形成一端线性一端分支状的高分子两亲性材料，并与疏水性药物自组装形成胶束给药 系统；
[0009] 所述的两亲性材料其结构通式如式A所示：
[0010]
[0011] 式A 中：
【权利要求】
1. 一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，选用PEG作为亲水段，RA 作为疏水段，两者W-定的比例连接，形成一端线性一端分支状的高分子两亲性材料，并与 疏水性药物自组装形成胶束给药系统。
2. 按权利要求1所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，所述的 两亲性材料，其结构通式为式A :
式A中： n代表PEG的不同聚合度，其分子量为2000-20000 ; R代表RA的类似物，选自全反式维甲酸（ATRA)、3-4双脱氨维甲酸（ddRA)或9-顺式维 甲酸（9-cRA)。
3. 按权利要求2所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，式A中： 所述的PEG的分子量为5000或10000 ; 所述的RA的类似物是全反式维甲酸（ATRA)。
4. 按权利要求2所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，两亲性 材料为下述两个化合物， (1) 式A中，PEG聚合度为5000, R为ATRA ; (2) 式A中，PEG聚合度为10000, R为ATRA。
5. 按权利要求2所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，所述的 两亲性材料按下述的方法制备，采用PEG-OH作为起始原料，亚予基-2, 2-双（氧基甲基） 丙酸酢作为醋化活性原料，经过醋化催化加氨3个循环，得到PEG-OHs。
6. 按权利要求5所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，两亲性 材料制备方法中，通过下述方法制备催化剂DPTS ;对甲苯賴酸（TsOH.馬0)溶于甲苯中，加热 回流除去结晶水，加入二甲氨基化巧（DMAP)，locrc反应比，过滤得到白色固体。
7. 制备权利要求1所述的胶束给药系统的方法，其特征在于， 将两亲性材料溶解于有机溶剂；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得材料溶液； 将疏水性药物溶解于有机溶剂；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得药物溶液；制得 的材料与药物溶液按质量比混合，旋转蒸干，形成材料和药物混合物膜，加入生理盐水或葡 萄糖溶液，超声分散，形成胶束递药系统。
8. 按权利要求7所述的方法，其特征在于， 步骤1)所述的材料溶液浓度为0. 3-30mg/ml，优选为1-lOmg/ml ;药物溶液浓度为
0. 03-3mg/ml，优选为0. 3-3mg/ml ;步骤2)所述的材料与药物溶液质量比为30-1:1，优选为 20-2:1 ;步骤2)所述的超声时间为Imin-lOh，优选为lOmin-lh。
9. 按权利要求7所述的方法，其特征在于， 步骤1)所述的材料溶液浓度为1-lOmg/ml ;药物溶液浓度为0. 3-3mg/ml ;步骤2)所述 的材料与药物溶液质量比为20-2:1 ;步骤2)所述的超声时间为lOmin-化。
10. 按权利要求1所述的视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统，其特征在于，所述的 包载的疏水性化疗药物选自括紫杉醇、多柔比星或喜树碱。
【文档编号】A61K31/4745GK104414973SQ201310368364
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】李剑峰, 蒋晨 申请人:复旦大学