一种血容量扩充药物组合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种血容量扩充药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物含有羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠等，该药物组合物在起到补液作用同时，更能有效的维持病患的中心体温，从而避免体温过低造成的出血量增加、伤口感染率增加、苏醒延迟等身体危害。
【专利说明】一种血容量扩充药物组合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种血容量扩充药物组合物及其制备方法与应用，尤其是一种含有羟乙基淀粉130/0.4的血容量扩充注射液及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]血容量扩充药又称血浆代用品或血容量扩充剂，主要通过提高血浆胶体渗透压扩充有效循环血容量，被广泛应用于外科手术中，主要分为晶体扩容剂和胶体扩容剂二类，其中晶体扩容剂主要包括生理盐水、5%葡萄糖、林格氏液、乳酸林格氏液以及醋酸林格氏液等；胶体扩容剂主要有羟乙基淀粉、聚明胶肽、右旋糖酐等。由于输血易造成肝炎、AIDS等病的扩散，以及血源紧张、储存困难等诸多原因，医学界对输血采用了更为慎重的态度，尽可能的减少输血的机会；通常失血量占体重< 20%时，不提倡输入成分血或全血。这使得血容量扩充药在临床上的应用日益扩大，相关研究也越来越广泛和深入。临床实践发现，两类扩容剂单独使用容易产生水肿、机体电解质失衡等副作用，因此，目前两类结合的复方制剂应用最为广泛，如复方羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉200/0.5乳酸钠林格注射液，但该常用的复方制剂存在在血管内停留时间短、一过性动脉血PH轻度下降、引起乳酸中毒等现象，存在比较明显的安全隐患，该安全隐患发生在健康状况较差的病患身上，后果更为严重。
[0003]外科手术中，虽可以输注血浆代用品来扩充血浆容量、改善微循环、维持血压，但由于麻醉药物的使用、体液(主要是血液)流失、体腔开放散热及输入常温补液等因素，常常造成患者体温的下降，因此，低体温症是麻醉外科手术的常见并发症。人体正常中心温度为36.5°C~37.5°C，低于35°C时就会发生低体温症，低体温症可对患者身体造成很大的危害。
[0004]在麻醉手术患者中，低体温会导致凝血酶及激活部分凝血活酶活性下降，造成术中出血量增加；同时，低体温也会导致一系列对麻醉手术患者机体不利的反应，如抑制胰岛素分泌引起高血糖；减慢麻醉药物代谢，苏醒延迟；降低机体免疫功能以及增加术后伤口感染的发生率等；轻则，给患者带来更多痛苦、延长病愈时间，重则会危及患者生命。因此，维持病患术中中心体温的稳定对于保证其正常代谢及各种生理机能的稳定有重要意义。目前，临床上避免体温过低现象常采用给手术患者使用热水袋、对静脉输注的液体或血液加温及术后及时升温等方法，尚无简便、易行的有效措施或治疗药物。中国专利申请“201110233844.7 一种醋酸钠林格注射液及其制备方法”提及了所述的醋酸钠林格注射液具有稳定全麻状态手术病人体温的作用，但没有公开其稳定体温的效果。本发明人经试验发现，该产品确有稳定体温的效果，但持续性较差，即，随时间延长该产品维持体温的作用减弱甚至消失，无法满足常规手术的需要。
[0005]因此，提供一种更为安全、有效且稳定的血容量扩充剂，特别是一种更为安全、有效，且能持续维持手术中患者中心体温的血容量扩充药物十分必要。
【发明内容】
[0006]为弥补现有血浆代用品存在的不足，本发明提供了一种血容量扩充药物组合物，该药物组合物更为安全、有效，而且还具有持续维持术中患者中心体温的作用。
[0007]本发明提供了一种血容量扩充药物组合物，该药物组合物为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该药物组合物含有以下原料:
[0008]
羟乙基淀粉60g
氣化钠5,5~6.5g
氣化钾0.35~0.45g
氣化轉0.10-0,1 Sg
斌化儀0.15-0.25 g
醋酸_3.2-4.2 g.[0009]上述血容量扩充药物组合物同时提供了晶体液和胶体液，不但增加扩容效果，利于血液稀释状态的维持，而且可延迟晶体液向组织间质移动，有助于减轻组织水肿现象。该药物组合物所含的Cl-水平比0.9%氯化钠注射液更接近于正常生理范围，同时含有接近人体生理水平的Ca2+、Mg2+、K+、Na+、醋酸根离子等电解质，可以维持机体电解质和酸碱内环境的稳定；此外，该组合物较醋酸钠林格注射液在血管内具有更长的停留时间，改善了血液流变学，且组合物的各成分在体内极易代谢排出，明显提高了临床应用的安全性；有效避免了羟乙基淀粉与氯化钠注射液或乳酸林格注射液配合、注射后出现的一过性动脉血PH下降和血乳酸值升高等不良后果。
[0010]更令人意想不到的是，本发明所述的血容量扩充药物组合物在各组分的相互作用下产生了持续地维持麻醉手术中病患中心体温的功效。外科手术中，由于麻醉药物的使用、体液(主要是血液)流失、体腔开放散热及输入常温补液等因素，不可避免地造成患者体温的下降，特别是持续时间较长的手术，低体温症(体温过低)发生率非常高，但目前临床上多采用热水袋局部加热、输注体温的补液等物理法控制病患体温，效果不理想，常需要多种方法配合使用，事倍功半。在本发明药物组合物研制过程中，发明人无意中发现其在持续维持术中病患体温的作用，并得到了验证。该血容量扩充药物组合物可持续地将术中病患体温维持在35°C以上，有效避免了低体温症的出现，可以在补液的同时持续控制病患的体温，安全有效，不但节省了大量人力、物力，缩短了准备时间，也在一定程度上降低了水电等能耗。
[0011]上述血容量扩充药物组合物，以所述注射液的体积为1000ml计，优选含有以下原
料:
[0012]S乙基淀着60g
Mlttll5.7 ~6,3g
氣化卿0,38~0.42g
氣化轉0.13-0.14g
氣化IiCU8~0.22g
醋酸钠3.5~4.0 g?
[0013]该优选组方的血容量扩充药物组合物，其阴、阳离子浓度更接近与人体正常生理范围，可有效维持机体失血后电解质和酸碱内环境的平衡，临床安全性更高。
[0014]所述的羟乙基淀粉为羟乙基淀粉130/0.4或羟乙基淀粉200/0.5，优选羟乙基淀粉130/0.4，羟乙基淀粉130/0.4在肾脏代谢的更快，可以减少给药后其在组织中的蓄积及在血浆中的潴留，更为安全；所述的氯化钙优选为二水氯化钙，即氯化钙二水合物，所述的氯化镁优选为六水氯化镁、醋酸钠优选为三水醋酸钠。
[0015]所述的羟乙基淀粉130/0.4，平均分子量约为130000道尔顿，摩尔取代0.42，为中等分子量和较低取代度的羟乙基淀粉，其作为血浆代用品的临床安全性、有效期得到广泛认可。
[0016]所述的血容量扩充药物组合物还包括调节注射液pH值至5.0~7.5的pH调节剂，以及注射用水，所述的PH调节剂可以是盐酸或硫酸，优选为盐酸；为进一步适应肌体pH环境，本发明血容量扩充药物组合物优选包括调节注射液PH值至7.0~7.4的pH调节剂。
[0017]本发明的血容量扩充药物组合物，其化学名称可以称为复方羟乙基淀粉130/0.4注射液。
[0018]在一优选实施例中，本发明所述的血容量扩充药物组合物含有以下原料(以所述注射液的体积为1000ml计):
[0019]
羟乙基淀粉130/0.460g
氣化钠6.0g
+氣化钾OAg.......:水氣化钙0.B4g
六水氣化镁0.2g
三水醋酸钠3.7 g
a酸适量
注射水余
[0020]
[0021]本发明还提供了所述的血容量扩充药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤:
[0022]⑴取羟乙基淀粉加注射用水制成8~15%的溶液，然后加入活性炭、脱碳过滤，滤液备用；[0023]⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10~20%注射用水溶解，然后加入活性炭、脱碳过滤，滤液备用；
[0024]⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，即得。
[0025]上述制备方法优选包括以下步骤:
[0026]⑴取羟乙基淀粉130/0.4加注射用水制成8~10%的溶液，加热搅拌使其溶解，然后加入0.1~0.3% (w/w)活性炭，煮沸、放凉，脱碳过滤，滤液备用；
[0027]⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10~15%注射用水溶解，然后加入0.1~0.3% (w/w)活性炭，煮沸、放凉，脱碳过滤，滤液备用；
[0028]⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，加pH调节剂调节pH值至
5.0~7.5，即得。
[0029]上述制备方法进一步优选包括以下步骤:
[0030]⑴取羟乙基淀粉130/0.4加注射用水制成8~10%的溶液，加热至50~80°C搅拌使其溶解，然后加入0.2% (w/w)的活性炭，煮沸8~15分钟，放凉至70-80°C，脱碳过滤，滤液备用；
[0031 ] ⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10%注射用水，搅拌加热至50~80°C使其溶解，然后加入0.2%(w/w)活性炭，煮沸10~20分钟，放凉至25_35°C脱碳过滤，滤液备用；
[0032]⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，加盐酸调节pH值至5.0~7.5即得。
[0033]上述制备方法的步骤⑶中还可以包括过滤、灌装、灭菌等步骤，如调pH值后用0.22~0.45 μ m的过滤器过滤，灌装、115°C灭菌30~40分钟，该步骤均为本领域的公知技术，不再赘述。
[0034]本发明还提供了所述血容量扩充药物组合物在制备手术中维持病患体温或补充血容量的药物中的应用，本发明的血容量扩充药物组合物可有效且持续地维持术中病患体温在安全范围内，避免体温过低引起的出血量增加、伤口感染率增加、苏醒延迟等多种危害。具备了其他血容量扩充药物所没有的功效，扩展了血容量扩充药，特别是复方羟乙基淀粉130/0.4注射液的临床应用。
[0035]发明人进一步通过具体实验来验证本发明产品的功能效果。
[0036]再次重申:以下实验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性实验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述本发明的有益效果。
[0037]不同血容量扩充剂对麻醉失血动物血压、体温的影响
[0038]1、供试品:
[0039]氯化钠注射液(生理盐水)，购自沈阳志鹰制药公司，批号13022102 ；
[0040]羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，购自费森尤斯公司，批号81EA261 ；
[0041]醋酸钠林格注射液，购自湖南康源制药公司，批号20130308 ；
[0042]本发明的血容量扩充药物组合物，自制(按照实施例1处方及工艺制得)，批号130301。
[0043]2、实验方法:[0044]调节RM6240生理信号分析系统相关参数。取成年家兔40只，随机分为4组，雌雄各半，每组10只，分别为氯化钠注射液组(简称:组一)、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液组(简称:组二)、醋酸钠林格注射液组(简称:组三)及本发明血容量扩充药物组合物组(简称:组四)。动物称重后，以3%戊巴比妥钠lml/kg(30mg/kg)静脉注射麻醉，麻醉动物仰卧位固定于动物手术台上。在颈部正中切开皮肤，分离颈总动脉后行左颈总动脉插管并经压力换能器与RM6240生理信号分析系统连接，记录平均动脉血压及肛温。分离出股动脉并夹上动脉夹，行股动脉插管。松开股动脉上的动脉夹快速放血，使平均动脉血压(MAP)降至基础血压60%左右并稳定10分钟。记录平均动脉血压及肛温后，连续静脉滴注血容量扩充剂，滴注速度为ImL/分钟。滴注开始后的第10、20、30及60min分别记录家兔平均动脉血压和肛温的变化。
[0045]3、实验结果:
[0046]麻醉家兔失血后血压明显下降，注射四种血容扩充剂均可明显提高麻醉失血家兔的血压，各组间无显著性差异，详见表1。
[0047]表1四种血容量扩容剂对麻醉失血家兔血压的影响(mmHg)
【权利要求】
1.一种血容量扩充药物组合物，其特征在于，该药物组合物为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该药物组合物含有以下原料:
懸乙基淀粉60g氣化钠5.5~6.5g氯化钾0.35~0.45g氣化钙0.10-0.1 Sg氣化镁0.15~0,25g醋酸钠3.24.2 go
2.如权利要求1所述的血容量扩充药物组合物，其特征在于，以所述注射液的体积为1000ml计，该药物组合物含有以下原料:
羟乙尜淀粉60g Il化钠5.7~6.3g氣化钾0.38~0,42gIC 化钙0.l3~0.14g氣化镁0J8~0.22g醋酸钠3.5~4,0 g?
3.如权利要求1或2所述的血容量扩充药物组合物，其特征在于，所述的羟乙基淀粉为羟乙基淀粉130/0.4或羟乙基淀粉200/0.5。
4.如权利要求1所述的血容量扩充药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括调节注射液PH值至5.0~7.5的pH调节剂，以及注射用水。
5.如权利要求4所述的血容量扩充药物组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸。
6.如权利要求1所述的血容量扩充药物组合物，其特征在于，以所述注射液的体积为1000ml计，该药物组合物含有以下原料: 羟乙祛淀粉130/0.460g+5[化 Il6.%氣化钾QAg-—:水氣化钙0.134g六水氣化镁0,2gmm?水醋酸铺3.7 gili 酸fiihl注射.1丨I水余ist
7.权利要求1所述的血容量扩充药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: ⑴取羟乙基淀粉加注射用水制成浓度为8~15%的溶液，然后加入活性炭、脱碳过滤，滤液备用； ⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10~20%注射用水溶解，然后加入活性炭、脱碳过滤，滤液备用； ⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，即得。
8.如权利要求7所述的血容量扩充药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: ⑴取羟乙基淀粉130/0.4加注射用水制成浓度为8~10%的溶液，加热搅拌使其溶解，然后加入0.1~0.3% (w/w)活性炭，煮沸、放凉，脱碳过滤，滤液备用； ⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10~15%注射用水溶解，然后加入0.1~0.3% (w/w)活性炭，煮沸、放凉，脱碳过滤，滤液备用； ⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，加pH调节剂调pH值至5.0~7.5，即得。
9.如权利要求7所述的血容量扩充药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: ⑴取羟乙基淀粉130/0.4 加注射用水制成8~10%的溶液，加热至50~80°C搅拌使其溶解，然后加入0.2% (w/w)的活性炭，煮沸8~15分钟，放凉至70-80°C，脱碳过滤，滤液备用； ⑵分别取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，加总量10%注射用水，搅拌加热至50~80°C使其溶解，然后加入0.2% (w/w)活性炭，煮沸10~20分钟，放凉至25_35°C，脱碳过滤，滤液备用； ⑶将步骤⑴、⑵得到的滤液混合，加注射用水至全量，加盐酸调节pH值至5.0~7.5即得。
10.权利要求1所述的血容量扩充药物组合物在制备手术中维持病患体温或补充血容量的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/718GK103494837SQ201310471285
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月10日 优先权日:2013年10月10日
【发明者】宋桂兰, 邓勇, 张金 申请人:宋桂兰, 邓勇, 张金