使用乙酰透明质酸的治疗方案的制作方法
【专利摘要】本发明概括地涉及治疗剂、尤其是化疗领域。更具体地，本发明提供了可以降低化疗剂的毒性或增强化疗剂的效能的治疗策略。本发明也包括组合物，治疗和预防方法。
【专利说明】使用乙酰透明质酸的治疗方案
[0001]本分案申请是基于申请号为200680035079.5，申请日为2006年7月27日，发明名称为“使用乙酰透明质酸的治疗方案”的原始中国专利申请的分案申请。
[0002]发明背景
发明领域
[0003]本发明概括地涉及治疗剂领域，更具体地，涉及用作治疗剂的化疗剂和制剂。更具体地，本发明提供了可以降低治疗剂的毒性或增强治疗剂的效能的治疗策略。本发明也包括组合物、治疗和预防方法以及治疗方案。
现有技术
[0004]本说明书中对任意现有技术的参改不视为且不应视为承认或任何形式的提示:现有技术构成任意国家普通的一般知识的一部分。
[0005]药物毒性是治疗性化合物给药的主要限制。为了在病理部位处和内部达到和维持活性药物物质的治疗浓度，必须施用高剂量的化疗剂。系统毒性经常是最终的结果，因此在减轻系统毒性的尝试中，临床医生会施用亚适量的治疗剂，其中治疗活性的药物剂量和无毒的药物剂量之间存在复杂平衡。作为该妥协的、但是平衡的用药法的结果，患者中经常可以获得亚适量的给定治疗化合物的治疗血清水平。观察到的毒性可能导致给药频率、给药数量或给药周期数目的限制。
[0006]与显著毒性有关的一种这样的治疗物质的实例是盐酸依立替康(CPT-11; Camptosa r⑩.CPT-1 I)，它是喜树碱(最初从喜树分离出来的一种具有抗肿瘤活性的植物生物碱)的一种水溶性衍生物。CPT-1l具有广谱的抗肿瘤活性，且已经证实可以有效地治疗难治的结肠直肠癌，为此已经在世界范围内批准了 CPT-1l的化疗。
[0007]在CPT-1l化疗过程中，主要剂量限制毒性是延迟的腹泻和骨髓抑制。骨髓抑制是一种其中骨髓活性降低的状况。该状况会导致更少的红细胞、白细胞和血小板，这通常显示为降低的免疫系统和对原发和继发细菌和/或真菌感染的更高患病率。骨髓抑制的持续时间可以部分地受粒细胞集落刺激因子给药的控制，但是该治疗方案代表高成本的治疗以及对于患者而言侵害性且长期的住院。腹泻会影响生命质量，当与骨髓抑制并发时，会威胁生命O
[0008]CPT-1l在体内会被肝羧酸酯酶转化，形成有活性的代谢物SN-38，即拓扑异构酶I的一种有效抑制剂，DNA复制和转录过程中的一种关键的核酶。在肝中，SN-38的一部分会经历UDP-葡萄糖醛酸转移酶系统的葡萄苷酸化的随后解毒，形成无活性的SN-38G。胆汁分泌代表CPT-1l和它的代谢物的主要消除途径。SN-38G在肠中通过细菌或组织β -葡糖醛酸糖苷酶介导的对SN-38的切割而去轭合后，导致对肠的局部刺激和毒性(Takasuna等Cancer Res56:3752-3757, 1996)。从肠中，CPT-11和它的代谢物也可以通过肠细胞重吸收，并形成肠肝再循环环路(Takasuna等1996同上)。
[0009]因此，尽管目前可以得到治疗剂，其在最佳剂量施用时，能治疗疾病，例如癌症，病原体感染，疼痛的治疗，胃肠障碍，和神经学病症以及许多其它的病症，仍然需要能减少虚弱副作用和/或促进特别有效形式的治疗剂的产生的组合物和治疗策略。
【发明内容】
[0010]在本说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”或变体例如“包括”，应当理解为包括所述元素或整体、或元素或整体的组，但是不排除任何其它的元素或整体，或者元素或整体的组。
[0011]本发明部分地基于下述测定，即透明质酸(在本文中也称作乙酰透明质酸或HA、或它的化学修饰的衍生物)调控酶的水平或活性，所述酶产生治疗剂的有毒代谢物或它们的前药形式，或产生更有效形式的治疗剂。另外，乙酰透明质酸或HA、或它的化学修饰的衍生物可以调控负责这些药物或它们的代谢物的再吸收、运输和排泄的蛋白。因此，提出了同时或以任意次序连续地施用HA和治疗剂。
[0012]所述治疗剂可以是抗癌剂、抗病原体剂或表现或赋予有益治疗效果的任意治疗剂，例如在糖尿病、神经学病症、疼痛处理和胃肠障碍的治疗中。"有益治疗效果"包括疾病或病症的一种或多种症状的改善。术语"化疗剂"不应理解为将该试剂限制为任意特定类型的试剂(例如仅仅抗癌剂)。应当广义地理解为覆盖化学或蛋白性质的任意治疗剂。术语"化疗剂"和"治疗剂"在本文中视作同义词，并互换使用。
[0013]本发明令人惊奇地证实，包含特别低分子量HA作为用于治疗疾病的制剂的组分导致胃肠道中毒性水平的降低，同时改变药物的药效学，其中最终结果是循环中毒性药物或它们的代谢物的减少。
[0014]因此，本发明提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分会调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相t匕，降低胃肠毒性。
[0015]本发明的另一个方面提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分调控药物转运蛋白的活性，这样的阳离子交换蛋白称作cMOAT，它导致毒性药物或它们的代谢物的降低的循环水平；即具有降低的骨髓毒性的最终治疗效果的临床表现。
[0016]更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其中调控葡糖醛酸糖苷酶在消化道中的生物活性。
[0017]在一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约IkDa至约1000kDa0
[0018]在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约IkDa至约 IOOkDa。
[0019]在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约 IOkDa。
[0020]另一个具体的实施方案包括，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约 5kDa。
[0021]在另一个具体的实施方案中，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量是约350Da至约 2kDa。[0022]更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，所述的制剂包含分子量约350_9500Da的乙酰透明质酸(HA)和降低胃肠道中毒性水平的治疗剂，其中所述HA调控胃肠道中β-葡糖醛酸糖苷酶的活性。
[0023]更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:
[0024](i)平均分子量约IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和
[0025](ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
[0026](iii)治疗剂，
[0027]其中所述制剂调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
[0028]更具体地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:
[0029](i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和
[0030](ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
[0031](iii)治疗剂，
[0032]其中所述制剂调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
[0033]更具体地，在施用所述治疗剂之前或之后施用ΗΑ。
[0034]更具体地，在施用所述治疗剂之前施用ΗΑ。
[0035]更具体地,在施用所述治疗剂之后施用ΗΑ。
[0036]更具体地，口服施用平均分子量约IOkDa的ΗΑ。
[0037]更具体地，口服施用平均分子量约2kDa的HA。
[0038]更具体地，全身施用平均分子量约860kDa的HA。
[0039]更具体地，所述治疗剂是β -葡糖醛酸糖苷酶的底物。
[0040]更具体地，所述治疗剂含有葡萄糖醛酸苷部分。
[0041]更具体地，所述治疗剂被代谢形成葡萄糖醛酸苷轭合物。
[0042]优选地，所述葡萄糖醛酸苷选自:吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，石胆酸葡萄糖醛酸苷，D-葡萄糖醛酸苷，雌酮-3-葡萄糖醛酸苷，维甲酰葡萄糖醛酸苷，imboxyl-β -D-多柔比星葡萄糖醛酸苷，雄烷二醇葡萄糖醛酸苷和对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷。
[0043]优选地，所述化疗剂选自:柔红霉素，道诺霉素，更生霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，依索比星，博来霉素，马磷酰胺，异磷酰胺，阿糖胞苷，双氯乙基硝基脲，白消安，丝裂霉素C，放线菌素D，光辉霉素，泼尼松，羟孕酮，睾酮，他莫昔芬，达卡巴嗪，丙卡巴肼，六甲蜜胺，五甲蜜胺，米托蒽醌，安吖啶，苯丁酸氮芥，甲基环己基硝基脲，氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氮杂胞苷，羟基脲，脱氧柯福霉素，4-羟基过氧基-环磷酰胺，5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟脱氧尿苷(5-FUdR),甲氨蝶呤(MTX)，奥沙利钼，多柔比星，秋水仙素，紫杉醇，长春新碱，长春碱，依托泊苷(VP-16)，三甲曲沙，依立替康，托泊替康，吉西他滨，替尼泊苷，顺钼，己烯雌酚(DES)和其葡萄糖醛酸苷轭合物。
[0044]优选地，所述化疗剂选自化疗化合物，包括抗代谢物，抗肿瘤抗生素，有丝分裂抑制剂，留族化合物，激素，烷化剂，氮芥，亚硝基脲，激素激动剂和微管抑制剂。其它有用的治疗剂包括来自生物来源(例如植物、珊瑚或微生物)的提取物或纯化分子。来自植物的抗癌剂以分离形式或作为级分或提取物是特别有用的。
[0045]本发明的另一个方面提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，增强药物激活。
[0046]本发明的另一个方面提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
[0047]优选地，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约lOOOkDa。
[0048]优选地，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约lOOkDa。
[0049]优选地，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约10kDa。
[0050]优选地，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约5kDa。
[0051]优选地，所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约2kDa。
[0052]优选地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:
[0053](i)平均分子量约IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和
[0054](ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
[0055](iii)治疗剂，·
[0056]其中所述制剂调控葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
[0057]优选地，所述治疗方法包含施用制剂，其包含:
[0058](i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和
[0059](ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA),和
[0060](iii)治疗剂，
[0061]其中所述制剂调控葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
[0062]优选地，在施用所述治疗剂之前或之后施用ΗΑ。
[0063]优选地，在施用所述治疗剂之前施用ΗΑ。
[0064]优选地，在施用所述治疗剂之后施用ΗΑ。
[0065]优选地，口服施用HA。
[0066]优选地，口服施用平均分子量约IOkDa的ΗΑ。
[0067]优选地，口服施用平均分子量约2kDa的HA。
[0068]优选地，全身施用HA。
[0069]优选地，全身施用平均分子量约860kDa的HA。
[0070]优选地，所述治疗剂含有葡萄糖醛酸苷部分。
[0071]优选地，所述葡萄糖醛酸苷选自:吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，石胆酸葡萄糖醛酸苷，雌酮-3-葡萄糖醛酸苷，维甲酰葡萄糖醛酸苷，imboxyl-β -D-葡萄糖醛酸苷，多柔比星葡萄糖醛酸苷，雄烷二醇葡萄糖醛酸苷和对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷。
[0072]优选地，所述试剂是选自下述的化疗剂:柔红霉素，道诺霉素，更生霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，依索比星，博来霉素，马磷酰胺，异磷酰胺，阿糖胞苷，双氯乙基硝基脲，白消安，丝裂霉素C，放线菌素D，光辉霉素，泼尼松，羟孕酮，睾酮，他莫昔芬，达卡巴嗪，丙卡巴肼，六甲蜜胺，五甲蜜胺，米托蒽醌，安吖啶，苯丁酸氮芥，甲基环己基硝基脲，氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氮杂胞苷，羟基脲，脱氧柯福霉素，4-羟基过氧基-环磷酰胺，5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟脱氧尿苷(5-FUdR)，甲氨蝶呤(MTX)，奥沙利钼，多柔比星，秋水仙素，紫杉酚，长春新碱，长春碱，依托泊苷(VP-16)，三甲曲沙，依立替康，托泊替康，吉西他滨，替尼泊苷，顺钼，己烯雌酚(DES)和其葡萄糖醛酸苷轭合物。
[0073]优选地，所述试剂是选自下述化疗化合物的化疗剂，包括抗代谢物，抗肿瘤抗生素，有丝分裂抑制剂，留族化合物，激素，烷化剂，氮芥，亚硝基脲，激素激动剂和微管抑制剂。
[0074]优选地，包含根据本发明制剂的药物组合物用于治疗癌症。
[0075]本文提及的"治疗"包括预防和改善一种或多种症状。
[0076]附图简述
[0077]图1中的图解表示证实了 <2kDa HA对胃肠道组织上β -葡糖醛酸糖苷酶活性的影响。
[0078]图2中的图解表示证实了 <2kDa HA对胃肠道组织中β -葡糖醛酸糖苷酶活性的影响。
[0079]图3中的图解表示证实了当以60mg/kg的剂量施用依立替康时，HA剂量调控对SN-38的组织分布的影响。
[0080]图4中的图解表示证实了当以60mg/kg的剂量施用依立替康时，HA剂量调控对SN-38G的组织分布的影响。
[0081]图5中的图解表示证实了在依立替康(30:空心正方形)之前15分钟单次静脉内注射依立替康(30:空心圆圈)、HyCAMP?(26.6/30:实心三角)和HA(26.6)后，CPT-11 (a)、SN-38 (b)、SN-38G(c)和APC(d)的累积胆汁分泌。每个值代表平均值土SEM，其中n=6，除非另有说明。(a)与依立替康组相比，P ( 0.05。
[0082]图6中的图解表示证实了单次静脉内注射依立替康(60:空心圆圈)、HyCAMP?(26.6/60:实心三角)后，CPT-11 (a)、SN-38 (b)、SN-38G (c)和 APC(d)的累积胆汁分泌。每个值代表平均值土 SEM。(a):与依立替康组相比，P≤0.05。
[0083]图7中的图解表示证实了在依立替康(30:空心正方形)之前15分钟单次静脉内注射依立替康(30:空心圆圈)、HyCAMP?(26.6/30:实心三角)和HA(26.6)后，CPT-11 (a)、SN-38 (b)、SN-38G(c)和APC(d)的累积肠外吸渗。每个值代表平均值土SEM，其中n=6，除非另有说明。(a)&(b)与依立替康组相比，P≤0.05; (c)与依立替康前15分钟HA相比，P < 0.05。
[0084]图8中的图解表示证实了在依立替康(30:空心正方形)之前15分钟单次静脉内注射依立替康(60:空心圆圈)、HyCAMP?(26.6/60:实心三角)和HA(26.6)后，CPT-11 (a)、SN-38 (b)、SN-38G (c)和APC(d)的累积肠外吸渗。每个值代表平均值土SEM。(a):与依立替康组相比，P≤0.05。
[0085]图9中的图解表示显示了 860kDa HA对肿瘤细胞内源性β -葡糖醛酸糖苷酶活性的影响。
[0086]图10中的图解表示显示了 IOkDa HA对肿瘤细胞内源性β -葡糖醛酸糖苷酶活性的影响。
[0087]图11中的图解表示显示了 <2kDa HA对肿瘤细胞内源性β -葡糖醛酸糖苷酶活性的影响。
[0088]图12中的图显示了 CPT-1l的代谢途径。
[0089]图13中的用照片显示了长期暴露于依立替康和HyCAMP?的大鼠的盲肠形态学的变化。大鼠每日接受依立替康(60.0)或HyCAMP?(26.6/60.0)注射。在实验结束时，处理胃肠道的一部分。图A，D和G:接受乙酰透明质酸的大鼠的显微照片；图83和H:接受依立替康的大鼠的显微照片；图C，F和1:接受HyCAMP?的大鼠的显微照片。注意到依立替康和HyCAMP?(分别是图B和C)之间粘膜隐窝的一般形态学变化。HyCAMP?处理过的盲肠类似于在对照组(图A)中观察到的那些。
[0090]发明详述
[0091]本发明部分地基于下述测定，即透明质酸(HA)改变治疗剂的代谢。"改变"在本上下文中是指调控，因为在有些情况下，会抑制将治疗剂或它们的前药形式代谢成有毒产物或中间体的酶。结果，与在没有HA情况下施用该试剂相比，存在治疗剂的降低水平的有毒代谢副产物。在其它情况下，会升高产生更高活性的治疗性代谢副产物的酶的水平，从而与在没有HA情况下施用该试剂相比，增强施用的试剂或它的前药形式的效能。
[0092]因此，本发明提供了一种治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分会调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相t匕，降低胃肠毒性。
·[0093]术语"治疗剂"和"化疗剂"在本文中视作同义术语，在本说明书中互换使用。这些术语应当以它们的最广含义理解为包括用于诱导、表现或赋予治疗事件或益处的任意化学或顽固分子。治疗剂可以是非天然存在的化合物，例如抗癌剂或抗病原体剂。或者，化疗剂是抗生素或重组分子。在一个具体的实施方案中，所述化疗剂是葡糖醛酸糖苷酶(例如
葡糖醛酸糖苷酶)的底物。术语"底物"在本上下文中是指，葡糖醛酸糖苷酶能催化化疗剂的代谢变化。根据该方面，本发明为受试者提供了一种治疗方案，其中所述治疗方案包含施用化疗剂或前药形式的所述治疗剂，所述方法包含，在施用治疗剂或它的前药形式之前、过程中或之后，给所述受试者施用有效调控酶的水平或活性量的HA或其衍生物，与在没有HA情况下施用该治疗剂相比所述酶会使治疗剂或它的前药形式有毒或更有活性。
[0094]应当理解，除非另有说明，本发明不限于组分的特定制剂，生产方法，给药方案等，因为这些可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，无意进行限制。
[0095]另外，如在本说明书中所使用的，单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数方面，除非上下文另有清楚说明。因而，例如，提及的"一种化疗剂"、"一种抗癌剂"、"该透明质酸"等包括单一物质(即单一的抗癌剂、化疗剂或透明质酸)以及2种或更多种物质。
[0096]术语"HA"以它的最普通的含义使用，并也称作透明质酸钠，乙酰透明质酸或透明质酸。所有这些术语可以用于描述同一实体。粘多糖存在于哺乳动物体的每个部分中，是哺乳动物结缔组织的主要组分。在生理条件下，HA可以、尤其是将水吸收进胞间隙，形成"胶状基质"。在体内，这用于保护细胞结构，并防御免受外部损伤、细菌感染等。
[0097]本发明也提供了组合物，其包含一种或多种抗癌抗体和HA的衍生物、片段和/或盐。HA的许多衍生物和片段已经描述在文献中，意在包括在本发明的方法和制剂中。
[0098]示例性的HA衍生物是在美国专利号6，620, 927 (巯基修饰的透明质酸衍生物)；美国专利号6，552，184 (透明质酸和其衍生物的交联化合物)；美国专利号6，579，978 (透明质酸的硫酸化化合物和其衍生物)；美国专利号6，831，172 (交联的透明质酸和其半琥珀酰化衍生物)；美国专利号6，027，741 (硫酸化的透明质酸和其酯)；欧洲专利号O 138572 (透明质酸片段HYALECTIN和HYALASTINE)中描述的那些。
[0099]Falk的更早的专利(例如US 5852002;US 6069135)将透明质酸定义为天然存在的糖胺聚糖(glycosaminoglucan),它的分子量可以从50，OOODa向上。Fidia的专利(例如EP 01 3852)公开了称作HYALASTINE的分子量为约50kDa-100kDa的透明质酸，它具有用于促进伤口愈合的局部用材料所需的特征。Fidia等人也公开了包含小于30kDa的级分的低分子量材料。但是，这些级分作为杂质被抛弃，因此没有教导作为本发明所述制剂的用途。国际专利申请号WO 00/41730和WO 02/05852,例如，主要涉及分子量超过750kDa的HA的用途。尽管WO 02/05852描述了几种低分子量乙酰透明质酸(例如四糖，己糖和十二糖，以及5600Da和50，OOODa的HA)，这些低分子量乙酰透明质酸用于测定HA对细胞周期的影响。这些现有技术都没有公开小于10，OOODa的HA在降低毒性水平和/或改善骨髓抑制方面的用途。令人惊奇地，本发明的HA包括分子量远小于50，OOODa、特别是小于10，OOODa,优选约2000Da的级分。它们可以有利地降低在胃肠道中的毒性和/或改善骨髓抑制。
[0100]因此，本发明 扩展至HA的用途，所述HA具有约350Da至1000kDa分子量，例如35
0,351，352，353，354，355，356，357，358，359，360，361，362，363，364，365，366，367，368，369，370，371，372，373，374，375，376，377，378，379，380，381，382，383，384，385，386，387，388，389，390，391，392，393，394，395，396，397，398，399，400，401，402，403，404，405，406，407，408，409，410，411，412，413，414，415，416，417，418，419，420，421，422，423，424，425，426，427，428，429，430，431，432，433，434，435，436，437，438，439，440，441，442，443，444，445，446，447，448，449，450，451，452，453，454，455，456，457，458，459，460，461，462，463，464，465，466，467，468，469，470，471，472，473，474，475，476，477, 478，479，480，481，482，483，484，485，486，487，488，489，490, 491，492，493，494, 495，496，497，498，499，500, 501, 502, 503, 504，505，506，507，508，509，510，511，512，513，514，515，516，517，518，519，520，521，522，523，524，525，526，527，528，529，530，531，532，533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551，552，553，554，555，556，557，558，559，560，561，562，563，564，565，566，567，568，569，570，571，572，573，574，575，576，577，578，579，580，58
1,582，583，584，585，586，587，588，589，590，591，592，593，594，595，596，597，598，599，600，601，602，603，604，605，606，607，608，609，610，611，612，613，614，615，616，617，618，619，620，621，622，623，624，625，626，627，628，629，630，631，632，633，634，635，636，637，638，639，640，641，642，643，644，645，646，647，648，649，650，651，652，653，654，655，656，657，658，659，660，661，662，663，664，665，666，667，668，669，670，671，672，673，674，675，676，677，678，679，680，681，682，683，684，685，686，687，688，689，690，691，692，693，694，695，696，697，698，699，700，701，702，703，704，705，706，707，708，709，710，711，712，713，714，715，7CN 1037S960 A 0.S 8\45 ^
16, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 73
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Cu, cc, Cl, Ch, Co, chl;, Ce, Ce, C 〖,Co, Cu, 〖C, 〖I, 〖N, 〖O, 〖C, 〖C, Μ, 〖O, 〖^,oc,ol,oN,oo,
,85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107,108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126,127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, I46, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 16
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2,243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261,262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280,281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338,339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357,358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 39
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【权利要求】
1.一种治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含平均分子量为约350Da至约IOkDa的乙酰透明质酸(HA)和治疗剂，其中所述治疗调控葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
2.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约IOkDa0
3.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约5kDa。
4.权利要求1的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约2kDa。
5.根据权利要求1治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含分子量为约350-9500Da的乙酰透明质酸(HA)和降低胃肠道中的毒性水平的治疗剂，其中所述HA调控胃肠道中β-葡糖醛酸糖苷酶的活性。
6.治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量350Da至90kDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量750kDa至2000kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
7.根据权利要求6的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量350Da至IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量750kDa至2000kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
8.根据权利要求7的制剂，其包含: (i)平均分子量350Da至IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量750kDa至1000kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
9.根据权利要求6的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量约IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β -葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
10.根据权利要求7的治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，降低胃肠毒性。
11.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之前或之后施用HA。
12.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之前施用HA。
13.权利要求6的方法，其中在施用所述治疗剂之后施用HA。
14.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中口服施用HA。
15.权利要求9的方法，其中口服施用平均分子量约IOkDa的HA。
16.权利要求10的方法，其中口服施用平均分子量约2kDa的HA。
17.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中全身施用HA。
18.根据权利要求9或10的方法，其中全身施用平均分子量约860kDa的HA。
19.用于治疗癌症的权利要求9或10的方法。
20.权利要求1-5和10-14中任一项的方法，其中所述治疗剂是β-葡糖醛酸糖苷酶的底物。
21.权利要求1和6-10中任一项的方法，其中所述治疗剂含有葡萄糖醛酸苷部分。
22.权利要求1和6-10中任一项的方法，其中所述治疗剂被代谢，形成葡萄糖醛酸苷轭合物。
23.权利要求21和22中任一项的方法，其中所述葡萄糖醛酸苷选自:吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，石胆酸葡萄糖醛酸苷，雌酮-3-葡萄糖醛酸苷，维甲酰葡萄糖醛酸苷，imboXyl-13-D-葡萄糖醛酸苷，多柔比星葡萄糖醛酸苷，雄烷二醇葡萄糖醛酸苷和对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷。
24.权利要求1和6-13中任一项的方法，其中所述治疗剂是选自下述的化疗剂:化疗化合物，包括抗代谢物，抗肿瘤抗生素，有丝分裂抑制剂，留族化合物，激素，烷化剂，氮芥，亚硝基脲，激素激动剂和微管抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中所述治疗剂是选自下述的化疗剂:柔红霉素，道诺霉素，更生霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，依索比星，博来霉素，马磷酰胺，异磷酰胺，阿糖胞苷，双氯乙基硝基脲，白消安，丝裂霉素C，放线菌素D，光辉霉素，泼尼松，羟孕酮，睾酮，他莫昔芬，达卡巴嗪，丙卡巴肼，六甲蜜胺，五甲蜜胺，米托蒽醌，安吖啶，苯丁酸氮芥，甲基环己基硝基脲，氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氮杂胞苷，羟基脲，脱氧柯福霉素，4-羟基过氧环磷酰胺，5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟脱氧尿苷(5-FUdR)，甲氨蝶呤(MTX)，奥沙利钼，多柔比星，秋水仙素，紫杉醇，长春新碱，长春碱，依托泊苷(VP-16),三甲曲沙，依立替康，托泊替康，吉西他滨，替尼泊苷，顺钼，己烯雌酚(DES)和其葡萄糖醛酸苷轭合物。
26.一种治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含平均分子量为约350Da至约IOkDa的乙酰透明质酸(HA)和治疗剂，其中所述制剂调控葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，增强药物激活。
27.一种治疗方法，其包含施用制剂，所述制剂包含平均分子量为约350Da至约IOkDa的乙酰透明质酸(HA)和治疗剂，其中所述治疗调控葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
28.权利要求27的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约IOkDa0
29.权利要求28的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约IkDa至约IOkDa0
30.权利要求29的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约IkDa0
31.权利要求30的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约5kDa0
32.权利要求30的制剂，其中所述乙酰透明质酸组分的平均分子量为约350Da至约2kDa0
33.权利要求27的方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量约IOkDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
34.权利要求27的方法，其包含施用制剂，所述制剂包含: (i)平均分子量约2kDa的乙酰透明质酸(HA);和 (ii)平均分子量约860kDa的乙酰透明质酸(HA)，和 (iii)治疗剂， 其中所述制剂调控β_葡糖醛酸糖苷酶的活性，并与单独的治疗剂相比，减少骨髓抑制。
35.权利要求27的方法，其中在施用所述治疗剂之前或之后施用ΗΑ。
36.权利要求27的方法，其中在施用所述治疗剂之前施用ΗΑ。
37.权利要求27的方法，其中在施用所述治疗剂之后施用ΗΑ。
38.根据权利要求27-37中任一项的方法，其中口服施用ΗΑ。
39.权利要求34的方法，其中口服施用平均分子量约IOkDa的ΗΑ。
40.权利要求35的方法，其中口服施用平均分子量约2kDa的HA。
41.根据权利要求27-37中任一项的方法，其中全身施用HA。
42.权利要求33或34的方法，其中全身施用平均分子量约860kDa的HA。
43.权利要求34的方法，其中口服施用平均分子量约2kDa的HA，并全身施用平均分子量约860kDa的HA。
44.用于治疗癌症的权利要求1或27的制剂。
45.权利要求27至43-47中任一项的方法，其中所述治疗剂含有葡萄糖醛酸苷部分。
46.权利要求27-43中任一项的方法，其中所述葡萄糖醛酸苷选自:吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，石胆酸葡萄糖醛酸苷，雌酮-3-葡萄糖醛酸苷，维甲酰葡萄糖醛酸苷，imboXyl-13-D-葡萄糖醛酸苷，多柔比星葡萄糖醛酸苷，雄烷二醇葡萄糖醛酸苷和对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷。
47.权利要求27的方法，其中所述治疗剂是选自下述的化疗剂:化疗化合物，包括抗代谢物，抗肿瘤抗生素，有丝分裂抑制剂，留族化合物，激素，烷化剂，氮芥，亚硝基脲，激素激动剂和微管抑制剂。
48.权利要求47的方法，其中所述治疗剂是选自下述的化疗剂:柔红霉素，道诺霉素，更生霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，依索比星，博来霉素，马磷酰胺，异磷酰胺，阿糖胞苷，双氯乙基硝基脲，白消安，丝裂霉素C，放线菌素D，光辉霉素，泼尼松，羟孕酮，睾酮，他莫昔芬，达卡巴嗪，丙卡巴肼，六甲蜜胺，五甲蜜胺，米托蒽醌，安吖啶，苯丁酸氮芥，甲基环己基硝基脲，氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氮杂胞苷，羟基脲，脱氧柯福霉素，4-羟基过氧环磷酰胺，5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟脱氧尿苷(5-FUdR)，甲氨蝶呤(MTX)，奥沙利钼，多柔比星，秋水仙素，紫杉醇，长春新碱，长春碱，依托泊苷(VP-16),三甲曲沙，依立替康，托泊替康，吉西他滨，替尼泊苷，顺钼，己烯雌酚(DES)和其葡萄糖醛酸苷轭合物。
49.根据权利要求1或27的治疗方法，其包含施用包含乙酰透明质酸(HA)和治疗剂的制剂，其中所述制剂或其组分调控药物转运蛋白的活性。
50.根据权利要求49的方法，其中所述药物转运蛋白是阳离子交换蛋白cMOAT。
51.根据权利要求50的方法，其中所述阳离子交换蛋白cMOAT降低毒性药物的循环水平。`
【文档编号】A61P1/00GK103784960SQ201310690770
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2006年7月27日 优先权日:2005年7月27日
【发明者】T·J·布朗 申请人:阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司