在疾病治疗中乙酰透明质酸合成的调节和降解的制作方法

专利名称：在疾病治疗中乙酰透明质酸合成的调节和降解的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及的一般是乙酰透明质酸(hyaluronan，HA)合成和降解的调节。更具体的是，本发明提供了调节编码HA合酶(HAS)以及其他主要参与乙酰透明质酸代谢中的酶或者受体的遗传物质表达的组合物和方法；或者调节合成或者降解乙酰透明质酸(包括HAS功能或者活性)的蛋白质的组合物和方法。组合物包括或者包含核酸分子以及相互作用分子例如抗体和小型分子抑制剂和HAS底物类似物。本发明还涉及在包括过度增殖情况(例如但是不止限于癌症和银屑病)的炎症性疾患中有用的细胞增殖的调节。
现有技术在本说明中参考的出版物的详细目录也收集并附在本描述的末尾。
在本说明中对任何现有技术的参考引用不是，也不应当被认为是承认这些现有技术在任何国家是普通常识的一部分或者任何形式的暗示。
炎症条件是大量医疗上很重要的疾患的主要病因因素。炎症可以由于一系列外界或者体内的刺激而产生。但是，这些刺激触发在宿主环境内的细胞和生理过程。尽管已经进行了大量的研究，研究炎症过程的细胞和细胞因子本质，但是关于炎症中其他可能的参与者知道的很少。
这种参与者的一个例子是跨膜蛋白。跨膜蛋白参与一系列的信号传递活动，并且可能具有酶的活性。
乙酰透明质酸(HA)代谢是在HA合成和降解速率之间的复杂平衡，其依赖于HA所起的生理作用，同时进行的合成和降解被仔细地调控。乙酰透明质酸是由一个独特但是相关的跨膜蛋白家族合成的，该跨膜蛋白家族称为乙酰透明质酸合酶(HAS)同工型HAS1、2和3，它们可以通过分别在小鼠胚胎发育以及成熟组织中的时间和差异表达，以及在所产生的HA的分子量，互相区别开来。细胞外间质多糖HA或者其酸性形式，乙酰透明质酸，是线性的高分子量多聚体，包含重复的二糖单位(β1-3)D-葡萄糖醛酸-(β1-4)N-乙酰-D-葡萄糖胺(Weissman & Meyer，J.Am.Chem.Soc.761753，1954)。乙酰透明质酸被称为透明质酸酶的酶家族降解，这些透明质酸酶现在被称为HYAL1，HYAL2，HYAL 3和PH-20，与产生乙酰透明质酸的酶相同的是，根据不同生理过程和疾病状态中的时间和差异表达，它们互相之间可以区别开来。
在产生本发明的工作中，观察到HAS和HYAL在多种不同的生理条件下有差异表达。特别地，在疾病条件如炎症条件或者癌症中它们被上调。HAS，，特别是HAS1，2和/或3以及HTAL1，2和/或3代表了有用的药物靶标。
发明概述在整个说明中，除非上下文要求，词语“包含”或者其他的形式例如“包含”或者“包含”，应当理解为包括所陈述的元件或者整体，或者元件或整体的组，但是不排除任何其他的元件或整体或者元件或整体的组。
核苷酸和氨基酸序列通过序列标识编号(SEQ ID NO)引用。SEQ IDNOs按照数字顺序对应的是序列标识<400>1(SEQ ID NO1)，<400>2(SEQ ID NO2)等等。在表1中提供了序列标识编号的总结。在权利要求之后提供了序列列表。
本发明涉及的是化合物，例如核酸和核酸样寡聚化合物或者包含核酸和核酸样寡聚化合物的复合物，它们的靶标是编码HAS和/或HYAL的核酸，促进HAS和/或HYAL编码物质表达或者表达所需要的核酸分子，以及化合物例如包括抗体或者其重组或嵌合或衍生形式的相互作用分子，或者对于HAS和/或HYAL特异的、拮抗HAS和/或HYAL功能或活性的小分子。核酸和类核酸寡聚物或者包含核酸或类核酸寡聚物的复合物，方便地以编码HAS同工型例如HAS1，HAS2和/或HAS3的核酸为靶标。核酸或者类核酸寡聚物或者包含核酸或者类核酸寡聚物的复合物，方便地以编码HYAL同工型例如HYAL1，HYAL2，HYAL3和/或PH-20的核酸为靶标。优选的相互作用分子是抗体例如单克隆或者多克隆抗体。还提供了药物和其他包含本发明化合物的组合物。还涉及了在细胞、组织或者动物中筛选HAS和HYAL基因表达调节因子的方法。这里还提出了怀疑具有或者倾向于出现与HA水平或者HAS基因和HYAL基因表达相关的疾病或者病况的动物特别是人的治疗方法。这些方法包含向需要治疗或者认为需要预防性治疗的受试对象给服治疗或者预防有效量的本发明的一种或者更多的化合物或者组合物。
因此在一个实施方案中，本发明提供直接或者间接地选择性降低HAS和HYAL基因表达的反义、有义、siRNA、RNAi、核酶以及脱氧核酶。在另一个实施方案中，本发明提供了抗体或者Fab，其嵌合重组或者衍生形式。
因此，本发明的一个方面涉及的是能够降低乙酰透明质酸合酶(HAS)或者HAS功能或活性水平的分离的化合物。因此，本发明的一个方面涉及的是能够降低透明质酸酶(HYAL)或者HYAL功能或活性水平的分离的化合物。
表1序列标识总结


图1是亲本MDA-MB231以及反义转染子中HAS家族mRNA表达的实时RT-PCR定量以及HAS2免疫检测的图片和照片显示。A在亲本MDA-MB 231、模拟物转染子(只有pCIneo载体)和表达HAS2反义mRNA(ASHAS2)的MDAMB-231的稳定克隆中HAS2mRNA的表达和定量。B在亲本、模拟物和ASHAS2转染子中HAS1和HAS3的表达和定量。C在亲本MDA-MB231中HAS2蛋白的免疫检测以及D在表达HAS2义mRNA的稳定克隆上。亲本和ASHAS2转染子的图片放大400倍。亲本细胞中注意对于HAS2表位呈阳性染色(箭头)的细胞株外围在反义转染的细胞中没有。图片D、E和F亲本MDAMB231对CD44的免疫反应性(图片E)以及反义转染的MDA-MB231对CD44的免疫反应性(图片F)。注意在反义转染的细胞中染色完全缺失。
图2图示了合成的HA的分子量的特征以及亲本、模拟和HAS2反义转染的MDA-MB231对透明质酸酶基因的差异表达。A在75cm2的培养瓶中接种7.5×105个细胞，在添加5μCi D-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐的完全培养基中生长24小时。为了确定培养基中3H-HA的分子量，在Sephacryl S-1000 SF上对样品进行体积排阻层析，用0.15MNaCl/磷酸盐pH7.25，13.6ml/h洗脱。该图片表明了亲本MDA-MD231与其携带HAS2反义mRNA的转染对应物合成物的分子量差异。B从亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MD231中提取总RNA，RT-PCR进行分析，检测透明质酸酶基因HYAL-1，-2和-3的水平，通过含有溴化乙啶的琼脂糖凝胶电泳解析PCR产物。染色的凝胶进行光密度扫描分析，对亲本、模拟物和ASHAS2转染的细胞之间每一个HYAL基因进行比较。注意亲本和模拟物转染MDA-MD231细胞表达相似水平的HYAL-1和2，但是不表达HYAL-2。相反，ASHAS2转染的细胞中不表达HYAL-2而可以检测出HYAL-3，且HYAL-1的表达有适度的提高。
图3图示了在亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MD 231中HAS的定量和比较。2.5×105个细胞接种于25cm2的培养瓶中，在37℃下孵育24h，48h，72h，96h，120h和144h。在每个时刻用胰蛋白酶消化细胞使用自动化的coulter计数器进行技术。使用乙酰透明质酸结合蛋白(HABP)检测测定在收获培养基中HA的浓度，标准品和反应缓冲液由Corgenix Inc(Colorado，USA)提供。在实验过程中，亲本和模拟物转染的MDA-MB 231中HA的合成量相当。相反，在ASHAS2转染子中，HA的合成显著增加，其中大约2倍到7倍的HA被释放到培养基中。
图4图示了在亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MD231中的细胞增殖特征。在亲本、模拟和ASHAS2转染子在大约80％单层密集时收获，接种于24孔培养板中，细胞密度是5×103细胞每孔。接种后对细胞生长的速率进行监控24、48、72和96小时。使用自动化的Coulter计数器进行所有的细胞计数。亲本和模拟物转染的MDA-MB231表现出对数生长，直至72小时，这时细胞呈单层密集，而ASHAS2转染的细胞生长速率低得多，其“延迟的”细胞加倍时间大约是24小时。
图5图示了反义抑制HAS对细胞周期的作用。转染的和对照细胞，2.5×105个细胞接种于含有2mM胸腺嘧啶的25cm2的培养瓶中，生长至50％单层密集。然后漂洗细胞，将其转回正常的培养基中，在以下时刻胰蛋白酶消化收获0h，4h，8h，12h，16h，20h，24h，28h，32h，和36h，然后在40℃下，在95％乙醇中固定2h。在37℃下使用100ug/mlRNAase(Sigma)和50μg/ml碘化丙啶(Sigma)预处理细胞30分钟，然后在FACS-Calibur(商标)分析仪(Becton Dickinson，San Jose，CA)中测定细胞周期阶段。图AG0/G1期细胞群；图BS期，和图CG2/M期。注意在ASHAS2MDA MB231转染子中进入S相延迟了24小时。
图6图示了HAS2的抑制对高度转移性的MDA MD 231细胞系的移行行为的作用。使用材料和方法中描述的Boyden室化学侵入检测对亲本、模拟物和反义转染的细胞迁移率进行测定。亲本和模拟转染子表现出100％的移行，而携带HAS2反义的细胞的移行被抑制了93％。
图7图示了反义HAS2抑制对MDA MB 231致肿瘤性和转移性的影响。A将亲本、模拟物和ASHAS2转染子接种到裸鼠的乳腺皮下脂肪中。在移植以后12周时间内监测原发肿瘤的生长，此后使用Alu PCR检测转移的程度。使用亲本或者模拟转染的MDA MB 231接种小鼠容易地产生原发肿瘤，它们在12周的实验持续时间中生长情况相当。但是相反，接种了ASHS2转染子的小鼠没有出现原发肿瘤。B使用亲本、模拟物和反义转染的MDA MD 231接种小鼠后的软器官转移。正如由AluPCR所检测的，转移在脑以及肺中普遍出现，而且也在注射了由亲本或者模拟物转染的MDA-MD231细胞的小鼠样品中的肾脏和肝脏中检测出来。在注射了ASHAS2转染子的小鼠的以上提到的器官中未见转移。
图8图示表明了HAS2和HAS3释放了高分子量HA，被迅速解聚合。MDA-MB231细胞接种于7.5×105细胞/75cm2培养瓶中，在含有±400μg/ml DS和250μCi D-[6-3H]葡萄糖胺的生长培养基中生长24小时。在孵育结束时，去掉培养基和与细胞结合的HA，进行透析(排阻分子量是5kD)。在证明了不可透析的Dpm是HA(通过链霉菌透明质酸酶消化来确定)之后，使用Sephacryl S-1000凝胶对其进行排阻层析，使用0.15M NaCl/磷酸盐缓冲液，pH7.25，13.6ml/h洗脱。在以下细胞系中测定释放的(图1A，C，E和G)和与细胞结合的(图1B，D，F和G)HA的分子量差(图1A，B)MDA-MB 453细胞系，(图1C，D)MDA-MB231，(图1E，F)BT-549以及(图1G，H)Hs578T。为了对产生的HA进行定量，使用400μg/ml硫酸葡聚糖(●-●)处理细胞系培养物，为了鉴定培养物中HA降解的产物，培养物中不合硫酸葡聚糖(○-○)。
图9图示表明了人乳腺癌细胞系和HA受体的侵入能力。使用材料和方法中描述的Boyden室化学侵入检测检查乳腺细胞系的侵入能力(●-●)。跨过基底膜胶并且分布在滤膜低层表面的细胞表示为对于Hs578T细胞系所测定的细胞计数的百分比。给出的数据表示的是分别两天中进行的三次实验平均后的的平均值±SD。注意三次测定的百分比方差小于2％。使用免疫印迹对HA受体(A)CD44和(B)RHAMM进行定量，其中具有免疫反应性的条带使用ProXpress[商标]成像仪进行光密度分析进行定量，数据用Phoretix 1D软件处理。
图10是乙酰透明质酸合酶家族mRNA表达以及分别在亲本MDA-MB231和反义转染子中对HAS2进行免疫检测的图片和照片表示。A从亲本MDA-MB 231、模拟物转染子和表达ASHAS2mRNA的稳定克隆的对数分裂的培养物中提取总RNA。使用实时RT-PCR对HAS2的mRNA水平进行定量。B.表达HAS2反义mRNA的亲本MDA-MB231细胞的稳定克隆中HAS2蛋白的免疫检测以及C亲本MDA-MB231细胞的HAS2蛋白的免疫检测。(标尺20μm)图11图示比较了亲本、模拟物和HAS2反义转染的MDA-MB231细胞中透明质酸酶基因的表达。从亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB231中提取总RNA，RT-PCR分析，检测透明质酸酶基因HYAL-1，2和3的存在。使用含有溴化乙啶的琼脂糖凝胶电泳解析PCR产物。染色凝胶中条带的体积进行光密度分析，对亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB231之间每一种HYAL基因的表达进行比较。填充的条HYAL1；未填充的条HYAL2，画斜线的条HYAL3。注意三次测定之间的百分比方差小于2％。
图12用照片表示了亲本MDA-MB231和反义转染子对CD44的免疫组化反应性。未汇合的表达HAS2反义mRNA的稳定转染子(A)，以及(B)亲本MDA-MB 231与抗人CD44反应(标尺20μm)。
图13图示了亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB 231中乙酰透明质酸合成的定量和比较。2.5×105个细胞接种于25cm2的培养瓶中，37℃下孵育24、48、72、96、120和144h。每个时刻，细胞用胰蛋白酶消化，使用自动化的coulter计数器定量。使用乙酰透明质酸结合蛋白(HABP)检测测定收获培养基中HA浓度。亲本和模拟物转染的MDA-MB231中HA的合成表示为合成的HA(pg/细胞)。数据表示的是每个时刻三次测定的平均值±SD。△-△亲本MDA-MB 231；○-○模拟物转染子；▲-▲ASHAS2转染子。
图14图示了由亲本和携带ASHAS2的MDA-MB231稳定转染子合成的HA的分子量的特征。7.5×105个细胞接种于75cm2的培养瓶中，在添加250μCi D-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐的完全培养基中生长24小时。为了确定培养基中3H-HA的分子量，在Sephacryl S-1000 SF上对样品进行体积排阻层析，用0.15M NaCl/磷酸盐pH 7.25，13.6ml/h洗脱。该图片表明了亲本MDA-MB231与其携带HAS2反义mRNA的转染对应物合成的的分子量差异。通过链霉菌透明质酸酶消化证明了洗脱级分是HA。(●-●亲本细胞系；○-○ASHAS2MDA-MB231稳定转染子)。
图15图示显示了反义抑制HAS对亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB231细胞的细胞增殖和细胞周期的作用。A；在大约80％单层密集时收获亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB231细胞，接种于24孔培养板中，细胞密度是5×103细胞每孔(2.5cm2)。接种后对细胞生长的速率监控24、48、72和96小时。使用自动化的Coulter计数器进行所有的细胞计数。数据表示的是每个时刻三次测定平均值±SD。●ASHAS2稳定转染子；▲亲本细胞系；○模拟物转染子。注意三次测定之间的百分比方差小于2％。B转染的和对照细胞2×105个接种于含有2mM胸腺嘧啶的25cm2的培养瓶中，生长至50％单层密集。收获细胞。然后在FACS-CaliburTM分析仪中测定特定细胞周期阶段中细胞的比例。BG0/G1期中的细胞群；CS期和DG2/M期。注意在ASHAS2 MDA MB 231转染子中进入S期延迟了24小时。■ASHAS2稳定转染子；▲亲本细胞系；●模拟物转染子。
图16图示了表达HAS2反义mRNA的MDA-MB231的体外侵入性的抑制。使用Boyden室化学侵入检测测定亲本MDA-MB231、模拟物(只有载体)以及反义HAS2转染的细胞的侵入能力。跨过基底膜胶并且分布在滤膜低层表面的细胞表示为对于亲本MDA-MB231细胞系所确定的细胞计数的百分比。给出的数据表示的是分别两天中进行的三次实验平均后的的平均值±SD。注意三次测定的百分比方差小于2％。
图17图示了HAS2反义抑制对于MDA MB 231致肿瘤性和转移性的影响。A将亲本、模拟物和ASHAS2转染子接种到裸鼠的乳腺皮下脂肪中。在移植以后12周时间内监测原发肿瘤的生长，每周记录两次肿瘤的发展情况。作图的结果表示平均肿瘤体积(mm3)±SEM，其中n＝9-13。B使用Alu PCR检测来自脑、肾、肝和肺的软器官转移程度。结果表示为人肿瘤DNA在小鼠软器官中的百分比，每组n＝8。
图18图示了HAS2反义抑制对于转移和动物存活的抑制。A使用AluPCR确定裸鼠心脏内接种后，从脑、肾、肝、肺和骨向软器官的转移。结果表示为小鼠软器官中人肿瘤DNA的百分比，每组n＝9。在接种MDA-MB231 ASHAS2转染细胞的动物中不能检测出向这些器官转移。B使用Prism stats程序(Kaplan-Meier存活程序)将亲本、模拟物和ASHAS2转染子小鼠的存活率对心脏内接种后过去的天数作图。ASHAS2的存活曲线与亲本和模拟物转染的小鼠的存活曲线有明显差异(P＜0.0001)。MDA-MB 231 ASHAS2转染子(实线)；亲本细胞系(短虚线)；模拟物转染子(长虚线)。
发明详述本发明使用了化合物，优选是核苷酸和类似的物质用于调节HAS的功能或者调节编码HAS的核酸分子的表达，以及在一个特殊的实施方案中，调节编码HAS1、HAS2和/或HAS3的核酸分子的表达或者调节HAS遗传物质表达所需要的或者促进HAS遗传物质表达的核酸分子(例如启动子区域)的表达。正如这里所使用的，提及HAS包括任何具有相同功能的分子。在优选的方面，提及“HAS”，包括提及同工型HAS1、HAS2或者HAS3。在特别优选的实施方案中，HAS是HAS2或者HAS3。本发明还使用了化合物，优选是核苷酸和类似的物质用于调节HYAL的功能或者调节编码HYAL的核酸分子的表达，以及在一个特殊的实施方案中，调节编码HYAL1、HYAL2、HYAL3和/或PH-20的核酸分子的表达或者调节HYAL遗传物质表达所需要的或者促进HYAL遗传物质表达的核酸分子(例如启动子区域)的表达。正如这里所使用的，提及HYAL包括任何具有相同功能的分子。在优选的方面，提及“HYAL”，包括提及同工型HYAL1、HYAL2、HYAL3或者PH-20。在特别优选的实施方案中，HYAL是HYAL1、HYAL2或者HYAL3。
因此，本发明的一方面提供了能够降低乙酰透明质酸和/或透明质酸酶水平或者HAS和/或HYAL功能或活性水平的分离的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物下调HAS和HYAL遗传物质的表达。这通过提供了寡聚核苷酸实现，它们与一个或者更多编码HAS和/或HYAL的核酸分子或者HAS和/或HYAL基因表达所需要的或者促进HAS和/或HYAL基因表达的核酸分子特异地杂交或者相互作用。正如这里所使用的，术语“核酸”和“编码HAS或HYAL的核酸分子”已经为方便起见包括了编码HAS的DNA从这种DNA转录出来的RNA(包括前mRNA和mRNA或者其部分)，以及来自这种RNA的cDNA。本发明的化合物与靶标核酸之间的杂交或者相互作用可能包括反义或者有义靶向。后者在这里指的是有义抑制。因此，本发明提供了反义或者有义抑制。这种反义或者有义抑制通常基于以氢键结合为基础的寡聚核苷酸链或者片段的杂交，使得至少一条链或者片段被切割、降解或者无法行使其功能。或者可以使用有义抑制(以前称为共抑制)达到转录后的基因沉默(PTGS)。在另一种可能性中，可以使用包含核酸分子和蛋白质(例如核糖核酸酶)的复合物如RNAi、核酶和脱氧核酶。
靶标核酸分子包括HAS和HYAL编码序列、启动子区域、3′调控区域或者核苷酸序列，它们的表达促进或者抑制HAS或HYAL基因的表达(例如调控基因、活化因子基因或者报告基因)。
要被下调的核酸分子的功能包括复制、转录和/或翻译。当核酸分子是RNA时，化合物的靶标可以是RNA向蛋白质翻译位点的易位、RNA向细胞内远离RNA合成的位点的易位、从RNA向蛋白质的翻译、RNA的剪接产生一种或者更多RNA，以及可能有该RNA参与或者被该RNA促进的催化活性或涉及该RNA的复合物形成。这种干扰靶标核酸的功能的一个优选结果是HAS和/或HYAL遗传物质表达水平的降低，以及因而HAS和/或HYAL水平的降低。表达调节的优选形式是抑制，优选的核酸靶向是mRNA。
在本发明的背景下，“杂交”指的是核酸互补链的配对。在本发明中，优选的配对机制包括氢键成键，它可以是寡聚化合物链的互补核苷或者核苷酸碱基(核苷酸)之间的Watson-Crick，Hoogsteen或者反向Hoogsteen氢键结合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是互补的核苷酸，它们通过氢键的形成结合。杂交可以在各种不同的情况下出现。
当反义或者有义化合物与靶标核酸的结合干扰了该靶标核酸的正常功能，导致活性的丧失，则该化合物是特异可杂交的，并且有足够程度的互补性以避免反义或者有义化合物与非靶标核酸序列在希望出现特异结合的条件下(即就体内检测或者治疗性治疗而言是在生理条件下，就体外检测而言，是在检测所进行的条件下)出现非特异的结合。
有义化合物包括RNAi或者其他包括PTGS的化合物。
在本发明中短语“严谨杂交条件”或者“严谨条件”指的是本发明的化合物与靶标序列杂交，但是与最少量的其他序列杂交的条件。严谨条件是取决于序列的，并且在不同的情况下是不同的，在本发明的背景下，寡聚化合物与靶标序列杂交的“严谨条件”是由寡聚化合物的性质和组成以及研究寡聚化合物的检测所决定的。
正如这里所使用的，“互补的”指的是一个寡聚化合物的两个核苷酸之间精确配对的能力。例如，如果在寡聚核苷酸(寡聚化合物)某个位置的一个核苷酸能够通过氢键与靶标核酸某个位置上的核苷酸通过氢键结合，所述的靶标核酸是DNA、RNA或者寡聚核苷酸分子，则寡聚核苷酸和靶标核酸之间氢键形成的位置被认为是互补位置。当每个分子中足够数量的互补位置被能够互相形成氢键结合的核苷酸占据的时候，寡聚核苷酸和其他的DNA、RNA或者寡聚核苷酸分子就是互相互补的。因此术语“特异可杂交的”以及“互补的”用于表明在足够数量的核苷酸中精确配对或者互补性达到充分的程度以致在寡聚核苷酸和靶标核酸之间出现稳定和特异的结合。
在本领域内应当理解，反义或者有义化合物的序列不需要与其靶标核酸的序列100％互补才能称其为特异可杂交的。而且，寡聚核苷酸可以跨越一个或者更多的片段杂交，这样在杂交事件中就不会涉及干扰或者相邻的片段(例如套环结构或者发夹结构)。优选地，本发明的反义或者有义化合物与靶标核酸内的靶标区域有至少70％的序列互补性，例如与被靶向的核酸序列有71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或者100％的互补性。例如，反义或者有义化合物的20个核苷酸中18个与靶标区域互补，因此是特异可杂交的，这样的反义或者有义化合物具有90％的互补性。在该示例中，剩余的非互补的核苷酸可以成簇排列或者与互补核苷酸分散，不需要互相靠近或者靠近互补核苷酸。这样，长度为18个核苷酸，具有两侧由与靶标核酸完全互补的区域包围的4(四个)非互补核苷酸，它与靶标核酸的总体互补性是77.8％。因此也属于本发明的范畴。反义或者有义化合物与靶标核酸某区域的百分比互补性可以按照常规使用本领域内已知的BLAST程序(基本局部相似性比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等，J.Mol.Biol.215403-410，1990；Zhang andMadden，Genome Res.7649-656，1997)进行。
根据本发明，化合物包括反义或者有义核酸、反义或者有义寡聚化合物、反义或者有义寡聚核苷酸、核酶、有义寡聚核苷酸、全长有义分子、外部指导序列(EGS)寡聚核苷酸、可变剪接产物、引物、探针以及其他与靶标核酸至少一部分杂交的寡聚化合物。同样地，这些化合物可以以单链、双链、环形或者发夹寡聚化合物的形式引入，并且可以含有例如内部或者末端凸出或套环的结构元件。一旦引入到一个系统中，本发明的化合物可以引发一个或者更多酶或者结构蛋白的作用，对靶标核酸产生修饰。
正如这里所使用的，“反义”或者“有义”分子包括RNA分子，该分子通过与RNA或DNA中的互补序列结合，抑制后者(RNA或者DNA)的功能或者合成的完成。它参与体内各种不同的调控系统。已经使用人工反义或者有义RNA在活细胞(真核和细菌)和无细胞系统中抑制特异mRNA分子的翻译。
这种酶的一个非限制性的示例是RNA酶H，它是细胞内切核酸酶，切割RNA:DNA双链。在本领域内已知“DNA样”的单链反义或有义化合物引发RNA酶H。因此RNA酶H的激活导致RNA靶标的切割，这样极大地提高了寡聚核苷酸介导的基因表达抑制的效率。对于其他核糖核酸酶也有类似作用的假设，例如RNA酶III和核糖核酸酶L家族中的酶。
尽管反义或有义化合物的优选形式是单链寡聚核苷酸，在许多物种中双链结构例如双链RNA(dsRNA)分子、miRNA、短的干扰RNA分子(siRNA)和全长dsRNA的引入小分子干扰RNA(siRNAs)在RNA干扰(RNAi)现象中有必不可少的作用。在RNAi中，引入到某些生物体或者细胞中的dsRNA被降解为大约22个核苷酸的片段。然后这些22核苷酸siRNA分子与它们靶标mRNA中与其互补的部分结合，使靶标标记并被降解。
本发明涉及的第二类调控性小RNA称为小分子时序RNA。具有大约22个核苷酸的lin-4和let-7 RNA是该组的实例。这些RNA分子在线虫C.elegans发育的时序调控中起作用。它们最初是从大约70个核苷酸的折叠称为茎环结构的ssRNA转录产物加工而来的。加工之后，这些stRNA被认为通过与靶标互补的3′未翻译区域(UTRs)的结合阻止了靶标mRNA的翻译。Dicer酶、RNA酶加工这两种类型的RNA(Grishok等，Science 287(562)2494-2497，2000)。
在本发明的背景中，术语“寡聚化合物”指的是包含多个单体单位的多聚体或者寡聚体。在本发明的背景中，术语“寡聚核苷酸”指的是核糖核酸(RNA)或者脱氧核糖核酸(DNA)或它们模拟物、嵌合体、类似物和同源物的寡聚体或多聚体。该术语包括由天然存在的核苷酸、糖和共价核苷(主链)连接组成的寡聚核苷酸，以及起相似作用的具有非天然存在部分的寡聚核苷酸。与天然形式相比，经常优选这种修饰的或者替代的寡聚核苷酸，原因是它们具有合意的性质例如细胞摄取的增加、对靶标核酸亲和性的提高以及在核酸酶存在时稳定性的提高。
尽管寡聚核苷酸是本发明化合物的优选形式，但是本发明也包括其他化合物家族，包括但是不止限于例如这里所描述的寡聚核苷酸类似物和模拟物。
根据本发明的化合物优选包含大约10到大约2000和核苷酸(即从大约10个到大约2000个连接的核苷)。本领域内的普通技术人员理解本发明包含的化合物长度为10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190，200，210，220，230，240，250，260，270，280，290，300，310，320，330，340，350，360，370，380，390，400，410，420，430，440，450，460，470，480，490，500，510，520，530，540，550，560，570，580，590，600，610，620，630，640，650，660，670，680，690，700，710，720，730，740，750，760，770，780，790，800，810，820，830，840，850，860，870，880，890，900，910，920，930，940，950，960，970，980，990，1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1080，1090，1100，1110，1120，1130，1140，1150，1160，1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310，1320，1330，1340，1350，1360，1370，1380，1390，1400，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480，1490，1500，1510，1520，1530，1540，1550，1560，1570，1580，1590，1600，1610，1620，1630，1640，1650，1660，1670，1680，1690，1700，1710，1720，1730，1740，1750，1760，1770，1780，1790，1800，1810，1820，1830，1840，1850，1860，1870，1880，1890，1900，1910，1920，1930，1940，1950，1960，1970，1980，1990或2000个核苷酸。
长度为10-2000个核苷酸的反义或有义化合物包含一串至少十个(10)例如10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个连续的选自举例说明的反义或有义化合物的核苷酸，它们也被认为是适宜的反义或有义化合物。
示例性的优选反义或有义化合物包括的寡聚核苷酸序列包含举例的优选反义或有义化合物的一个中从5′端开始的至少10个连续核苷酸(剩余的核苷酸是相同寡聚核苷酸的一串，紧接着能够与靶标核酸特异杂交的反义或有义化合物5′端上游开始，直至寡聚核苷酸包含大约10到大约2000个核苷酸)。类似优选的反义或有义化合物包括的寡聚核苷酸序列包含举例的优选反义或有义化合物的一个中从3′端开始的至少10个连续核苷酸(剩余的核苷酸是相同寡聚核苷酸的一串，紧接着能够与靶标核酸特异杂交的反义或有义化合物3′端下游开始，直至寡聚核苷酸包含大约10到大约2000个核苷酸)。具有本领域技术的人员，拥有了这里举例说明的优选反义或者有义化合物，就可以发现其他优选的反义或有义化合物，而无需过度实验的情况下。
候选化合物在这里也被称为“先导”化合物。在本发明中，靶标核酸编码HAS或HYAL或者HAS或HYAL基因表达所需的基因。如以上表明的，术语“HAS”包括HAS1，HAS2和HAS3同工型。HAS2和HAS3是特别优选的。如以上表明的，术语“HYAL”包含HYAL1，HYAL2，HYAL3和PH-20同工型。HYAL1，HYAL2和HYAL3是特别优选的。
靶向过程通常也包括确定靶标核酸内的至少一个靶标区域、节段或者位点，使反义或有义相互作用出现，产生所需的效果，例如降低表达。在本发明的背景下，术语“区域”定义为具有至少一个可确定结构、功能或性质的靶标核酸的一部分。在靶标核酸区域内是片段。“节段”定义为靶标核酸内更小的或者区域或者区域的部分。正如本发明中所使用的，“位点”定义为靶标核酸内的位置。
如本领域内已知的，翻译起始密码子通常是5′AUG(在转录出的mRNA分子中；在相应的DNA分子中是5′ATG)，翻译起始密码子也被称为“AUG密码子”、“起始密码子”或“AUG起始密码子”。少数基因的翻译起始密码子具有的RNA序列是5′-GUG，5′-UUG或5′-CUG，以及5′-AUA，5′-ACG和5′-CUG，也已经证明在体内可以起作用。因此，术语“翻译起始密码子”和“起始密码子”可以包括许多密码子序列，尽管每种情况下起始的氨基酸通常都是甲硫氨酸(真核生物中)。本领域内还已知真核基因可能具有两个或者更多可变起始密码子，在某一特定细胞类型或者组织中或者在特定的条件下，其中任何一个起始密码子可以优选用于翻译起始。在本发明的背景下，“起始密码子”和“翻译起始密码子”指的是在体内使用的，使来自编码HAS的基因转录出的mRNA起始翻译的密码子，而不考虑这些密码子的序列。如本领域内还已知一个基因的翻译起始密码子(或者“终止密码子”)可能具有三个序列中的一个，即5′-UAA，5′-UAG和5′-UGA(相应的DNA序列分别是5′-TAA，5′-TAG和5′-TGA)。
术语“起始密码子区域”和“翻译起始密码子区域”指的是这样一个mRNA或者基因的一部分，它包括从转录起始密码子向两个方向(即5′或3′)大约25到大约50个相邻的核苷酸。类似地，术语“终止密码子区域”和“转录终止密码子区域”指的是这样一个mRNA或者基因的一部分，它包括从转录终止密码子向两个方向(即5′或3′)大约25到大约50个相邻的核苷酸。因此，“起始密码子区域”(或者“转录起始密码子区域”)和“终止密码子区域”(或者“转录终止密码子区域”)是使用本发明的翻译或有义化合物能够被有效靶向的所有区域。
开放阅读框(ORF)或“编码区域”，在本领域内已知指的是翻译起始密码子和翻译终止密码子之间的区域，也可以被有效地靶向。在本发明的背景下，优选的区域是包含基因的开放阅读框(ORF)的翻译起始或者终止密码子的基因内区域。
其他的靶标区域包括5′未翻译区域(5′UTR)，在本领域内已知指的是mRNA从转录起始密码子向5′方向的一部分，这样包括mRNA 5′帽子位点和翻译起始密码子之间的核苷酸(或者在基因上相应的核苷酸)，以及3′未翻译区域(3′UTR)，在本领域内指的是mRNA从转录起始密码子向3′方向的一部分，这样包括mRNA翻译终止密码子和3′端之间的核苷酸(或者在基因上相应的核苷酸)。mRNA的5′帽子位点包含通过5′-5′三磷酸连接与mRNA5′端残基相连的N7甲基化的鸟氨酸残基。mRNA的5′帽子区域被认为包括5′帽子结构自身以及与帽子位点相邻的前50个核苷酸。优选地也靶向5′帽子区域。
尽管一些真核mRNA转录产物被直接翻译，许多含有一个或者更多被称为“内含子”的区域，在转录产物被翻译之前，内含子从转录产物上切除。剩下的(因此被翻译)区域被称为“外显子”，它们被剪接在一起形成连续的mRNA序列。在疾病中涉及到异常剪接或者在疾病中涉及到特定剪接产物的过量表达时，靶标剪接位点，即内含子-外显子接点或者外显子-外显子接点可能会是特别有用的。由于重新排列或者删除造成的异常融合接点也可以是优选的靶标位点。通过两个(或者更多)来自不同基因来源的mRNA的剪接产生的mRNA转录产物被称为“融合转录产物”。还已知可以使用被靶向的反义或有义化合物，例如DNA或前mRNA，有效地靶向内含子。
在本领域内还已知另外的RNA转录产物可以由相同的DNA基因组区域产生。这些另外的转录产物一般被称为“变异体”。更具体的是，“前mRNA变异体”是由相同基因组DNA产生的转录产物，这些转录产物与相同基因组DNA产生的其他转录产物的区别在于它们的起始或者终止位置不同，并且含有内含子和外显子序列。
在剪接过程中一个或者更多外显子或内含子区域或者起一部分被切除以后，前mRNA变异体产生更小的“mRNA变异体”。因此mRNA变异体是加工后的前mRNA变异体，并且由于剪接的结果，每一个独特的前mRNA变异体一定总是产生一个独特的mRNA变异体。这些mRNA变异体也被称为“另外的剪接变异体”。如果前mRNA变异体没有出现剪接，则前mRNA变异体与mRNA变异体相同。
在本领域内还已知变异体可以通过使用起始或者终止转录的可变信号产生，并且，前mRNA和mRNA可以具有一个以上的起始密码子或终止密码子。来自使用可变起始密码子的前mRNA或mRNA的变异体被称为该前mRNA或mRNA的“另外的起始变异体”。那些使用可变终止密码子的转录产物被称为该前mRNA或mRNA的“另外的终止变异体”。可变终止变异体的一个特殊类型是“多聚A变异体”，其中由于转录机制可变选择了“多聚A终止信号”中的一个，产生了多个转录产物，这样产生了在独特的多聚A位点终止的转录产物。在本发明的背景下，这里描述的变异体的类型也是优选的靶标核酸。
优选的反义或有义化合物杂交在靶标核酸上的位置在以下被称为“优选的靶标节段”。正如这里所使用的，术语“优选的靶标节段”定义为被活性反义或有义化合物靶向的靶标区域中至少10个核苷酸的部分。尽管不希望受到理论的束缚，但是现在认为那些靶标节段代表的是可以进行杂交的部分靶标核酸。
尽管这里提出了某些优选靶标节段的特别序列，本领域的技术人员会认识到这些序列的目的是举例阐明和表述本发明范畴内的特殊实施方案。具有普通技术的人员可以确定其他的优选靶标节段。
长度为10-2000核苷酸的、包含选自举例阐明的优选的靶标节段的一串至少十个(10)连续核苷酸的靶标节段也被认为是适宜的靶标。
靶标节段可以包括的DNA或RNA序列包含举例的优选靶标节段的一个中从5′端至少8个连续核苷酸(剩余的核苷酸是相同的DNA或者RNA连续的一串，紧接着靶节段5′端上游开始，直至DNA或RNA包含大约10到大约2000个核苷酸)。类似地，优选的靶节段包括的的DNA或RNA序列包含举例的优选靶标节段的一个中从3′端至少10个连续核苷酸(剩余的核苷酸是相同的DNA或者RNA连续的一串，紧接着靶标节段3′端下游开始，直至DNA或RNA包含大约10到大约2000个核苷酸)。具有本领域技术的人员，拥有了这里举例说明的优选靶标节段，就发现其他优选的靶标节段，而不必进行不合理的实验。
已经确定了一个或者更多靶标区域、节段或者位点后，选择与靶标充分互补(即以足够的特异性充分良好地杂交)产生所需作用(即降低HAS和/或HYAL基因表达或者HAS和/或HYAL水平)的反义或者有义化合物。
在另一个实施方案中，可以使用这里确定的“优选的靶标节段”筛选其他调节HAS和/或HYAL基因表达的化合物。“调节因子”是那些降低或者升高编码HAS和/或HYAL的核酸分子表达的化合物，它们包含与优选靶标节段互补的至少10个核苷酸的部分。筛选方法包含使编码HAS和/或HYAL的核酸分子的优选靶标节段与一个或者更多候选调节因子接触，然后选择降低或者升高编码HAS和/或HYAL的核酸分子表达的一种或者更多候选调节因子。一旦表明候选调节因子能够调节(例如降低或者升高)编码HAS和/或HYAL的核酸分子的表达，然后可以在对HAS和/或HYAL功能的进一步研究中使用该调节因子，或者用作根据本发明的研究、诊断或者治疗物质。
本发明优选的靶标节段还可以与本发明中的它们各自的互补反义或有义化合物组合，形成稳定的双链(双链)寡聚核苷酸。
在本领域内已经表明这种双链寡聚核苷酸分子调节靶标的表达，调控翻译以及通过反义或有义机制的RNA加工。而且，可以对双链分子进行化学修饰(Fire等，Nature391806-811，1998；Timmons andFire，Nature 395854，1998；Timmons等，Gene 263103-112，2001；Tabara等，Science 282430-431，1998；Montgomery等，1998，见前；Tuschl等，Genes Dev.133191-3197，1999；E1bashir等，Nature，411494-498，2001；Elbashir等，Genes Dev.15188-200，2001)。例如，已经表明这种双链分子通过双链中的反义或有义链与靶标发生经典的杂交而引发了靶标的酶解，从而抑制靶标(Tijsterman等，2002，见前)。
如以上表明的，本发明还涉及对HAS特异的相互作用分子，包括一个或者更多的HAS1、2和/或3以及修饰HAS功能或活性的分子。如以上表明的，本发明还涉及对HYAL特异的相互作用分子，包括一个或者更多的HYAL1，HYAL2，HYAL3和/或PH-20以及修饰HYAL功能或活性的分子。
因此本发明提供了HAS和/或HYAL功能或活性的拮抗剂。这些拮抗剂在降低HAS和/或HYAL因而降低或者升高HA水平的作用中是有用的。
术语“拮抗剂”包括修饰的HAS和/或HYAL分子或者HAS和/或HYAL底物以及它们的同源物或者化学等价物或者类似物。在优选的实施方案中，它包括相互作用分子例如抗体和小分子抑制剂。
因此本发明提供了相互作用分子，例如但是不止限于抗体和其他免疫球蛋白包括片段、衍生物、抗原结合部分、重组形式、嵌合形式以及去免疫化的形式(包括针对对象调节因子和小分子抑制剂的这些分子的人化形式)。
因此，在本发明的优选方面中提供了与HAS和/或HYAL结合、相互作用或者相联合的抗体，它们降低了HAS和/或HYAL的功能或活性。
虽然抗体可以是单克隆或多克隆抗体，但是优选单克隆抗体。一般地，抗体是分离的、同源的或者完全或部分纯化的形式。
抗体也可以是适宜向人给服的人化的或者嵌合的或者是人抗体。这些包括从例如小鼠单克隆抗体制备的人化抗体，以及可以从例如根据以下描述的转基因小鼠中或者通过噬菌体展示制备的人抗体。“人化”抗体包括去免疫化的抗体。
优选地，抗体针对的是HAS例如HAS1、2或3或者其免疫原性部分或者免疫上的同源分子。优选地，抗体针对的是HYAL例如HYAL1，2或3或者其免疫原性部分或者免疫上的同源分子。
提及一个“抗体”或者“抗体”包括提及所有各种形式的抗体，包括但是不止限于全长的抗体(例如具有完好的Fc区)包括例如，单克隆抗体；抗原结合抗体片段，包括Fv，Fab，Fab′和F(ab′)2片段；人化抗体；人抗体(例如从转基因动物或者通过噬菌体展示产生的)；以及通过遗传工程技术产生的来自免疫球蛋白的多肽。除非特别说明，术语“抗体”或者“抗体”以及如这里所使用的既包括全长的抗体，又包括其抗原结合片段。
除非有其他说明，本发明的抗体的特异性指的是抗体主要地仅与靶标抗原结合，而与无关蛋白没有明显的结合。但是可能会设计或者选择出与两个或者更多相关蛋白结合的抗体。相关的蛋白包括属于相同蛋白或者来自不同物种的同源蛋白的不同剪接变异体或者片段。这种抗体仍然被认为对那些蛋白具有特异性，也是本发明所包括的。在这个背景下，术语“主要地”指的是与非靶标抗原没有高于基准水平(即非特异的)的可以检测的结合。
本发明的抗体可以通过众所周知的步骤制备。参见例如，Monoclonal Antibodies，HybridomasA New Dimension inBiological Analyses，Kennet等(编)，Plenum Press，New York(1980)；和AntibodiesA Laboratory Manual，Harlow and Lane(eds.)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，(1988)。
制备本发明的抗体的一种方法包含使用HAS和/或HYAL分子或者其免疫原性部分免疫非人的动物如小鼠或者转基因小鼠，这样在所述的动物中产生针对HAS和/或HYAL分子或者免疫原性部分的抗体。各种不同的提高特定免疫原抗原性的方法，例如给服佐剂或者偶联抗原(偶联抗原包含需要出现的抗体应答所针对的抗原和另一种组分)，是本领域内的人员众所周知的，并且可以利用。免疫通常包括最初的免疫以及之后一系列的加强免疫。可以对动物进行采血，分析血清的抗体滴度。可以对动物加强免疫直至滴度达到平台。可以在重组细胞培养中以蛋白融合的形式制备偶联物。而且，还可以适宜地使用聚合剂如铝，以增强免疫应答。
单克隆抗体和多克隆抗体都可以通过该方法产生。获得两种类型抗体的方法在本领域内是众所周知的。多克隆抗体较不优选，但是可以较为容易地制备，使用有效量的修饰的LIF分子或者其免疫原性部分注射适宜的实验室动物，收集动物的血清，通过任何已知的免疫吸附技术分离修饰的LIF分子的特异抗体。通过这一技术制备的抗体一般较少受到偏爱，原因是产物可能有不均一性。
单克隆抗体的使用是特别优选的，原因是能够大量制备它们和产物的均一性。可以通过常规的步骤制备单克隆抗体。
如这里所使用的，术语“单克隆抗体”指的是从基本上均质的抗体群(即组成抗体群的单个抗体除了可能少量出现的天然存在突变以外是相同的)中得到的一个抗体。单克隆抗体是高度特异的，是针对单一抗原性位点产生的。而且，常规的(多克隆)抗体制备物通常包括针对不同决定簇的不同抗体，与其相反，每一个单克隆抗体针对的都是抗原上的单一决定簇。修饰语“单克隆的”表示的是从基本上均质的抗体群中获得的抗体的特性，而不应当理解为需要任何特殊的方法制备抗体。例如，要根据本发明使用的单克隆抗体可以根据首先在Kohler等，Nature 256495(1975)中描述的杂交瘤方法制备，或者使用重组DNA方法制备(参见例如美国专利No.4,816,567)。“单克隆抗体”还可以使用C1ackson等，Nature 352624-628，1991和Marks等，J.Mol.Biol.222581597，1991中描述的技术，从噬菌体展示文库中分离。
本发明设计的是制备杂交瘤细胞系的方法，它包含使用HAS和/或HYAL分子或者其免疫原性部分免疫非人的动物如小鼠或者转基因小鼠；从免疫的动物中收获脾脏细胞；将收获的脾脏细胞与骨髓细胞瘤细胞系融合产生杂交瘤细胞；并且确定产生与HAS或HYAL结合的单克隆抗体的杂交瘤细胞系。
这种杂交瘤细胞系以及它们产生的HAS或HYAL单克隆抗体是本发明所包括的。杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体使用常规的技术纯化。它们产生的杂交瘤或者单克隆抗体可以进一步进行筛选，确定具有特别合意性质的单克隆抗体。
可以在本发明的抗体制备最初阶段用于免疫动物的HAS和/或HYAL分子或者其免疫原性部分可以来自任何哺乳动物。
本发明抗体的抗原结合片段可以通过常规技术制备。这些片段的示例包括，但是不止限于，Fab，Fab′，F(ab′)2和Fv片段，包括单链Fv片段(称为sFv或者scFv)。遗传工程技术产生的抗体片段和衍生物，例如二硫化物稳定化的Fv片段(dsFv)，单链可变区结构域(Abs)分子，微抗体以及双功能抗体也考虑根据本发明的使用。
可以制备这些针对HAS和/或HYAL分子的单克隆抗体的片段和衍生物并通过已知的技术包括这里描述的检测，筛选所需要的性质。这些技术中的一些涉及分离编码目标单抗的多肽链(或者其一部分)的DNA，并通过重组DNA技术对该DNA进行操作。可以使该DNA与另一个目标DNA融合，或者使其改变(例如通过突变或者其他常规技术)以例如添加、删除或者替换一个或者更多的氨基酸残基。
编码抗体多肽(例如重链或轻链，可变区或全长)的DNA可以从已经使用修饰的LIF分子免疫的小鼠小鼠的B细胞中分离。可以使用常规步骤分离DNA。噬菌体展示是另一个已知技术的实例，可以通过它制备抗体衍生物。在一个方法中，属于目标抗体组分的多肽在任何适宜的重组表达系统中表达，然后使表达的多肽装配形成抗体分子。
可以通过氨基酸桥(短的肽连接物)将重链和轻链可变区(Fv区)片段连接起来产生单一多肽链，形成单链抗体。已经将编码连接物肽的DNA融合于编码两个可变区多肽(VL和VH)的DNA之间，制备这种单链Fv(scFv)。产生的抗体片段可以形成二聚体或者三聚体，这取决于两个可变结构域之间柔韧连接物的长度(Kortt等，ProteinEngineering 10423，1997)。开发出的制备单链抗体的技术包括那些在美国专利No.4,946,778；Bird(Science 242423，1988)，Hu ston等.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 855879，1988)和Ward等(Nature 334544，1989)中描述的专利。本发明包括了来自这里提供的抗体的单链抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了与HAS例如HAS1、2和/或3结合的抗体片段或者嵌合、重组或合成形式的本发明抗体。
已知从一个目标抗体衍生出属于不同亚型或者同型抗体，即亚型转换，的技术。这样，例如IgG1或IgG4单克隆抗体可以来自IgM单克隆抗体，反之亦然。这种技术使具有给定抗体(亲本抗体)的抗原结合性质，但是还表现出与亲本抗体不同的抗体同型或者亚型相关的生物学性质的新型抗体的制备成为可能。可以使用重组DNA技术。在这些步骤中可以使用克隆的编码特殊抗体多肽的DNA，例如所需同型的抗体的恒定区编码DNA。
以上描述的单克隆抗体制备过程可以用于动物，例如小鼠中，产生单克隆抗体。已知来自这些动物的常规的抗体，例如小鼠抗体，由于它们可能产生免疫应答，一般不适宜给服给人。因此，可能需要对这些抗体进行修饰以提供适宜给服给人的抗体。制备嵌合和/或人化抗体的过程在本领域内是众所周知的，并且在以下详细描述。
这里的单克隆抗体标记特别包括了“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的可变结构域与来自非人物种的抗体中的相应序列相同或者同源，而链的剩余部分与来自人的抗体(或者这些抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性)中的相应序列相同或者同源(美国专利No.4,816,567；和Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA816851-6855，1984)。
″人化“形式的非人(例如小鼠)抗体是嵌合抗体，它含有最少的来自非人免疫球蛋白的序列。人化抗体的大部分是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的互补决定簇(CDRs)被来自非人物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠、家兔或者非人灵长类的，具有所需性质例如特异性和亲和性的相应CDR代替。在一些实例中，人免疫球蛋白的框架区残基被相应的非人残基替代。而且，人化抗体可能包含在受体抗体或者在供体抗体中都没有的残基。
进行这些修饰以进一步改善抗体的表现。一般地，人化抗体主要包含至少一个、通常两个可变结构域的基本上全部，其中所有或者基本上所有的互补决定簇来自非人免疫球蛋白的互补决定簇，并且所有或者基本上所有的框架区残基来自人免疫球蛋白序列。人化抗体选择地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区。进一步详情，参见Jones等，Nature 321522-525，1986；Reichmann等，Nature 332323-329，1988；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2593-596，1992；Liu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 843439，1987；Larrick等，Bio/Technology 7934，1989；以及Winter and Harris，TIPS 14139，1993。
给定抗体的互补决定簇(CDRs)可以很容易地确定，例如使用Kabat等在Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，US Dept.of Health and Human Services，PHS，NIH，NIHPublication No.91-3242，1991中描述的系统确定。
已经开发出在非人动物中制备人抗体的步骤，它们对于本领域内的技术人员是熟知的。例如，可以使用用编码一个或者更多人免疫球蛋白链的遗传物质引入小鼠中制备的转基因小鼠，制备本发明的抗体。在动物中表达的抗体整合有由引入动物中的人遗传物质编码的人免疫球蛋白多肽链。产生和使用这种转基因动物的技术的示例在美国专利5,814,318,5,569,825，和5,545,806中描述，在这里引用作为参考。
制备人抗体的另一种方法是噬菌体展示。用于制备人抗体的噬菌体展示技术对本领域内的技术人员是众所周知的，包括了CambridgeAntibody Technology和MorphoSys等公司使用的方法，这些技术在国际专利出版物Nos.WO92/01047，WO92/20791，WO93/06213和WO93/11236中描述。
本发明的化合物还可以应用在药物发现和靶标验证领域中。本发明包括了在药物发现中使用化合物和这里确定的优选靶标节段，以明确HA，HAS或HA/HAS和HA，HYAL或HA/HYAL相互作用和疾病状态、表型或者病况之间存在的关系。这些方法包括对HAS和/或HYAL进行检测或者修饰，包含使样品、组织、细胞或者生物体与本发明的化合物接触，在处理之后的某时刻测定HAS和/或HYAL的核酸或者蛋白质水平和/或相关表型或者化学终点，任选地，测定值与未处理样品或者使用本发明的另一种化合物处理的样品比较。这些方法还可以与其他实验平行或者组合进行，以确定靶标验证过程中未知基因的功能，或者确定某个基因产物作为治疗或者预防某种疾病、病况或者表型的靶标的正确性。
本发明涉及了使用这里描述的化合物作为治疗用物质，治疗罹患与HA相关疾病或不适的受试对象。使用本发明组合物和化合物治疗的受试对象包括任何可能从这种治疗中受益的动物。这些包括，没有限制，人、狨猴、猩猩、大猩猩、家畜(例如奶牛、绵羊、猪、马、猴子)、实验室检测的动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、家兔)、宠物动物(例如猫、狗)以及捕获的野生动物(例如啮齿类、狐狸、鹿、袋鼠)。特别优选的宿主是人、灵长类或者家畜动物。
本发明的化合物可以用于诊断、治疗、预防和研究试剂和试剂盒。而且，具有普通技术的人员经常使用能够以完美的特异性抑制基因表达或者HAS和/或HYAL活性的HAS和/或HYAL的反义或有义寡聚核苷酸或抗体，以明确特定基因或者基因产物的功能，或者区分生物途径中各个不同成员的功能。
为了在试剂盒和诊断中使用，本发明的化合物，或者独自使用或者与其他化合物或疗法一起使用，可以用作差异分析和/或组合分析中的工具，明确在细胞和组织中表达的整个基因组或者其一部分的表达型式。
作为一个非限制性的示例，使用一种或者更多反义或有义化合物处理的细胞或者组织内的表达型式与没有使用反义或有义化合物处理的对照细胞或者组织内的表达型式进行比较，对产生的型式进行分析，找出属于疾病相关、信号途径、细胞定位、表达水平、大小、所研究基因的结构和功能等的基因表达的不同水平。在另一个示例中，使用HAS抗体进行类似的实验。可以在经过刺激或者未经过刺激的细胞中，在影响表达型式的其他化合物存在或者不存在的情况下进行这些分析。
在本领域内已知的基因表达分析的方法的示例包括DNA阵列或者微阵列(Brazma and Vilo，FEBS Lett.48017-24，2000；Celis等，FEBS Lett.4802-16，2000)，SAGE(基因表达连续分析)(Madden等，Drug Discov.Today 5415-425，2000)，READS(消化后cDNA的限制酶扩增)(Prashar and Weissman，Methods Enzymol.303258-272，1999)，TOGA(总基因表达分析)(Sutcliffe等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 971976-1981，2000)，蛋白质阵列和蛋白质组学(Celis等.2000，见前；Jungblut等，Electrophoresis 202100-2110，1999)，表达序列标签(EST)测序(Celis等，2000，见前；Larsson等，J.Biotechnol.80143-157，2000)，差减RNA指纹印迹(SuRF)(Fuchs等，Anal.Biochem.28691-98，2000；Larson等，Cytometry 41203-208，2000)，减法克隆，差异展示(DD)(Jurecic and Belmont，Curr.Opin.Microbiol.3316-321，2000)，比较基因组杂交(Caru11i等，J.Cell Biochem.Suppl.31286-296，1998)，FISH(荧光原位杂交)技术(Going and Gusterson，Eur.J.Cancer，351895-1904，1999)以及质谱方法(To，Comb.Chem.High Throughput Screen，3235-241，2000)。
本发明的化合物在研究和诊断中是有用的，因为这些化合物与编码HAS或HYAL的核酸杂交或者它们与HAS或HYAL自身结合。例如，显示在如这里公开的这种效率和这些条件下杂交的HAS或HYAL基因表达有效抑制剂的寡聚核苷酸，在分别有利于基因扩增或者检测的条件下，也是有效的引物或者探针。这些引物和探针在需要特异检测编码HAS或HYAL核酸分子的方法中，以及在对HAS或者其基因的进一步研究中扩增所述的核酸分子用于检测或者使用时是有用的。本发明的反义或有义寡聚核苷酸，特别是引物和探针与编码HAS或HYAL核酸的杂交，可以使用本领域已知的方法检测。这些方法可以包括将酶与寡聚核苷酸偶联，放射性标记寡聚核苷酸或者任何其他适宜的检测方法。类似地，可以使用包括酶和放射性标记的报告分子标记抗体，用于成像、诊断或者定量的目的。还可以制备使用这些检测方法检测样品中HAS或HYAL水平的试剂盒。
本领域内技术人员还利用反义或有义化合物或抗体的特异性和敏感性用于治疗性使用。已经在动物包括人中疾病状态的治疗中使用了这些化合物作为治疗物质。
对于治疗，猜测患有疾病或者疾患的、可以通过调节HAS和/或HYAL基因表达进行治疗的动物，优选是人，通过给服根据本发明的反义或者有义化合物进行治疗。或者可以使用抗体抑制HAS和/或HYAL的活性。例如，在一个非限制性的实施方案中，方法包含向需要治疗的动物给服治疗有效量的HAS和/或HYAL基因表达抑制剂。本发明的HAS和/或HYAL基因表达抑制剂有效抑制了HAS和/或HYAL蛋白的活性或者抑制了HAS和/或HYAL基因的表达。在一个实施方案中，在动物中HAS或者其基因的活性或表达被抑制了大约10％。优选地，在动物中HAS和/或HYAL或者其基因的活性或表达被抑制了大约30％。更为优选地，在动物中HAS和/或HYAL或者其基因的活性或表达被抑制了50％或更多。
例如，HAS和/或HYAL基因表达的降低可以在动物的血清、脂肪组织、皮肤细胞、肝脏或者任何其他体液、组织或者器官中测定。优选地，在被分析的所述液体、组织或者器官中含有的细胞含有编码HAS和/或HYAL蛋白的核酸分子。
因此本研究涉及筛选化合物的方法，包含例如，使候选化合物与编码HAS和/或HYAL的遗传物质(包括mRNA或者HAS或HYAL自身)接触。筛选步骤包括检测(i)药物和HAS和/或HYAL或者编码HAS和/或HYAL的遗传物质之间形成的复合体的存在，或(ii)编码HAS和/或HYAL核酸分子表达水平的改变。可以筛选整个细胞与药物之间的相互作用。
一种检测形式包括竞争结合检测。在这种竞争结合检测中，候选化合物或者HAS和/或HYAL通常被标记。将游离的HAS和/或HYAL与任何可能的复合物分离，游离(即未复合的)标记的量是对被检测的物质与靶标分子之间结合的量度。一种方式还测定了结合的而不是自由的HAS和/或HYAL。也可能对化合物而不是HAS或HYAL进行标记，在被检测的化合物存在或者不存在的情况下测量结合HAS或HYAL的化合物的量。这种化合物可能抑制在例如寻找基因表达抑制剂中有用的HAS和/或HYAL，或者可能增强HAS和/或HYAL的抑制。
用于药物筛选的另一项技术提供了对于具有适宜的与靶标结合亲和性的化合物的高通量筛选，在Geysen(国际专利出版物No.WO84/03564)中详细描述。简而言之，在固相基质如塑料针或者其他表面上合成大量不同的小肽待测化合物。肽待测化合物与HAS和/或HYAL反应然后漂洗。然后根据本领域内众所周知的方法检测结合上的HAS和/或HYAL分子。可以对这个方法进行调整，使其适合于非肽化学物质的筛选。因此这个方面扩展为筛选HAS和/或HYAL拮抗剂或者增效剂的组合方法。
纯化的HAS和/或HYAL可以直接包被在平板上用于上面提到的药物筛选技术。但是，靶标的非中和抗体也可以用于将靶标固定在固相上面。
另外一组有用的化合物是模拟物。在本发明的背景下，模拟物指的是与HAS和/或HYAL的底物具有某种化学相似性，但是拮抗HAS和/或HYAL活性的物质。模拟物可以是糖或者肽或者模拟二级结构元件的化学分子(Johnson等，“Peptide Turn Mimetics”在Biotechnologyand Pharmacy中，Pezzuto等，编，Chapman and Hall，New York，1993)。使用模拟物的潜在基本原理在于HAS和/或HYAL底物的主链确定了底物的方向使其促进与HAS和HYAL的分子相互作用。涉及模拟物使其与天然分子有类似的分子相互作用。肽或者非肽模拟物可能在例如抑制HAS和/或HYAL的活性上是有用的。
药物活性化合物模拟物的设计是基于“先导”化合物的药物开发中已知的方法。如果活性化合物的合成困难或者昂贵，或者不适宜用于某种给药方法，则模拟物可能是合意的。一般使用模拟物的涉及设计、合成和检测，以避免为了所需的性质随机筛选大量分子。
在从具有给定所需性质的化合物设计模拟物时一般采取几个步骤。首先确定决定所需性质的化合物的关键和/或重要的特定部分。就肽而言，这可以通过系统改变肽中的氨基酸残基来进行，例如轮流替换每一个残基。对肽进行丙氨酸扫描通常用于优化这种肽基元。这些组成化合物活性区域的部分或者残基被称为化合物的“药效基团”。
一旦找到了药效基团，根据其物理性质例如立体化学、成键、大小和/或电荷对其结构进行模拟，使用一系列来源的数据如分光技术、X-射线衍射和NMR。计算机分析、相似性作图(模拟了药效基团的电荷和/或体积，而不是原子之间的成键)以及其他技术可以用于这个模拟过程。
在该方法的一个变异方法中，模拟了配基及其结合伴侣的三维结构。当配基和/或结合伴侣在结合时改变构象时，这是非常有用的，可以使模型在设计模拟物时考虑到构象的改变。模拟可以用于产生与线性序列或者三维构象发生相互作用的抑制剂。
然后选择模板分子，将模拟药效基团的化学基团嫁接到模板分子上。可以对模板分子和嫁接到其上的化学基团进行方便地选择，使得模拟物容易合成、可能在药物上被接受并且在体内不会降解，而同时保持了先导化合物的生物学活性。或者如果模拟物是肽，可以将肽环化，提高其刚性，获得进一步的稳定性。然后筛选通过这个方法找到的模拟物，观察它们是否具有靶标性质，或者表现出多大程度的靶标性质。然后可以进行进一步的优化或者修饰，得到一个或者更多的最终模拟物用于体内或者临床试验。
合理药物设计的目标是产生生物活性目标多肽或者小分子的结构类似物(例如增效剂、拮抗剂、抑制剂或者增强剂)它们与这些多肽或者小分子相互作用，目的是把药物塑造成例如更具有活性或者稳定形式的多肽，或者例如增强或者干扰多肽在体内的功能。参见例如Hodgson(Bio/Technology 919-21，1991)。在一个方法中，通过X-射线晶体学、通过计算机模拟或者更为通常地，通过方法的组合确定目标HAS和/或HYAL的三维结构。关于多肽结构的有用信息也可以通过基于同源蛋白质结构的模拟获得。合理药物设计的示例是HIV蛋白酶抑制剂的开发(Erickson等，Science 249527-533，1990)。此外，可以通过丙氨酸扫描分析靶标分子(Wells，Methods Enzymol.2022699-2705，1991)。在该技术中，氨基酸残基被Ala取代，测定其对于肽活性的影响。用这种方式分析肽的每一个氨基酸残基，以确定肽的重要区域。
也有可能分离HAS和/或HYAL特异的抗体，通过功能检测进行选择，然后解析其晶体结构。原则上，这个方法产生药效基团，此后的药物设计可以基于该药效基团。可能通过产生具有功能的，有药理活性的抗体的抗独特型抗体(anti-ids)，而完全绕开蛋白质晶体学。作为镜像的镜像，预期antids的结合位点是原来受体的类似物。然后可以使用anti-id从化学或生物产生的肽库中确定和分离肽。然后选出的肽作为药效基团。
在确定与靶标相关的生化或者遗传途径的其他成员时双杂交筛选也是有用的。双杂交筛选方便地利用了啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)以及粟酒裂殖酵母(Saccharomyces pombe)。可以使用酵母双杂交系统进行靶标相互作用和对抑制剂的筛选，这利用了由两个物理上分开的功能结构域组成的转录因子。最经常使用的是由一个DNA结合结构域和一个转录激活结构域组成的酵母GAL4转录激活因子。使用两个不同的克隆载体产生GAL4结构域与编码潜在结合蛋白基因的不同融合。融合蛋白共表达，靶向到细胞核中，如果出现相互作用，报告基因(例如lacZ)的激活产生可以检测的表型。在本例中，例如，使用表达cDNA GAL4激活结构域融合的载体或者文库以及表达与GAL4融合的靶标基因，例如HAS或者HYAL基因的载体共转化啤酒酵母。如果使用lacZ作为报告基因，则融合蛋白的共转化会产生蓝色。小分子或者其他与靶标相互作用的候选化合物会导致细胞颜色的丧失。可以参考酵母双杂交系统，如Munder等(Appl.Microbiol.Biotechnol.52(3)311-320，1999)和Young等，Nat.Biotechnol.16(10)946-950，1998)公开的。然后将通过这个系统确定的分子在动物细胞上重新检测。
如以上表明的，本发明还涉及了通过以上描述确定的并且结合和抑制HAS和/或HYAL活性的小分子抑制剂。
应当理解除非作其他说明，本发明不限于特殊的配方或者组分、制备方法、剂量、治疗方案等等，因为这些有可能改变。还应当理解这里使用的术语的目的仅仅在于描述特殊的实施方案，而不是为了限制。
必须注意到正如本说明中使用的，除非上下文有清楚的表示，单数形式″一种″，″一个″和″该″包括了复数方面。因此，例如提及“一种化合物”包括了单一化合物，以及两个或者更多化合物；提及“一个抗体”包括了单一的抗体，以及两个或者更多抗体；等等。
术语“化合物”、“活性物质”、“药理活性物质”、“药物”、“活性”和“药物”在这里可以交换使用，指的是HAS和/或HYAL功能或活性或者编码HAS和/或HYAL遗传物质表达的拮抗剂，它们诱导出所需的药理和/或生理作用，例如但是不止限于控制炎症和降低癌症生长。这些术语还包括了那些在这里特别提到的活性物质中在药物上可以接受的和药理上有活性的成分，包括但是不止限于盐类、酯类、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等等。当术语“化合物”、“活性物质”、“药理活性物质”、“药物”、“活性”和“药物”被使用时，应当理解这包括了真实的活性物质以及药物上可以接受的和药理上有活性的盐类、酯类、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等等。术语“化合物”不应当被理解为仅仅是化学化合物，而是延伸为RNA和编码修饰的LIF分子的DNA。
如这里使用的，术语化合物的“有效量”和“治疗有效量”指的是物质的充足量，提供了所需的治疗或者生理效果，例如抑制炎症或者降低肿瘤细胞的生长或者扩散。不合意的作用，例如副作用有时与需要的治疗作用一起表现出来；因此，医生在确定什么是正确的“有效量”时对可能的益处和可能的风险进行平衡。所需要的确切量在不同的受试对象之间是不同的，这取决于受试对象的物种、年龄和一般状况，给药方式等等。因此，可能不能指明确切的“有效量”。但是，在任何独立情况中正确的“有效量”可以由本领域内具有普通技术的人员仅仅使用常规的实验来确定。本发明延伸到治疗或者预防的方法。
“药物上可以接受的”载体、赋形剂或者稀释剂指的是药物载体，包含的是非生物或者不需要的材料，即该材料可以与选择出的活性物质一起给服给受试对象，而不会导致任何或者重要的不良反应。载体可以包括赋形剂和其他添加剂例如稀释剂、去污剂、着色剂、润湿或者乳化剂、pH缓冲物质、防腐剂等等。
类似地，“药理上可以接受的”盐类、酯类、酰胺、前药或者化合物的衍生物，在这里以非生物的或者不需要的盐类、酯类、酰胺、前药或者化合物衍生物的形式提供。
如这里使用的，术语”治疗”和“治疗”指的是疾病或者疾患症状或者生理状况严重性和/或频率的降低，症状和/或潜在原因的去除，防止疾病的症状和/或疾病潜在原因的出现，以及改善或者矫正与细胞因子活性相关的病况。
对患者的“治疗”可能包括在易感的个体中对疾患或者疾病状况或者生理事件的预防，以及通过抑制疾病或者疾患对临床上有症状的个体的治疗。
因此，本发明的另一方面涉及的是治疗性和预防性组合物，组合物包含能够降低HAS和/或HYAL水平或活性因此降低HA水平的化合物。
本发明的组合物和化合物可以用于与HA相关的疾病的治疗和预防中。本发明涉及了疾病和疾患的预防和治疗，例如脂蛋白血症、动静脉瘤、β-2-微球蛋白淀粉样变性、共济失调-毛细血管扩张症、A1AD、A1AT、Aagenaes、奥斯科格综合征(眼距宽、指短、围巾形阴囊)、阿-斯二氏综合征、阿-史二氏综合征(拇指三指节畸形综合征、关节脑腭形态发育障碍)、阿瑟综合征(三节拇指、先天性贫血)、AAT、阿-考-利三氏综合征、腹肌缺乏综合征、腹壁缺损、腹性癫痫、腹型偏头痛、外展肌痉挛性发音困难、外张肌痉挛性发音困难、阿伯克龙比综合征(淀粉样变性综合征)、眼睑-巨口综合征、急性脑综合征、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺失、Schinzel型胼胝体缺失、四肢头皮颅骨缺损、原发性无月经、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺失、肠原性尿草酸盐吸收过多、Abt-Letterer-Siwe病、ACADL、ACADM缺乏、ACADM、ACADS、刺状红细胞增多-神经系统障碍、棘红细胞增多症、大疱性皮肤棘层松解、黑棘皮症、大疱性棘层肥厚、伴黑棘皮病的A型胰岛素抵抗、伴黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、棘皮痣、血过氧化氢酶缺乏症、过氧化氢酶缺乏症、ACC、房室附加通道、房室附加通道、无头畸形、ACF伴心脏缺损、失弛缓症、阿-蒂综合征(妇女闭经后多毛、糖尿病及男性化等征)、ACHARD(马方变异)、Achard(阿夏)综合症、无胆色素尿性黄疸、软骨成长不全、IV型软骨成长不全、III型软骨成长不全、软骨发育不全、迟发性软骨发育不全、软骨发育不全性侏儒、Achoo综合征、色盲、全色盲、全色盲、全色盲、色素缺乏性痣、酸性神经酰胺酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、酸性β-葡糖苷酶缺乏、甲基丙二酸血症、丙酸血症、酸血[症]伴发作性共济失调及衰弱、酸中毒、半肢畸形骨骺发育不良、ACM、听神经瘤、听神经瘤、尖头多指(趾)并指(趾)畸型伴腿发育不全、尖头多指(趾)并指(趾)畸型II、尖头多指(趾)并指(趾)畸型IV、尖头多指(趾)并指(趾)畸型III、惊厥病症引起的后天失语症、获得性Brown综合征、获得性癫痫性失语症、获得性因子XIII缺乏症、获得型腺样囊性癌变(子宫内感染引起)、获得性高草酸盐尿症、获得性低丙种球蛋白血[症]、艾滋病、获得性铁超负荷、获得性脂质营养不良、获得性部分脂质营养不良、获得性游走脾、获得性细胞免疫、肢端骨发育障碍伴面部及生殖器异常、肢端肾、Schinzel型肢端胼胝体功能障碍综合征、尖头并指(趾)[畸形]、I型尖头并指(趾)[畸形]、I型I亚型尖头并指(趾)[畸形]、II型尖头并指(趾)[畸形]、III型尖头并指(趾)[畸形]、IV型尖头并指(趾)[畸形]、V型I亚型尖头并指(趾)[畸形]、尖头(畸形)头骨不对称及轻度并指(趾)[畸形]、尖头(畸形)、肢端软骨增生、肠病性肢皮炎、肢端骨发育不全、肢端营养障碍性神经病、肢端营养障碍性神经病、Nager型肢面端骨发育障碍、面骨发育不全Nager型、轴后型肢面端骨发育障碍、Genee-Wiedep型肢面端骨发育障碍、家族性肢皮早老、肢端肥大症、遗传性红斑性肢痛病、肢端肢中发育不全、肢端中部畸形性侏儒、肢端过小症骨骼发育异常、肢端过小症发育异常、肢端骨质溶解伴骨质疏松和头骨颚骨改变、肢端骨质溶解、肢端感觉异常、I型腹腔间隔室综合征、II型腹腔间隔室综合征、III型腹腔间隔室综合征、腹腔间隔室综合征、腹腔间隔室综合征3、促肾上腺皮质激素不足、动作性肌阵挛、急性臂丛神经炎综合征、急性臂丛神经根炎综合征、急性大脑戈谢病(家族性脾性贫血、葡萄糖脑苷脂酶缺乏症)、急性胆管炎、急性散播性脑脊髓脊神经根病、急性散播性的组织细胞增生症X、急性出血性脑灰质炎、急性特发性多神经炎、急性免疫调解性多发性神经炎、急性婴儿佩利措伊斯-梅茨巴赫脑硬化症、急性婴儿家族性中叶性硬化、急性间歇性卟啉病、急性卟啉症、急性哈-伯病、急性肩神经炎、急性中毒性表皮松解、长链酰基-CoA脱氢酶缺乏、短链酰基-CoA脱氢酶缺乏、乙酰辅酶A二羟基丙酮酰基转移酶、脂酰辅酶A叶绿醇缺乏、腺苷脱氨酶、腺苷脱氨酶缺乏症、Adam复征、亚-贝二氏综合征(眼-口-生殖器综合征)、釉质[上皮]瘤、Adams 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Island眼病、Alaninuria、阿-施病(骨硬化病)、白化病、不完全白化病、Albright遗传性骨营养不良、尿黑酸尿症、酒精相关的出生缺陷、酒精胚胎病、酒精性肝病、淀粉样变性、肾上腺脑白质营养不良、醛甾酮、醛固酮增多症伴正常血压、阿尔德里希综合征(T细胞功能障碍免疫缺陷病)、Alexander病、痛性营养障碍、痛性神经营养障碍、尿黑酸尿、尿黑酸黄褐病、烷基DHAP合酶缺乏、Allan-Herndon-Dudley综合征、Allan-Herndon综合征、Allan-Herndon-Dudley智力迟钝、变应性肉芽肿性血管炎、Cronkhite-Canada变应性肉芽肿性血管炎、前脑无叶无裂畸形、局限性脱发、斑秃、斑秃、瘢痕性脱发、局限性脱发、秃顶-白发-眼色素层炎-白斑-耳聋-表皮-葡萄膜-O、秃顶Seminuniversalis、全秃、全身脱毛、阿尔佩斯病、Alpers大脑灰质弥漫性变性伴肝硬化、Alpers进行性婴儿灰质营养不良、甲抗胰蛋白酶缺乏症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、α-14糖苷酶缺乏、α-14糖苷酶缺乏、脂沉积症、α-半乳糖苷酶A缺乏、α-半乳糖苷酶B缺乏、α-14糖苷酶缺乏、α-高密度脂蛋白缺乏、α-L-岩藻糖苷酶缺乏岩藻糖苷贮积病3型、α-N-乙酰半乳糖胺缺乏Schindler型、α-14糖苷酶缺乏、α-L-岩藻糖苷酶缺乏岩藻糖苷(贮积)病3型、α脂蛋白、α甘露糖苷过多症、α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、α-n-乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏Schindler型、α-神经氨(糖)酸苷酶缺乏、α-珠蛋白生成障碍性贫血/智力迟钝综合征无缺失型、α脂蛋白、奥尔波特综合征(进行性感觉神经性听觉丧失及肾炎)、ALS急性侧索硬化、Alstroem综合征、Alstroem、Alstrom综合征、交替性瘫痪综合征、儿童期交替性瘫痪、Alzheimer病、黑蒙家族白痴、成人黑蒙家族白痴、y婴儿黑蒙家族白痴、两性生殖器、AMC恶性子宫颈腺瘤、AMD、成釉细胞瘤、釉质生长不全、闭经-非产后乳溢、闭经-乳溢-促卵泡激素减少综合征、闭经、氨基酸病症、氨基酸尿症-骨质软化症-高磷酸盐尿症综合征、肾上腺髓质神经病、羊膜腔穿刺术、羊膜索、羊膜带综合征、羊膜索破裂复征、羊膜索序列征、羊膜破裂序列征、先天截肢、AMS、de Lange阿姆斯特丹侏儒综合征、淀粉-1；6-糖苷酶缺乏、长期血透析淀粉样关节病、淀粉状蛋白淀粉样角膜营养不良、淀粉样多神经病、淀粉样变性、家族性地中海热淀粉样变性、支链淀粉病、先天性肌发育不全、肌萎缩侧索硬化、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、肌萎缩侧索硬化-葡聚糖体、AN黑[色]棘皮症、AN1黑[色]棘皮症1、AN2黑[色]棘皮症2、肛门闭锁、肛膜、肛门直肠畸形、肛门直肠畸形、肛门狭窄、Analine 60淀粉样变性、无α脂蛋白血[症]、肛门直肠、肛门直肠、肛门直肠、多形性成胶质细胞瘤、安德森病、安德森-法布里病(一种家庭性、性联隐性遗传疾病)、Anderson-Fabry病、安德森糖原性肝肾大、Anderson-Warburg综合征、Anderson-Warburg综合征、Andre综合征、Andre综合征、Andre综合征II型、II型Andre综合征、雄激素不敏感症、部分雄激素不敏感综合征、雄激素感觉迟钝综合征、部分雄激素不敏感综合征、雄激素类固醇、自身免疫溶血性贫血、Blackfan Diamond贫血、贫血、先天的、拇指三节指骨综合征、冷抗体溶血性贫血、溶血性冷反应性抗体贫血、溶血性贫血伴磷酸甘油酸酯激酶缺乏、恶性贫血、无脑畸形、Angelman综合征、Angelman综合征、血管骨肥大综合征、血管滤泡淋巴结增生、血管血友病、血管角质瘤体、法布里综合征(弥漫性体血管角质瘤)、弥漫性血管角质瘤、视网膜血管瘤病、淋巴血管瘤、遗传性血管神经性水肿、先天性外胚层缺陷、无汗X连锁的外胚层发育不良症、无虹膜、无虹膜-两性生殖器-精神发育迟缓、与精神发育迟缓相关的虹膜缺失、无虹膜-小脑性共济失调-精神发育迟缓、部分无虹膜-小脑性共济失调-精神发育迟缓、部分无虹膜-小脑性共济失调-精神发育不全、I型无虹膜、II型无虹膜、无虹膜-联合肾母细胞瘤、无虹膜-肾母细胞瘤-成性腺细胞瘤、睑缘粘连-外胚层缺损-唇/腭裂、强直性脊柱炎、强直性脊柱炎、环状groves、Anodontia无牙症、先天性无齿症、真无牙、色弱、牙本质异常发育不良、冠部牙本质发育异常、命名性失语、无眼、肛门直肠的、肛门直肠畸形、嗅觉丧失、前弓形腿伴侏儒症角膜前膜营养不良、抗惊厥剂综合征、抗-埃泼斯坦-巴尔病毒核抗原(EBNA)抗体缺乏、抗体缺乏、抗体缺乏伴近似正常免疫球蛋白、抗血友病因子缺乏、抗血友病球蛋白缺乏、抗磷脂综合征、抗磷脂综合征、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶III缺乏、传统型抗凝血酶III缺乏(I型)、抗胰蛋白酶缺乏、Antley-Bixler综合征、Antoni瘫痪、胫骨焦虑、主动脉弓综合征、主动脉和二尖瓣闭锁伴左心发育不全综合征、主动脉[瓣]狭窄、主动脉瓣狭窄、Aparoschisis、APC房性期前收缩、APECED综合征、阿佩尔综合征、Aperts、失语症、先天性轴性皮质外不发育、先天性皮肤发育不全、先天性皮肤发育不全伴末端横位向肢体缺陷、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血伴先天异常、APLS、呼吸暂停、Appalachian型淀粉样变性、苹果皮综合征、[精神性]运用不能、(精神性)运动不能、颊面(精神性)运动不能、构造上的失用症、思想作用的失用症、意念动作的(精神性)运动不能、意想性动作的失用症、运动源(精神性)运动不能、眼球运动的失用症、APS自身免疫多腺性综合征、蛛网膜炎、Beals型挛缩的蜘蛛足样指/趾、蜘蛛样指(趾)、蛛网膜囊肿、骨化性蛛网膜炎、蛛网膜炎、Aran-Duchenne、阿-杜二氏肌萎缩、再生障碍性贫血、精氨酸酶缺乏症、精氨酸血症、精氨琥珀酸盐缺乏、精氨琥珀酸酶缺乏症、精氨基琥珀酸裂解酶缺乏、精氨基琥珀酸盐裂解酶-精氨酸琥珀酸盐裂解酶、精氨琥珀酸合成酶缺乏症、精氨酸琥珀酸尿、阿-卡综合征(非妊娠性泌乳和闭经)、无嗅脑[畸形]、亚美尼亚综合征、扁颅底综合征、Arnold-Chiari综合征、ARPKD、节律不齐性肌阵挛、心律失常性右心室发育不良、肝动脉发育不良、动静脉畸形、动静脉畸形、脑部动静脉畸形、巨细胞动脉炎、关节炎、Reiter综合征、关节-齿-骨发育不良、关节-眼病、先天性多发性关节松弛、先天性多发性关节弯曲、先天性多数关节弯曲、末梢的、IIA型、心律失常性右心室发育不良、芳基硫酸酯酶B缺乏、活动性结节病、急性输卵管炎、主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、ASA缺乏、上行性麻痹、ASD、房间隔缺损、ASH、子宫腔粘连综合征、Ashkenazi型淀粉样变性、ASL缺乏、天冬氨酰葡糖胺尿症、天冬氨酰基葡萄糖胺尿、Asperger综合征、Asperger型孤独症、窒息性胸廓发育异常、无脾综合征、ASS缺乏、哮喘、I级星形细胞瘤(良性)、II级星形细胞瘤(良性)、不对称性哭啼面容伴心脏缺损、非对称性室间隔肥大、无症状的胼胝体发育不全、AT、AT III缺乏、AT III变型IA、AT III变型Ib、AT 3、共济失调、运动失调性毛细血管扩张症、运动失调性毛细血管扩张症、共济失调伴II型乳酸性酸中毒、脑性麻痹共济失调、衰弱性共济失调、言语共济失调、ATD、手足徐动症样大脑麻痹、特应性湿疹、食管闭锁伴有或不伴有气管食管瘘、房间隔缺损、原始性房间隔缺损、心房和中隔及小型室间隔缺损、心房扑动、房性纤颤、心房-手指发育不良、房间隔缺损、房室传导阻滞、房室管缺损、房室间隔缺损、房室间隔缺损、遗传性眼球萎缩、萎缩性脚气病、橄榄体脑桥小脑萎缩、注意力缺损病、注意缺陷障碍[伴多动]、弱化的腺瘤性结肠息肉病、非典型淀粉样变性、非典型高苯丙酸血症、非典型高苯丙酸血症、耳道闭锁、耳颞神经综合征、孤独症、Asperger型孤独癖、孤独性痴呆共济失调和手目的性应用的丧失、自闭性小儿孤独症、自身免疫性Addison病、自体免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病、自身免疫性多腺病I型、常染色体显性的白化病、常染色体显性强迫性Helioophthalmic Outburst(闪光眼)综合征、常染色体显性索蛋白远端肌病伴迟发、常染色体显性EDS、常染色体显性埃-德二氏肌营养不良、常染色体显性的圆锥形角膜、常染色体显性佩-梅脑硬化、常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性脊髓小脑变性、常染色体隐性无丙种球蛋白血症、常染色体隐性中央核性肌病、常染色体隐性Conradi-Hunermann综合征、常染色体隐性EDS、常染色体隐性埃-德二氏肌营养不良、常染色体隐性遗传眼白化病、常染色体隐性遗传性胼胝体发育不全、常染色体隐性圆锥形角膜、常染色体隐性多囊肾、常染色体隐性重症联合免疫缺陷、AV、AV、AVM、房室间隔缺损、AWTA、腋窝脓肿、巨大轴突性神经病、亚速尔群岛神经系统疾病、B-K痣综合征、Babinski-Froelich综合征、黑(发)、(眼皮肤)白化病、感觉神经性耳聋综合征、Baillarger综合征、Balkan病、巴-格二氏综合征、Baller-Gerold综合征、Ballooning二尖瓣、巴洛病(同心圆性硬化)、波罗的海肌阵孪性癫痫、Bannayan-Zonana综合征(BZS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Banti病、巴-比二氏综合征(多指(趾)畸形-生殖机能减退-肥胖-色素性视网膜炎综合征)、裸淋巴细胞综合征、Barlow综合征、巴[拉克尔]-西[蒙]二氏病(部分性脂肪营养不良)、巴雷特食管、食管溃疡、Barth综合征、Barth综合征、Barter综合征、基底细胞痣综合征、巴泽多病(突眼性甲状腺肿)、巴-科综合征(无-β-脂蛋白血症)、巴藤病(少年型家族性黑朦性痴呆)、Batten-Mayou综合征、Batten-Spielmeyer-Vogt病、Batten Turner综合征、Batten Turner型先天性肌病、Batten-Vogt综合征、BBB综合征、BBB综合征(Opitz)、BBB综合征、BBBG综合征、BCKD缺乏、BD、BDLS、细菌性心内膜炎、比尔斯综合征(挛缩性蜘蛛样指综合征)、比尔斯综合征、Beals-Hecht综合征、蓝色橡皮疱样痣综合征、血液碱过剩、血液碱过剩、Bechterew综合征、贝克尔病(一种原因不明的心肌病)、贝克尔氏肌营养不良、贝克尔氏肌营养不良、贝克尔痣、Beckwith Wiedemann综合征、眼距过宽-尿道下裂综合征、Begnez-Cesar综合征、Behcet综合征(眼口生殖器三联综合征)、Behcet病、Behcet病、Behcet病、Behr1、Behr2、Bell麻痹、良性黑棘皮症、良性星形细胞瘤、良性脑神经瘤、良性胱氨酸病、良性自发性[眼]睑痉挛、良性原发性震颤、良性家族性血尿、良性局部肌萎缩、良性局部肌萎缩性侧索硬化症、良性脑积水、良性高活动度综合征、良性黑色角化病、良性发作性念珠菌性腹膜炎、良性复发性血尿、良性复发性肝内胆汁淤积、良性脊髓性肌萎缩伴腓肥大、良性对称性脂肪过多症、中枢神经系统良性瘤、贝-赛二氏综合征(先天性全身性脂肪代谢障碍)、Berardinelli-Seip综合征、Berger病、Berger病、脚气病、Berman综合征、伯-奥综合征(颈交感神经节麻痹)、伯-苏综合征(血小板功能异常)、贝尼耶痒疹(伴有气喘；枯草热及荨麻疹的痒疹)、贝斯特病(眼常染色体显性遗传病)、β-丙氨酸丙酮酸氨基转移酶、β-半乳糖苷酶缺乏莫尔丘综合征、β-葡糖醛酸酶缺乏、β-氧化缺损、β-氧化缺损、β-氧化缺损、β重症地中海贫血、β轻型地中海贫血、β脂蛋白缺乏、Bethlem肌病、Beuren综合征、四氢生物蝶呤缺乏、四氢生物蝶呤缺乏、Biber-Haab-Dimmer角膜营养不良、二叶式主动脉瓣、二叶式主动脉瓣、Biedl-Bardet、两裂颅、双功能性酶缺损、双侧听觉多发性神经纤维瘤、双侧听神经瘤、无脾序列征、双侧性肾不发育综合征、双侧颞叶病症、胆汁质发作、I型胆红素葡萄糖苷酸(基)转移酶缺乏、Binder综合征、Binswanger病、Binswanger脑病、Binswanger脑病、生物素酰胺酶缺乏症、鸟头样侏儒塞克尔型、出生缺陷胚胎发育紊乱引起的形态、结构、功能、代谢等方面的异常、胎痣、双颞钳状体痕综合征、双心室纤维变性、Bjornstad综合征、B-K痣综合征、黑(发)、(眼皮肤)白化病、感觉神经性耳聋综合征(BADS)、布-戴二氏贫血综合征(先天性红细胞发育不全)、脓溢性自发性关节炎、睑裂狭小、上睑下垂、倒转型内眦赘皮综合征、[眼]睑痉挛、[眼]睑痉挛、l良性原发性[眼]睑痉挛、[眼]睑痉挛口下颌骨张力障碍、布累西格囊肿、BLFS、失明、Bloch-Siemens色素失调症成黑素细胞增多线状皮肤病、Bloch-Siemens-Sulzberger综合征、Bloch-Sulzberger综合征、Bloch-Sulzberger综合征、血型、A型血、B型血、AB型血、O型血、布卢姆综合征(胎儿期发育不全毛细血管扩张等常染色体隐性遗传病)、Bloom-Torre-Mackacek综合征、蓝橡皮奶头痣、青紫婴儿、蓝色尿布综合征(色氨酸吸收障碍尿含吲哚呈蓝色)、BMD、BOD、BOFS、骨肿瘤-表皮样囊肿-息肉病、邦-迪-布三氏综合征(神经视网膜血管瘤综合征)、Bonnevie-Ulrich综合征、遗传性过早白发综合征、梅-弗综合征(鳃-耳-肾综合征)、BORJ、Borjeson综合征、伯-福-莱三氏综合征(一种X-连锁遗传性征群)、脑肝肾综合征、Bowen-Conradi综合征、Bowen-Conradi Hutterite、Bowen-Conradi型Hutterite综合征、Bowman层、BPEI、BPES、臂丛神经炎、臂丛神经炎综合征、臂丛神经炎、臂丛神经病变、头臂缺血、布-德二氏综合征(德兰格(de Lange)(氏)综合征、精神发育阻滞-多种先天畸形综合征)、Brachmann-de Lange综合征、短头[畸形]、短头(畸形)、先天性矮型、心动过缓、脑瘤、良性脑瘤、恶性脑瘤、支链α酮酸脱氢酶缺乏、支链酮尿I型、分支酶缺乏(即IV型糖原贮存病)、鳃-眼-面综合征、鳃-耳-肾综合征、鳃-耳-肾综合征、鳃-眼-面综合征、鳃-眼-面综合征、鳃-耳综合征、Brandt综合征、Brandt综合征、Brandywine型牙本质发生不全、Brandywine型牙本质发生不全、乳癌、良性复发性肝内胆汁淤积、脆骨病、宽β脂蛋白病、宽拇指综合征、宽拇指大脚趾特异性面容和智力低下、宽拇指-拇趾、布罗卡氏失语、Brocq-Duhring病、青铜色糖尿病、青铜色糖尿病、Bronze Schilder病、褐色白化病、遗传性褐色釉质、布朗-塞卡尔综合征、布朗综合征(上斜肌鞘综合征)、布朗综合征、BRRS、Brueghel综合征、Bruton普通型无丙球蛋白血症、Bruton普通型血丙种球蛋白缺乏、BS、伯-苏二氏综合征；巨血小板综合征、Buchanan综合征、Budd综合征、巴-希二氏综合征(病)、Buerger-Gruetz综合征、Bulbospinal肌萎缩-X连锁、Bulldog综合征、遗传性大疱、大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、大疱性先天鱼鳞病样红斑、大疱性鱼鳞病、大疱性类天疱疮、Burkitt淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤非洲型Burkitt淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤非非洲型、妇女受虐综合征、Byler病、C综合征、C1酯酶抑制因子异常II型血管性水肿、C1-酯酶抑制因子、C1酯酶抑制因子缺乏I型血管性水肿、C1NH、卡-里二氏病(海绵肾)、CAD、CADASIL、CAH、CAH、跟骨外翻、跟骨外翻的、双水焦磷酸钙沉着物、胼胝体发育不全及眼异常、脊髓性肌萎缩的腓肥大、躯干发育异常、Campomelic侏儒症、Campomelic综合征、曲屈指-腭裂-畸形足、曲屈指-有限的颌偏移、弯肢性侏儒、肢体屈曲综合征、肢体屈曲综合征长肢型、卡-恩二氏病(进行性骨干发育不全)、卡-恩二氏病、Canada-Cronkhite病、卡纳万病([脑]海绵变性)、内含的Canavan病、Canavan脑白质营养障碍、癌症、癌症家族综合征Lynch型、Cantrell综合征、Cantrell-Haller-Ravich综合征、Cantrell五联症、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、碳水化合物不足糖蛋白综合征、Ia型碳水化合物不足糖蛋白综合征、糖诱导的高脂血症、葡糖半乳糖不耐受、二氧化碳酸中毒、多发性羧化酶缺乏、心-肢体综合征(霍-奥综合征、常染色体显性遗传、心和上肢畸形)、心-耳综合征、Jervell和Lange-Nielsen心-耳综合征、心脏皮肤综合征、心面皮肤综合征、Cayler型心面综合征、II型糖原贮积病、II型糖原贮积病、心肌病着色斑病、心肌病、心肌病、伴随结蛋白存储肌病的心肌病、结蛋白缺损引起的心肌病、心肌病-中性粒细胞减少综合征、心肌病-中性粒细胞减少综合征、心肌病-中性粒细胞减少综合征致死性婴儿心肌病、心脏病淀粉样变性、贲门痉挛、Cardocardiac综合征、肉毒碱-酰基肉毒碱易位酶缺乏、肉[毒]碱缺乏与病症、原发的肉[毒]碱缺乏病、继发的肉[毒]碱缺乏病、肉[毒]碱缺乏继发中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏、肉[毒]碱缺乏综合征、肉毒碱棕榈酰转移酶I & II(CPT I & II)、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、1型肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、2型肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、包括良性经典性肌肉型包括严重的婴儿型、肉毒碱运送缺陷(原发性肉[毒]碱缺乏病)、肌肽酶缺乏、肌肽血症、卡罗利病(胆汁性肝硬变)、卡彭特综合征(尖头多指畸形)、Carpenter’s、软骨-毛发发育不良、软骨-毛发发育不全、Castleman病、Castleman病玻璃样血管型、Castleman病透明血管型、Castleman病浆细胞型、Castleman[肿]瘤、猫眼综合征、猫叫综合征、Catalayse缺乏、白内障-牙齿综合征、X连锁的白内障伴郝秦生(氏)牙、儿茶酚胺激素、Catel-Manzke综合征、Catel-Manzke型腭指综合征、尾发育不良、尾发育不良序列征、尾退化综合征、Major灼痛综合征、海绵状血管瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管瘤、海绵状淋巴管瘤、海绵状畸形、Cayler综合征、Cazenave白斑、CBGD、CBGD、CBPS、CBPS、CCA、CCD、CCD、先天性中枢性肺换气不足综合征、充血性心肌病综合征、CCMS、CCO、CD、CDG1a、CDG1A、CDGSIa型、CDGSIa型、CDGS、慢性尿崩症、CdLS、腹部疾病、乳糜性口炎性腹泻、乳糜性口炎性腹泻-皮炎、Cellelar免疫缺陷伴嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症、Celsus白斑、中枢性呼吸暂停、中央核疾病、中央核疾病、中枢性尿崩症、中枢型神经纤维瘤病、Central Hypoventilation中枢性通气不足、中枢型睡眠呼吸暂停综合征、离心型脂肪营养障碍、中央核性肌病、CEP、脑膨出、头(与)胸廓的脂肪营养障碍、神经酰胺三己糖苷酶缺乏、小脑发育不全、小脑发育不全、小脑单侧发育不全、小脑发育不全、小脑蚓部发育不全、小脑蚓部发育不全-呼吸深快-片断性眼移动-共济失调-智力迟钝、小脑综合征、小脑实质病症IV型、小脑延髓畸形综合征、小脑髓部畸形综合征、小脑-眼皮肤毛细管扩张、家族性小脑实质性病症IV型、小脑脑桥角瘤、大脑蛛网膜炎、大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质营养障碍、大脑性脚气病、大脑性双瘫、大脑性巨人症、大脑血管畸形、脑性麻痹、脑-眼-肾营养不良、脑-眼-面-骨骼综合征、脑-肋骨-下颌骨综合征、脑肝肾综合征、大脑黄斑变性、大脑黄斑变性、Fukuyama型大脑黄斑变性、脑(与)眼的发育不全、脑(与)眼发育异常-肌营养不良综合征、脑-眼-面-骨骼综合征、脑视黄醛动静脉瘤、脑苷脂沉积症、脑苷脂沉积病、脑腱黄瘤病、脑血管铁钙质沉着、成人型蜡样脂褐质沉积症、颈张力障碍、颈张力障碍、颈眼听力障碍综合征、颈椎狭窄、颈椎融合、猫眼综合征、CF、CFC综合征、CFIDS、CFND、CGD、先天性全身性纤维瘤病、先天性全身性纤维瘤病、全身化皮肤松垂、Chanarin Dorfman病、Chanarin Dorfman综合征、Chanarin Dorfman鱼鳞病综合征、Chandler综合征、Charcot病、Charcot-Marie-Tooth、夏-马-图三氏病(进行性神经性肌萎缩)、夏-马-图三氏病变型、Charcot-Marie-Tooth-Roussy-Levy病、CHARGE联合征、Charge综合征、CHARGE联合征、Chaund外胚层发育不良症、切-东二氏综合征(病)(白细胞颗粒异常综合征)、眼皮肤白化病、CSH综合征(齐希斯综合征)、肉芽肿性唇炎、唇裂、Chemke综合征、Cheney综合征、樱桃红斑及肌阵挛综合征、CHF、软骨-毛发育不全(常染色体隐性遗传病)、代偿性心机能亢进、Chiari病、I型恰里畸形、恰里畸形、I型恰里畸形、II型恰里畸形、I型恰里综合征、Chiari-Budd综合征、恰-弗综合征(哺乳期过长所致子宫萎缩)、II型恰里畸形、儿童综合征、儿童鱼鳞藓综合征、儿童鱼鳞藓综合征、儿童期脑白质肾上腺萎缩症、儿童皮肌炎、儿童起始性张力失常、儿童期周期性呕吐、儿童巨轴索神经病、儿童Hypophasphatasia、儿童肌营养不良、CHN、胆汁淤积、挪威型遗传性胆汁淤积、肝内胆汁淤积、l新生期胆汁淤积、使用口服避孕剂者的胆汁淤积、胆汁淤积伴外围肺动脉瓣狭窄、妊娠胆汁淤积、胆固醇碳链酶缺乏、胆固醇碳链酶缺乏、斑点状软骨发育异常、亨纳曼(氏)综合征、胎儿软骨营养不良、软骨营养不良性肌强直、软骨营养不良、软骨营养障碍伴畸形足、(骨)骺软骨营养不良、增生型软骨营养不良、软骨外胚层发育不良、软骨形成有缺陷、软骨营养障碍、软骨骨营养障碍、舞蹈病棘红细胞增多症、绒毛膜绒毛采样、脉络膜视网膜异常、脉络膜视网膜异常伴ACC、Chorireninal缺损-Joubert综合征、脉络膜硬化、无脉络膜、尖头-多及并指/趾畸形综合征、尖头-多及并指/趾畸形综合征、克-西-图三氏综合征(先天性外胚层缺陷综合征)、克-西-图三氏综合征、克-西-图三氏综合征、克里斯马斯病(血友病B)、圣诞树综合征、3号染色体远侧3p缺失、3号染色体远侧3p单体性、3号染色体远侧3q2成双性、3号染色体远侧3q2三体性、3号染色体单体性3p2、染色体3q部分复制综合征、3号染色体、部分三体综合征、3号染色体三体性3q2、4号染色体缺失4q31-qter综合征、4号染色体缺失4q32-qter综合征、4号染色体缺失4q33-qter综合征、4号染色体长臂缺失、4号染色体长臂缺失、4号染色体4q单体性、4号染色体4q单体性、4号染色体远侧4q单体性、4号染色体4p部分缺失、4号染色体、(染色体)短臂部分缺失、4号染色体远侧4q部分单体型、4号染色体4p部分单体型、4号染色体4(q25-qter)部分三体型、4号染色体4(q26或q27-qter)部分三体型、4号染色体4(q31或32-qter)部分三体型、4号染色体4p部分三体型、4号染色体4q2和4q3部分三体型、4号染色体远侧4部分三体型、4号环状染色体、4号染色体4q末端缺失综合征、染色体4q-综合征、染色体4q-综合征、4号染色体三体性4、4号染色体三体性4、4号染色体XY/47 XXY(Mosiac)、5号染色体5p单体性、5号染色体、(染色体)短臂部分缺失综合征、5号染色体5p三体性、5号染色体5p完全三体性(5p11-pter)、5号染色体5p部分三体性(5p13或14-pter)、第5号染色体短臂部分缺失综合征、第6染色体部分三体型6q、第6染色体6Ring、第6染色体Trisomy6q2、第7染色体单体性7p2、染色体7短臂部分缺失(7p2-)、染色体7终端7p缺失[del(7)(p21-p22)]、染色体8单体性8p2、染色体8单体性8p21-pter、染色体8部分缺失(短臂)、染色体8部分单体型8p2、染色体9完全三体性9P、染色体9短臂部分缺失、染色体9部分单体型9p、染色体9部分单体型9p22、染色体9部分单体型9p22-pter、染色体9包含部分三体型9P、9号环状染色体、染色体9体性9p、染色体9四体性9p镶嵌(现象)、染色体9三体性9p(多样变型)、染色体9包含三体性9(pter-p21至q32)、染色体9三体性嵌合体、染色体9三体性嵌合体、染色体10末端三体性10q、染色体10单体性、染色体10单体性10p、染色体10、部分缺失(短臂)、染色体10、10p-部分、染色体10部分三体型10q24-qter、染色体10三体性10q2、染色体11长臂部分单体型、染色体11部分单体型11q、染色体11部分三体型、染色体11部分三体型11q13-qter、染色体11部分三体型11q21-qter、染色体11部分三体型11q23-qter、染色体11q部分三体型、染色体12等臂染色体12p嵌合体、染色体13部分单体型13q、染色体13长臂部分单体型、14号环状染色体、染色体14三体性、染色体15末端三体性15q、染色体r15、15号环状染色体、染色体15三体性15q2、染色体15q、局部复制综合征、染色体17中间缺失17p、染色体18长臂缺失综合征、染色体18单体性18p、染色体18单体性18Q、18号环状染色体、染色体18四体性18p、染色体18q-综合征、染色体21嵌合体21综合征、21号环状染色体、染色体21易位(结构染色体畸变)综合征、染色体22反向重复(22pter-22q11)、染色体22部分三体型(22pter-22q11)、染色体22Ring、染色体22三体性嵌合体、染色体48XXYY、染色体48XXXY、染色体r15、三倍染色体、三倍染色体、染色体三倍体综合征、染色体X、染色体XXY、慢性无胆色素尿性黄疸、慢性粘连性蛛网膜炎、慢性肾上腺皮质功能减退症、慢性海绵体炎、慢性先天性再生不良性贫血、慢性吞噬功能不全、慢性家族性肉芽肿病、慢性家族性黄疸、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性肉芽肿性疾病、慢性吉兰-巴雷综合征、慢性特发性黄瘤病黄疸、慢性特发性黄瘤病多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经瘤、慢性运动性抽搐、慢性粘膜皮肤念珠菌病、慢性多发性抽搐、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性闭塞性胆管炎、慢性消化性溃疡和食管炎综合征、慢性进行性舞蹈病、慢性进行性外眼肌麻痹综合征、慢性进行性外眼肌麻痹与外眼肌病、慢性进行性外眼肌麻痹伴蓬毛样红纤维、慢性复发感染性多发性神经病、慢性郝-伯二氏病、慢性痉挛性发音困难、儿童期慢性呕吐、切-希二氏征(先天性白细胞颗粒异常症候群)、丘-施二氏综合征(变应性肉芽肿性血管炎)、丘-施二氏综合征、瘢痕性类天疱疮、CIP、先天色素性肝硬变、肝硬变、Cistinuria、瓜氨酸血症、克雅(氏)病(皮层-基底节-脊髓变性症候群)、典型的Schindler病、典型的Pfeiffer综合征、典型的槭糖尿病、典型血友病、典型的I型科凯恩综合征(视网膜退变、听力受损、皮肤薄且对光敏感)、典型的Leigh病、典型的苯丙酮酸尿症、典型的X连锁的佩利措伊斯-梅茨巴赫脑病、CLE、唇/腭裂粘液囊肿下唇周期性麻痹手指与生殖器异常、唇/腭裂睑裂狭小突眼和[器官]距离过远、唇/腭裂伴异常拇指和小头畸形、腭裂-关节挛缩-dandy walker畸形、腭裂与唇裂、锁骨头颅骨发育不良伴小颌、拇指缺乏、拇指缺失及远端无指(趾)畸形、锁骨头颅骨发育不全、锁骨头颅骨发育不良、喀喇音杂音综合征、CLN1、间歇性抽搐、Clouston综合征、畸形足、儿童期肌营养不良I型、皮肤恶性黑素瘤、CMT、夏-马-图三氏病进行性神经性肌萎缩、CMTX、主动脉缩窄综合征、主动脉缩窄、主动脉缩窄、外层渗出性视网膜病变、Cobblestone发育异常、CochinJewish病症、科凯恩综合征(视网膜退变、听力受损、皮肤薄且对光敏感)、COD-MD综合征、COD、Coffin Lowry综合征、Coffin综合征、Coffin Siris综合征、佩娜-舒凯尔II型综合征(大脑-眼-面-骨骼综合征)、Cogan角膜营养不良、Cogan Reese综合征、科恩综合征(肌张力减退、肥胖、切牙隆突畸形)、冷凝集素疾病、冷抗体疾病、冷抗体疾病、冷抗体性溶血性贫血、冷凝集素疾病、冷凝集素疾病、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、火棉胶婴儿(与鱼鳞病有关的新生儿皮肤表现)、心脏缺损、鼻后孔闭锁、生殖器生长和发育迟缓与泌尿器异常与耳异常、缺损、缺损、结肠神经宫能症、色盲、色盲、色盲、色盲、Colpocephaly、柱状样食管、联合锥-柱退化、联合免疫缺乏伴免疫球蛋白、联合中外胚叶发育异常、常见变异型低丙种球蛋白血[症]、常见变异型免疫缺陷病、共室心、交通性脑积水、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺失、完全房室中隔缺损、补体成分1抑制因子缺失、补体成分C1调制成分缺失、完全性心脏传导阻滞、复合糖不耐受、复合性区域性疼痛综合征、复合因子VATP合酶缺乏、复合因子I、复合因子INADH脱氢酶缺乏、复合因子II、复合因子II琥珀酸脱氢酶缺乏、复合因子III、复合因子III辅酶Q10-细胞色素C氧化还原酶缺乏、复合因子IV、复合因子IV细胞色素C氧化酶缺乏、复合因子IV缺乏、复合因子V、锥体-柱变性、锥体-柱进行性变性、锥体营养不良、锥体-柱营养不良、融合性网状乳头状病、先天性伴低PK Kinetics、先天性腹肌缺失、先天性胸腺及甲状旁腺缺失、先天性色素缺乏、先天Addison病、先天性肾上腺增生(症)、先天性肾上腺增生(症)、先天性无纤维蛋白原血症、先天性肺泡换气不足、新生儿先天性贫血、先天性双侧Persylvian综合征、先天布朗综合征、先天心血管缺损、先天中枢性肺换气不足综合征、先天性大脑性麻痹、先天性颈骨连合、先天缠绕拇指伴智力低下、先天性挛缩性细长指(趾)、先天多发性挛缩伴蜘蛛样指(趾)、先天性发绀、头骨头皮先天性缺损、肝内胆管先天性扩张、先天性髓鞘形成障碍神经病变、先天性吞噬功能不全、先天性发育异常性血管扩张、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性因子XIII缺乏症、先天性自主呼吸控制衰竭、I型先天性家族性非溶血性黄疸、先天性家族性拖延性腹泄、先天性II型科凯恩综合征(Type B)、先天性全身性纤维瘤病、先天性风疹、先天性巨轴索神经病、先天性心传导阻滞、先天性心脏缺损、先天性偏侧发育异常伴鱼鳞病红皮病和肢体缺陷、先天性溶血性黄疸、先天性溶血性贫血、先天性肝纤维化、先天性遗传性角膜变性、先天性遗传性淋巴水肿、先天性软骨增殖过多、先天性髓鞘形成不足多发性神经病、先天性髓鞘形成不足神经病变、先天性髓鞘形成不足、先天性髓鞘形成不足神经病变、先天性髓鞘形成不足(Onion Bulb)多发性神经病、先天性鱼鳞病样红斑、先天性圆锥形角膜、先天性乳酸性酸中毒、先天性乳糖不耐症、先天性脂质营养不良、先天性肝硬变、先天性大叶性肺气肿、先天性局限性肺气肿、先天性巨舌[症]、先天髓狭窄、先天性巨结肠、先天性黑素细胞痣、先天性中胚层畸形营养不良、先天性中胚层营养不良症、先天微绒毛萎缩、先天性多发性关节弯曲、先天性强直性肌营养不良、先天性髓鞘形成不足的神经病变、先天凡科尼综合征(全血细胞减少)、先天性恶性贫血、由于内因子缺损引起的先天性恶性贫血、由于内因子缺损引起的先天性恶性贫血、先天性色素沉着(症)、先天性卟啉症、先天性近端肌病联合结蛋白存储肌病有关的、先天性肺气肿、先天性纯红细胞性贫血、先天性纯红细胞再生障碍、先天性视网膜性失明、先天性视网膜囊肿、先天性色素性视网膜炎、先天性视网膜劈裂症、先天性视网膜杆疾病、先天性风疹综合征、先天性头皮缺损伴远肢短肢缺陷异常、先天性感觉神经病、先天性脊髓性肌萎缩伴关节弯曲、先天性球形红细胞性贫血、先天性脊椎骨骺发育不良、先天性限定性颈部脊髓综合征、先天性酪氨酸代谢紊乱症、先天性水痘综合征、先天性血管海绵状畸形、先天性视网膜血管包藏、先天性视觉性失读、先天性游走脾(儿科)、充血性心肌病、圆锥形角膜、结合性胆红素血症、结膜炎、木性结膜炎、结膜-尿道-滑膜综合征、康恩综合征(原发性醛固酮过多症)、结缔组织病、康拉迪病(骨骺点状发育不良)、Conradi Hunermann综合征、体质性再生障碍性贫血、体质性红细胞发育不全、体质性湿疹、体质性肝功能障碍、体质性血栓病、先天性带状的中性粒细胞压缩、缩窄性心包炎伴侏儒症、连续性肌纤维活动综合征、挛缩性蜘蛛指(趾)综合征、挛缩性蜘蛛指(趾)综合征、足部肌肉萎缩与动眼(运动)运用不能、库利贫血(地中海贫血)、铜转运疾病、粪卟啉症肝卟淋病、三房心、三房心Sinistrum、两房三腔心、二腔心、科里病(糖原贮积病-III)、角膜营养不良、角膜淀粉样变性、角膜混浊皮肤松弛智力发育迟缓、角膜变性、德朗热综合征(精神发育阻滞伴有多种先天畸形)、牙冠发育异常、冠状动脉疾病、冠心病、胼胝体发育不全、皮质基底神经节变性、皮质畸形、皮质基底神经节变性(CBGD)、皮质基底变性、皮质固醇甲基氧化缺乏I型、皮质固醇甲基氧化缺乏II型、皮质醇、Costello综合征、婴儿卧床死亡、COVESDEM综合征、环氧化酶、环氧化酶缺乏、法国-加拿大型环氧化酶缺乏、环氧化酶缺乏线粒体性肌病包括deToni-Fanconi-Debre、环氧化酶缺乏型良性婴儿线粒体肌病、CP、慢性进行性外眼肌麻痹、慢性进行性外眼肌麻痹伴肌病、慢性进行性外眼肌麻痹伴蓬毛样红纤维、家族性双水焦磷酸钙、疏甲丙脯酸缺乏、CPTD、颅动脉炎、颅脑膜脑膨出、颅-口-指综合征、颅腕跗营养不良、脑膨出、颅指综合征-智力迟钝Scott型、颅面骨发育障碍、颅面骨发育障碍动脉PD多毛[症]-阴唇发育不良、颅额鼻发育异常、颅骨干骺端发育不良、颅-口-指综合征、颅-口-指综合征II型、颅狭小Crouzon型、颅狭小、颅狭小、颅缝早闭-鼻后孔闭锁-桡肱骨连合、颅缝早闭-多毛[症]-面部及其他部位异常、颅缝早闭面中部发育不良及足部异常、原发性颅缝早闭、颅缝早闭-桡骨发育不全综合征、颅缝早闭伴桡骨缺损、颅裂[畸形]、CREST综合征(一型全身性硬皮病)、CREST综合征、Creutzfeldt Jakob病、猫叫综合征、摇篮死、I型克里格勒-纳贾尔综合征、Crohn病、Crohn病、克-卡二氏综合征(变应性肉芽肿血管炎)、Cronkhite-Canada综合征、Cross综合征、Cross综合征、克-麦-布三氏综合征(低色素沉着-眼脑综合征)、Crouzon综合征、Crouzon颅面骨发育不全、特发性混合性冷球蛋白血症、隐眼[畸形]-并趾[畸形]综合征、隐睾-侏儒-智力低下、施奈德(氏)结晶状角膜营养不良、CS卡普兰氏综合征、CSD联合系统病、CSID、CSO慢性硬化性骨髓炎、CST综合征、克-西-图三氏综合征(无汗性遗传性外胚层发育不良、卷毛睑缘粘连甲发育异常、克-白-施三氏综合征、Curth Macklin型鱼鳞病Hystric、Curth-Macklin型、库兴(氏)综合征、皮质醇增多综合征、库兴(氏)综合征III型、遗传性皮肤恶性黑素瘤、皮肤性卟啉病、皮肤松弛症、皮肤松弛症、皮肤松弛-发育障碍综合征、先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤、CVI、常见变异型免疫缺陷病、心血管系统、心血管系统、周期性呕吐综合征、肾髓质囊性疾病、肾髓质囊性疾病、水囊状淋巴管瘤、纤维囊泡症、囊性淋巴管瘤、胱氨酸-赖氨酸-精氨酸-Ornithinuria、胱氨酸贮积病、胱氨酸病、胱氨酸尿症、胱氨酸尿症伴双碱基氨基酸尿症、I型胱氨酸尿症、II型胱氨酸尿症、III型胱氨酸尿症、先天性肾髓质囊肿、先天性肾髓质囊肿、细胞色素C氧化酶缺乏、泪涎腺病、泪涎腺病、Dalpro、Dalton、色盲、Danbolt-Cross综合征、跳动眼-舞蹈脚综合征、丹-沃综合征、丹-沃囊肿、丹-沃二氏畸形、丹-沃畸形、Danish Cardiac型(III型)淀粉样变性、达里耶病(毛囊角化病)、Davidson病、Davies病、DBA、DBS、DC、DD、De Barsy综合征、De Barsy-Moens-Diercks综合征、德朗热综合征(精神发育阻滞伴有多种先天畸形)、De Morsier综合征、De Santis Cacchione综合征、凡科尼综合征(多发性近端肾小管功能障碍综合征)、先天性耳聋及功能性心脏病、耳聋-侏儒症-视网膜萎缩、耳聋-功能性心脏病、耳聋指(趾)甲营养不良症骨营养障碍及智力迟钝、Bjornstad型耳聋及毛发扭曲、感觉神经性耳聋伴肛门闭锁及拇指发育不良、脱支酶缺乏、年度性皮肤剥脱、肠细胞内因子受体缺损、肠细胞内因子受体缺损、自然杀伤性淋巴细胞缺损、肾脏肉毒碱重吸收缺损、糖蛋白神经氨(糖)酸苷酶缺乏、线粒体呼吸链复合因子IV缺乏、血小板糖蛋白Ib不足、血管假性血友病因子受体不足、短链酰基辅酶A脱氢酶不足(ACADS、畸形伴肢中性侏儒)、变性性舞蹈症、变性性腰椎管狭窄、德戈斯病(恶性萎缩性丘疹病)、Degos-Kohlmeier病、德戈斯综合征、骨骺发育异常半肢畸型、德热里纳-鲁西综合征、Dejerine Sottas病、部分缺失9p综合征、部分缺失11q综合征、部分缺失13q综合征、Delleman-Oorthuys综合征、Delleman综合征、痴呆伴脑叶萎缩及神经元性细胞质内含物、脱髓鞘病、DeMyer综合征、牙冠本质发育异常、根部牙本质发育异常、I型牙本质发育异常、II型牙本质发育异常、Brandywine型牙本质缺陷、Brandywine型牙本质生成不全、Shields型牙本质生成不全、Shields型牙本质生成不全、III型牙本质生成不全、III型牙本质生成不全、牙-眼-骨发育异常、牙-眼-骨发育异常、牙-眼-皮肤综合征、Denys-Drash综合征、二丙基醋酸钠、DepakeneTM暴露、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠喷洒、色素减退-牙龈纤维瘤病-小眼畸形、德卡姆病(痛性肥胖症)、德卡姆病、特应性皮炎、表皮剥脱性皮炎、疱疹样皮炎、多样性皮炎、泛发性皮肤松驰、全身性皮肤松垂、皮肤松驰、皮肌炎sine myositis、皮肌炎、皮肤脆裂症、皮肤口炎Stevens Johnson型、Desbuquois综合征、结蛋白存储肌病、新生儿脱屑、绿色弱视、绿色弱视、发育性阅读障碍、发育性格斯特曼综合征(脑顶枕叶症候群)、德维尔吉病(毛发红糠疹)、德维克病(视神经脑脊髓病)、视神经脊髓炎、右位心-支气管扩张及鼻窦炎、右位心伴内脏反转、DGS、DGSX Golabi-Rosen综合征包含的、迟发型超敏反应、磷酸二羟丙酮烷基转移酶缺乏、DHBS缺乏、DHBS缺乏、DHOF、DHPR缺乏、DHPR缺乏、尿崩症、尿崩症糖尿病视神经萎缩及耳聋、神经垂体性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、糖尿病Addison病粘液性水肿、糖尿病性酸中毒、糖尿病长胡须妇女综合征、戴-布二氏贫血、横膈性窒息、骨干续连症、畸形性侏儒症、骨畸形性发育不良、骨畸形性侏儒综合征、二羧基氨基酸尿、由于脂肪酸β-氧化[作用]缺损引起的二羧酸尿症、由于脂肪酸β-氧化[作用]缺损引起的二羧酸尿症、由于MCADH缺损引起的二羧酸尿症、二色性色盲、Dicker-Opitz、尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和(神经性)耳聋、间脑综合征、儿童期间脑综合征、消瘦性间脑综合征、Dienoyl-乙酰化辅酶还原酶缺乏、婴儿期扩散性脑变性、弥漫性变性性大脑疾病、弥漫性特发性骨肥厚、Diffusum-Glycopeptiduria、迪格奥尔格综合征(第三、四咽囊综合征)、迪格奥尔格综合征、指-口-颅综合征、指-耳-腭综合征、I型指-耳-腭综合征、II型指-耳-腭综合征、二盐生物蝶呤合成酶缺乏症、二盐生物蝶呤合成酶缺乏症、二氢蝶啶还原酶缺乏、二氢蝶啶还原酶缺乏、磷酸二羟丙酮合酶、扩张性(充血性)心肌病、迪米特病(脑眼颜面血管瘤病)、脑性麻痹性两侧瘫痪、Diplo-Y综合征、双糖酶缺乏、二糖不耐症、盘状狼疮、盘状红斑狼疮、弥散性特发性骨骼骨肥厚、角化(作用)病症、、I型角化(作用)病症、角化(作用)病症4、角化(作用)病症6、角化(作用)病症8、角化(作用)病症9 Netherton型、角化(作用)病症11植烷酸型、角化病症12(中性脂质存储型)、角化病症13、角化病症14、毛发硫营养障碍症型角化病症14、角化病症15(角膜炎耳聋型)、角化病症16、可变性红斑皮肤角化病型角化障碍18、角化障碍19、角化障碍20、角化障碍24、移位脾、播散性红斑狼疮、播散性神经性皮炎、播散性脑硬化、末端11q单体性、末端11q-综合征、末梢先天性多数关节弯曲IIA型、末梢先天性多数关节弯曲IIA型、远侧关节弯曲IIA型、远侧关节弯曲2A型、末端复制6q、末端复制10q、复制(10q)综合征、末端复制15q、末端单体性9p、末端三体性6q、末端三体性10q综合征、末端三体性11q、双丙戊酸钠、杜-约二氏综合征(慢性特发性黄疸)、二酮革盖菌素、盘状红斑狼疮、髌(骨)脱位III、DM、DMC综合征、DMC病、杜氏型肌营养不良、DNS Hereditary遗传性发育不良性痣综合征或遗传性鼻中隔偏曲、11-脱氧皮质酮I、11-脱氧皮质酮2、11-脱氧皮质酮4、11-脱氧皮质酮6(Harlequin型)、11-脱氧皮质酮8 Curth-Macklin型、11-脱氧皮质酮11植烷酸型、11-脱氧皮质酮12(中性脂类贮藏型)、11-脱氧皮质酮13、11-脱氧皮质酮14、11-脱氧皮质酮14毛发硫营养障碍症型、11-脱氧皮质酮15(角膜炎耳聋型)、11-脱氧皮质酮16、11-脱氧皮质酮16单侧发育异常型、11-脱氧皮质酮18、11-脱氧皮质酮19、11-脱氧皮质酮20、11-脱氧皮质酮24、窦勒体-脊髓病、长脊椎发育不良、蜘蛛脚样指趾、蜘蛛脚样指趾综合征、显性型Kenny-Caffe综合征、显性型先天性肌强直、Donahue综合征、Donath-Landsteiner溶血性贫血、多纳-兰兹泰纳综合征(阵发性寒冷性血红蛋白尿综合征)、耳聋-指(趾)甲发育不全-骨发育不全-智力发育迟缓综合征、DOORSSyndrome、多巴应答性张力失常(DRD)、Dorfman Chanarin综合征、Dowling-Meara综合征、唐氏综合征(先天愚症)、迪-若二氏综合征、Drash综合征、DRD、Dreifuss-Emery型肌肉萎缩症伴挛缩、心肌梗死后综合征、漂移脾、药物造成的黑棘皮症、药物诱发红斑狼疮、与药物有关的肾上腺机能不全、Drummond综合征、干性脚气病、干眼症、被盖背侧交叉、Duane眼球退缩综合征、杜安综合征(后退性斜视)、杜安综合征IA 1B和1C型、杜安综合征2A2B和2C型、杜安综合征3A3B和3C型、Dubin Johnson综合征、多博维茨综合征(特殊面容、单侧眼距短)、进行性假肥大性肌营养不良、Duchenne麻痹、Duhring病、Duncan病、Duncan病、十二指肠闭锁、十二指肠狭窄、十二指肠炎、复制4p综合征、Duplication 6q部分复制、Dupuy综合征、Dupuyt ren挛缩、Dutch-Kennedy综合征、侏儒症、侏儒症Campomelic、管状骨皮质增厚及&过性低钙血症型侏儒症、Levi型侏儒症、间向性侏儒症、侏儒症-甲发育不良、侏儒症-心包炎、侏儒症伴肾萎缩及耳聋、侏儒症伴佝偻病、DWM、Dyggve Melchior Clausen综合征、家族性自主神经功能异常、家族性血β脂蛋白异常、软骨发育异常伴血管瘤、软骨骨生成障碍、遗传性泛发性色素异常病、头颅异常和内脏囊肿、先天性角化不良、常染色体隐性遗传先天性角化不良、Scoggins型先天性角化不良、先天性角化不良综合征、毛囊角化症Vegetans、诵读困难、髓鞘形成不良性白质营养不良、骨髓性发育异常脑白质营养不良-Megalobare、痉挛性发音困难、亨纳曼(氏)综合征、(骨)骺发育异常半肢畸形、指甲发育异常伴牙发育不全、锁骨头颅发育异常、纤维发育异常、发育异常X连锁巨人症综合症、牙骨发育异常、发育不良痣综合征、发育不良痣综合征、发育不良痣、阵挛性小脑协同失调、食管协同失调、张力障碍、张力障碍、眦错位、眦错位、肥胖性生殖器退化、内皮角质层营养障碍、中胚层营养障碍、营养不良性大疱性表皮松解症、营养不良性大疱性表皮松解症、营养不良、胸廓窒息、肌强直性营养障碍、E-D综合征、Eagle-Barrett综合征、Eales视网膜病变、伊尔斯病(青年复发性视网膜出血)、耳异常-挛缩-骨发育异常伴脊柱后侧突、耳髌骨身材矮小综合征、早期约束缺损、早期高钙血综合征伴小精灵面容、早发张力障碍、伊-兰综合症、大疱性表皮松解、Ebstein异常、EB病毒(非洲淋巴细胞瘤病毒)易感(EBVS)、EB病毒易感、ECD、ECPSG、外胚层发育不良症、外胚层发育不良症无汗伴唇裂腭裂、外胚层发育不良症-胰腺外分泌功能不全、外胚层发育不良症Rapp-Hodgkin型、先天外胚层及中胚层发育异常、外胚层及中胚层发育异常伴骨累及、多腔性糜烂性外胚叶病、晶状体异位、膀胱外翻、异位性ACTH综合征、异位促肾上腺皮质激素综合征、肛门闭锁、手先天性缺指、先天性缺指(趾)畸形、缺指(趾)-外胚层发育不全-唇腭裂综合征、先天性缺指(趾)畸形-外胚层器官发育不良-裂综合征、缺指(趾)畸形-外胚层发育不全-唇腭裂、湿疹、湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征、EDA极端绿色弱、埃-德二氏肌营养不良、埃-当二氏综合征、埃-当二氏综合征动脉瘀斑型、埃-当二氏综合征关节松驰型、埃-当二氏综合征传统严重型、EDS纤连蛋白异常埃-当二氏综合征异常纤维蛋原血症、埃-当二氏综合征Gravis型、埃-当二氏综合征运动过度型、脊柱后侧凸埃-当二氏综合征、脊柱后侧凸埃-当二氏综合征、Mitis型埃-当二氏综合征、眼-脊柱侧凸性埃-当二氏综合征、EDS Progeroid、埃-当二氏综合征牙周变性、血管性埃-当二氏综合征、缺指-外胚层发育不良-唇腭裂综合征、心内膜纤维弹性组织增生症、肝外胆管闭锁、EHK、埃勒斯-当洛综合征、埃勒斯-当洛综合征、IX型埃勒斯-当洛综合征、艾森曼格尔复征(先天性心脏病)、艾森曼格尔复征、Eisenmenger病、Eisenmenger反应、艾森门格综合征、艾森门格综合征、埃克包姆综合征(多动腿综合征)、Ekman-Lobstein病、手Ektrodactyly、手Ektrodactyly、变异性红斑角化病、弹性蛋白纤维病症、全身化弹性组织[纤维]破裂、营养不良性弹性组织变性、选择性缄默症(obsolete)、选择性缄默症、心电图(ECG or EKG)、电子转移黄素蛋白(ETF)脱氢酶缺乏(GAII&MADD)、电生理研究(EPS)、出生象甲、先天性象皮病血管瘤病、血管扩张性肥大、小精灵面容伴高钙血症、埃-范二氏综合征(先天性软骨钙化障碍心脏病综合征)、埃-范二氏综合征、肾胚组织瘤、肾胚性腺肌肉瘤、肾胚胎性癌肉瘤、肾胚胎混合瘤、EMC、埃-德二氏肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、Emery-Dreifuss综合征、心肌心内膜纤维化、脐膨出-巨舌-巨体综合征、空泡蝶鞍综合征、弥漫性轴周性脑炎、同心性轴周性脑炎、Encephalocele脑膨出、脑面血管瘤病、脑病、脑三叉神经血管瘤病、内生软骨瘤病伴多发性海绵状血管瘤、地方性多神经炎、心内膜垫缺损、心内膜垫缺损、心内膜垫缺损、心内膜发育异常、心内膜弹力纤维增生症(EFE)、内源性高甘油三酯血症、内淋巴水肿、子宫内膜增生、子宫内膜异位[症]、心肌内膜纤维化、先天性角膜内皮营养不良、内皮上皮角膜营养不良、内皮、恩格尔曼病(进行性骨干发育不全)、巨舌、小肠结肠炎、肠细胞维生素B12吸收不良、嗜酸性细胞综合征、、嗜酸性蜂窝[组]织炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性肉芽肿、嗜酸性细胞综合征、表皮痣综合征、大疱性表皮松解症、大疱性表皮松解、后天性大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症、致死性大疱性表皮松解症、遗传性迟发性表皮松解、表皮松解性角化过度、表皮松解性角化过度(大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病)、前奔性癫痫、癫痫、肾上腺素、骺变化及高度近视、良性(骨)骺骨软骨瘤、半肢(骨)骺发育异常、眼运动异常发作、上皮基底膜角膜营养不良、Meesmann幼年期上皮角膜营养不良、多样性上皮瘤病伴有痣、上皮、Epival、锥体外系综合征、Epstein-Barr病毒诱发的男性淋巴组织增生性疾病、重症肌无力综合症、Erdheim Chester病、渗出性多形红斑、StevensJohnson型多形(性)红斑、成红细胞-ophthisis、胎儿溶血症、新生儿有核红细胞增多症、儿童期幼红细胞增多性贫血、红细胞磷酸甘油酸激酶缺乏症、不全性红细胞发生、对称性进行性角化性红皮病、进行性红斑角皮病对称性鱼鳞藓、变异性红角皮病、变异性红角皮病、变异性红角皮病、冬令红斑角质松解、冬令红斑角质松解、冬令红斑角质松解、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性卟啉病、埃斯科巴尔综合征、食管闭锁、食管蠕动停止、食管炎-消化性溃疡、食管闭锁和/或气管食管瘘、原发性家族性高脂血症、原发性果糖尿症、特发性血尿[症]、自发性出血性血小板增多症、自发性出血性血小板增多症、特发性混合性冷沉淀球蛋白血症、特发性Moschowitz疾病、特发性血小板增多症、特发性血小板增多症、特发性血小板减少症、特发性血小板增多症、特发性血小板增多症、特发性震颤、酯酶抑制(因子)缺乏、凡科尼贫血Estren-Dameshek变型、与雌激素相关的胆汁淤积、ET、ET、ETF、Ethylmalonic Adipicaciduria、先天性肌强直、pc、EVCS、夸大性惊跳反应、露脑[畸形]、外源性高甘油三酯血症、脐疝-巨颌-巨大发育综合征、眼球突出甲状腺肿、膨胀风疹综合征、膀胱外翻、EXT、软骨外瘤病综合征、肝外胆管闭锁、髓外浆细胞瘤、渗出性视网膜炎、眼球退缩综合征、FA1、FAA、法布里病(酰基鞘氨醇己三糖苷酶缺乏症)、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、面神经麻痹、面瘫、面外胚层发育不良症、面部外胚叶发育不良、面-肩胛-肱骨营养不良、面-耳-脊椎畸形谱、面-心脏-皮肤综合征、面-额-鼻发育不良、面-皮肤-骨骼综合征、面-指-生殖器综合征、面-生殖器发育异常、面-生殖器-腘综合征、面-腭-骨综合征、II型面-腭-骨综合征、面-肩胛骨-肱骨肌肉萎缩症、人为的低血糖、第VIII因子缺乏、第IX因子缺乏、第XI因子缺乏、第XII因子缺乏、第XIII因子缺乏、Fahr病、胃内因子分泌障碍、Fairbank病、Fallot四联症、家族性肢皮早老、家族性肢皮早老、家族性肢端过小症、家族性肢端过小症、家族性腺瘤性结肠息肉病、家族性腺瘤性息肉病伴肠外表现、家族性前脑无叶无裂畸形、家族性α脂蛋白缺乏、家族性肌萎缩性舞蹈症伴棘红细胞增多症、家族性节律不齐肌阵挛、家族性关节软骨钙质沉着症、家族性非典型性痣-恶性黑色素瘤综合征、家族性宽β脂蛋白病、家族性钙质性痛风、家族性焦磷酸钙性关节病、家族性慢性阻塞性肺疾病、家族性持续性皮肤剥落、家族性皮肤淀粉样变性、家族性异常蛋白血症、家族性肺气肿、家族性微绒毛小肠病、家族性中心凹注视视网膜先天性裂、家族性冬眠综合征、家族性高胆固醇、家族性血色病、家族性高胆固醇血症、家族性高密度脂蛋白缺乏、家族性高血清胆固醇、家族性高脂血症、家族性低蛋白质血症伴Lymphangietatic肠病、家族性黄疸、家族性青少年性Nephronophtisis-伴随视觉异常、家族性苔藓样淀粉样变性(IX型)、家族性腰椎狭窄、家族性原发性淋巴水肿、家族性地中海热、家族性多发性结肠息肉病、家族性颈背疱疹、家族性阵发性多浆膜炎、家族性结肠息肉病、家族性原发性肺动脉高压、家族性肾性葡糖尿症、家族性脾性贫血、家族性惊起病、家族性内脏淀粉样变性(VIII型)、家族性非典型痣恶性黑素瘤、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、Fanconi全骨髓病、Fanconi各类血细胞减少症、Fanconi II、Fanconi贫血、I型Fanconi贫血、互补基团Fanconi贫血、互补基团A Fanconi贫血、互补基团B Fanconi贫血、互补基团CFanconi贫血、互补基团D Fanconi贫血、互补基团E Fanconi贫血、互补基团G Fanconi贫血、互补基团H Fanconi贫血、Fanconi贫血Estren-Dameshek变型、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、Farber病、Farber脂肪肉芽肿病、胎儿酒精综合征、空腹低血糖、脂肪诱导的高脂血症、儿童致命性肉芽肿性疾病、脂肪氧化[作用]紊乱、脂肪肝伴脑病、FAV、FCH、FCMD、FCS综合征、FD、家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症、Stevens Johnson型发热性粘膜(与)皮肤综合征、急性发热性嗜中性皮肤病、发热性癫痫发作、Feinberg综合征、Feissinger-Leroy-Reiter综合征、女性假特纳综合征、股骨发育不全双侧-刺槐毒素异常、双面股骨发育不全、股面综合征、股骨发育不全-异常面容综合征、胎儿酒精综合征、胎儿抗惊厥药综合征、胎儿囊性水囊瘤、胎儿酒精效应、胎儿水痘效应、胎儿中枢神经系统药物效应、胎儿水痘-带状疱疹病毒效应、胎儿心肌内膜纤维化、胎儿面容综合征、胎儿虹膜炎综合征、胎儿输血综合征、胎儿丙戊酸盐综合征、胎儿丙戊酸暴露综合征、胎儿水痘感染、胎儿水痘带状疱疹综合征、FFDD II型、FG综合征、FGDY、胎儿乙内酰脲综合征、纤维蛋白稳定因子缺乏、纤维蛋白酶缺乏、星形胶质细胞纤维蛋白样变性、类纤维蛋白克拉贝病、纤维蛋白连接酶缺乏、围神经性成纤维细胞瘤、胰纤维囊性病、进行性骨化性纤维发育不良、纤维弹力组织型心内膜炎、纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎、纤维肌炎、纤维性胆管炎、纤维织炎、多关节的纤维性关节强直、纤维性海绵体炎、纤维性结构不良、阴茎纤维斑块、阴茎纤维硬化、Fickler-Winkler型、菲德勒病、第5指/趾综合症、Filippi综合征、芬兰型淀粉样变(V型)、最轻度先天性心脏传导阻滞、第一和第二鳃弓综合征、Fischer综合征、鱼味综合征、裂缝舌、扁平腺癌综合征、弗-谢二氏病(进行性皮质下脑病)、含黄素单氧化酶2、漂浮β-脂蛋白病、漂浮-隐匿综合征、游动脾、婴儿低肌张力综合征、瓣膜松弛综合征、流畅性失语、FMD肌纤维性发育异常、家族性地中海热、FMO成人肝脏型、FMO2、FND、局部皮肤发育异常综合征、局灶性皮肤发育不良、局部皮肤-指(趾)发育异常、局灶性张力失常、局灶性癫痫、II型局灶性面部皮肤发育不良、局灶性神经性肌强直、FODH、苯丙酮尿性白痴综合征、Fong病、进行性骨化性纤维发育不良、福布斯病、Forbes-Albright综合征、Forestier病、Forsius-Eriksson综合征(X连锁)、福瑟吉尔病(三叉神经痛；猩红热咽峡炎)、Fountain综合征、进行性中心凹注视营养不良、FPO综合征II型、FPO、Fraccaro型软骨成长不全(IB型)、脆性X染色体综合征、Franceschetti-Zwalen-Klein综合征、Francois颅面骨畸型综合征、Francois-Neetens斑点状营养不良、斑点状角膜营养不良、弗雷泽综合征、FRAXA、FRDA、Fredrickson I型高脂蛋白血症、弗-谢综合征、Freire-Maia综合征、Frey综合征、弗里德赖希氏共济失调、Friedreich病、Friedreich消瘦、Friedreich衰弱、频繁复发性肾病综合征、Froelich综合征、弗-希二氏综合征(患者持续泌乳闭经、子宫卵巢阴道萎缩、促性腺激素及雌激素下降)、弗-希二氏综合征、泌乳-子宫萎缩、额指(趾)综合征、额面鼻骨发育不全、额面鼻发育异常、额鼻发育异常、额鼻发育异常伴冠状颅缝早闭、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、果糖血症、弗赖恩斯综合征(多发性畸形、包括膈发育缺陷、颅面异形和指端发育不良等)、面肩胛肱骨营养不良、FSHD、家族性身体矮小、Fuchs Dystrophy、1型岩藻糖苷贮积病、2型岩藻糖苷贮积病、3型岩藻糖苷贮积病、福原综合征、Fukuyama Disease福原病、福原型肌营养不良、延胡索酰乙酰乙酸酶缺乏、沟舌、奥-弗综合征(喘鸣、吞咽困难、尿道下裂、眼距宽)、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症〔己糖一磷酸途径的代谢病〕、GAI、GAIIB、GAIIA、GAII、GAII&MADD、非产后乳溢-闭经综合征、无妊娠乳溢-闭经、氨基半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏、半乳糖血症、GALB缺乏、Galloway-Mowat综合征、Galloway综合征、1-磷酸半乳糖尿苷酸转移酶缺乏、丙种球蛋白缺乏、巨轴索神经病、神经节苷脂神经氨(糖)酸苷酶缺乏、神经节苷唾液酸酶缺乏、1型单唾液酸四己糖神经节苷脂沉积症、2型脑内神经节苷脂沉积症、、β-己糖胺酶B缺失型神经节苷脂沉积症、加德纳综合征(家族性结肠息肉病伴纤维颅结构不良、骨瘤等)、加德纳综合征(家族性结肠息肉病伴纤维颅结构不良、骨瘤等)、脂肪软骨营养不良、Garies-Mason综合征、加瑟综合征(溶血性尿毒性综合征)、胃抗恶性贫血因子分泌不足、肠细胞维生素B12、胃泌素瘤、胃炎、胃食管撕裂-出血、胃肠息肉病和外胚层改变、腹裂(畸形)、戈谢病(家族性脾性贫血、葡萄糖脑苷脂酶缺乏症)、Gaucher-Schlagenhaufer、Gayet-Wernicke综合征、GBS、GCA、GCM综合征、GCPS、Gee-Herter病、季-塞二氏病(成人型非热带性口炎性腹泻、成人乳糜泻)、Gehrig季-塞二氏病成人型非热带性口炎性腹泻、成人乳糜泻、Gelineau综合征、Genee-Wiedemann综合征、全身性张力障碍、全身性家族性肾上腺脑白质营养不良、全身性纤维瘤病、全身性屈曲癫痫、全身性糖原病、全身性糖原病、泛发性多汗症、全身性脂褐质沉积症、全身性重症肌无力、全身性重症肌无力、全身性散发性神经粘液瘤、遗传病、生殖器缺陷、生殖器及泌尿道缺陷、生殖器及泌尿道缺陷、格斯特曼综合征(脑顶枕叶症候群)、Gerstmann四联症、生长激素结合蛋白、生长激素缺乏、肉芽肿过敏反应、巨轴突轴突、巨轴索神经病、巨型良性淋巴瘤、巨细胞成神经胶质细胞瘤星形细胞瘤、巨细胞动脉炎、肝脏巨细胞疾病、巨细胞性肝炎、新生儿巨细胞性肝硬变、视网膜巨型囊肿、大淋巴结增生、遗传性巨血小板综合征、巨大舌、gicMacular Dystrophy黄斑营养不良、吉尔伯病、吉尔伯特综合征、吉耳伯-德夫斯综合征(男性假两性畸形的一种类型)、吉耳伯-德夫斯综合征、Gilbert-Lereboullet综合征、Gilford综合征、Gilles dela Tourette综合症(图雷特综合症)、Gillespie综合症(吉莱斯皮综合症)、牙龈纤维瘤病-异常的指甲鼻子耳朵脾肿大、GLA缺乏、GLA、β-半乳糖苷酶1、视网膜神经胶质瘤、完全失语、球样细胞性脑白质营养不良、舌下垂小颌(症)与腭裂、葡糖脑苷脂酶缺乏、葡糖脑苷脂沉积病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、6-磷酸葡萄糖转运障碍、6-磷酸葡萄糖易位酶缺乏、葡萄糖-G-磷酸酶缺乏、葡葡糖-半乳糖吸收不良、葡葡糖-半乳糖吸收不良、葡糖苷[脂]酰鞘氨醇神经酰胺脂沉积[症]、I型戊二酸尿、I型戊二酸血症、II型戊二酸血症、II型戊二酸尿、II型戊二酸尿、III型戊二酸尿、I型戊二酸血症、II型戊二酸血症、I型戊二酸尿、II型戊二酸尿、IIA型戊二酸尿、IIB型戊二酸尿、戊二酰-辅酶A脱氢酶缺乏、Glutaurate-天冬氨酸输送故障、谷蛋白敏感性肠病、VII型肌肉糖原病、I型糖原积累病、III型糖原积累病、IV型糖原积累病、V型糖原积累病、VI型糖原积累病、VII型糖原积累病、VIII型糖原积累病、II型糖原积累病、II型糖原积累病、糖原性肝肾大、I型糖原性肝肾大、IA型糖原性肝肾大、IB型糖原性肝肾大、II型糖原性肝肾大、II型糖原性肝肾大、III型糖原性肝肾大、IV型糖原性肝肾大、V型糖原性肝肾大、VI型糖原性肝肾大、VII型糖原性肝肾大、VIII型糖原性肝肾大、羟基乙酸尿症、羟基乙酸尿症、糖脂类脂沉着症、1型神经节苷脂GM2沉积症、1型神经节苷脂GM2沉积症、GNPTA、甲状腺肿的自身免疫性甲状腺炎、戈尔登哈(氏)综合征、Goldenhar-Gorlin综合征、Goldscheider病、戈尔茨综合征、Goltz-Gorlin综合征、45X性腺发育不全、XO性腺发育不全、前房角发育不良-牙发育不全、Goodman综合征、Goodman、肺出血肾炎综合征、Gordon综合征、Gorlin综合征、格-肖-摩三氏综合征、Gottron进行性对称性先天性红斑角皮病、Gottron综合征、古-加二氏综合征、癫痫大发作、颗粒型角膜营养不良、肉芽肿性动脉炎、肉芽肿性结肠炎、肉芽肿性皮炎伴嗜曙红细胞增多、肉芽肿性回肠炎、Graves病、Graves甲状腺功能亢进、Graves病、Greig头多指综合征、Greig头多趾综合征、Groenouw I型角膜营养不良、Groenouw II型角膜营养不良、格-斯二氏综合征(营养不良弹性组织变性综合征)、Grotton综合征、生长激素受体缺乏、生长激素结合蛋白缺乏、生长激素缺乏、Myhre生长-心理缺陷综合征、生长迟缓-里格尔异常、GRS、Gruber综合征、GS、GSD6、GSD8、GTS、鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏、鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏、Guenther卟啉病、盖-斯二氏综合征(关节弯曲综合征)、Guilllain-Barré、吉兰-巴雷综合征、先天性红细胞生成性卟啉病、[家族]病、H.Gottron综合征、H.Gottron综合征、习惯性痉挛、HAE、哈格曼因子缺乏、哈格曼因子、Haim-Munk综合征、Hajdu-Cheney综合征、Hajdu Cheney、HAL缺乏、霍-帕二氏综合征、哈-斯-弗三氏综合征(眼下颌面部综合征)、哈-斯二氏综合征(眼下颌面部综合征)、哈-斯二氏病(苍白球色素性退变综合征)、哈-斯二氏综合征(苍白球和黑质网状部的进行性变性)、Hallopeau-Siemens病、拇趾重迭轴后性多指症和胼胝体缺失、Halushi-Behcet’s综合征、淋巴错构瘤、汉-许-克三氏病(尿崩症-突眼-骨发育不良症)、遗传性血管神经性水肿、Hanhart综合征、快乐木偶综合征、原田综合征、Hard E综合征、HARD综合征、唇裂、斑色胎、Harlequin型DOC6、Harlequin型鱼鳞病、Harlequin型鱼鳞病、Harley综合征、Harrington综合征、Hart综合征、哈特奈扑病、哈特奈扑病症、糙皮病-小脑共济失调-氨基酸尿症、Hashimoto病、Hashimoto-Pritzker综合征、Hashimoto’s综合征、Hashimoto甲状腺炎、Hashimoto甲状腺炎、Hashimoto-Pritzker综合征、Hay Well综合征、外胚层发育不全海-韦综合征、HCMM、遗传性粪卟啉症、高胆固醇和生育酚缺乏、HD、心-手综合征(Holt-Oram型)、心脏病、Hecht综合征、出汗性外胚层发育不良、Heerferdt-Waldenstrom和Lofgren综合征、Hegglin病、Heinrichsbauer综合征、血管瘤、家族性血管瘤、血管瘤-血小板减少综合征、多发性血管瘤软骨营养障碍性侏儒、血管瘤性鳃裂-唇假裂、半面(身材)短小、单侧巨脑、脑性麻痹轻偏瘫、脑性麻痹偏瘫、脊髓一半切除、血色素沉着(症)、血色素沉着综合征、与血液透析相关的淀粉样变性病、勒卜(氏)血红蛋白综合征、新生儿溶血性贫血、冷反应性抗体溶血性贫血、新生儿溶血症、溶血性尿毒性综合征、溶血性尿毒性综合征、血友病、血友病A、血友病B、(凝血)第九因子B型血友病、血友病C、血小板减少出血性营养不良、出血蛇毒素白细胞缺乏症、含铁血黄素沉着病、肝果糖激酶缺乏、肝磷酸化酶激酶缺乏症、肝卟啉病、肝卟啉病、肝卟啉病、肝静脉闭塞病、肝肾综合征、威尔逊(氏)变性、肝磷酸化酶缺乏、肝肾糖原沉积病、肝肾综合征、肝肾酪氨酸血症、遗传性红斑性肢痛病、遗传性加罗德(氏)综合征、遗传性淀粉样变性、遗传性血管水肿、遗传性无反射性起立困难、多神经炎型遗传性运动失调、布-马二氏综合征(遗传性共济失调)、布-马二氏综合征(遗传性共济失调)、布-马二氏综合征脊髓小脑性共济失调、遗传性良性黑棘皮病、遗传性小脑共济失调、遗传性舞蹈病、遗传性慢性进行性舞蹈病、遗传性结缔组织病症、遗传性粪卟啉症、遗传性粪卟啉症卟啉病、遗传性皮肤恶性黑素瘤、遗传性耳聋-视网膜炎色点、可遗传的锌缺乏缺乏、遗传性发育不良性痣综合征、遗传性异位沉积症、遗传性肺气肿、遗传性果糖代谢紊乱、遗传性出血性毛细血管扩张、I型遗传性出血性毛细血管扩张、II型遗传性出血性毛细血管扩张、III型遗传性出血性毛细血管扩张、遗传性高尿酸血症和舞蹈手足徐动症综合征、遗传性主要薄红细胞增多、遗传性次要薄红细胞增多、遗传性淋巴水肿、遗传性迟发性淋巴水肿、I型遗传性淋巴水肿、II型遗传性淋巴水肿、遗传性感觉运动神经病、遗传性感觉运动神经病I型、遗传性感觉运动神经病III型、遗传性肾炎、遗传性肾炎及神经性聋、遗传性肾脏淀粉样变性病、遗传性肾病及耳聋、遗传性非息肉性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、遗传性非球形红细胞溶血性贫血、遗传性甲-骨发育不良、遗传性视神经视网膜病、遗传性结肠息肉、I型遗传性感觉及自主神经病、II型遗传性感觉及自主神经病、III型遗传性感觉及自主神经病、遗传性感觉运动神经病、I型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉神经病、II型遗传性感觉神经病、III型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉根性神经病变、I型遗传性感觉根性神经病变、II型遗传性感觉根性神经病变、遗传性特异位点癌、遗传性球形红细胞溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、1型遗传性高酪氨酸血症、可遗传性结缔组织病症、致死性遗传性大疱性表皮松解症、Hermans-Herzberg斑痣性错构瘤病、海-普二氏综合征(白化症血小板功能异常)、赫-普二氏综合征(一种染色体隐性遗传的酪氨酸酶阳性眼皮白化病)、两性同体、带状疱疹、Stevens-Johnson型环状疱疹、Hers病、杂合型β地中海贫血、己糖酰胺酶α-亚单位缺乏(变型B)、己糖酰胺酶α-亚单位缺乏(变型B)、HFA、半面(身材)短小、哈-格二氏早老综合征、HH、肌张力减退-低智能性腺功能减低-肥胖综合征(普瑞德-威力综合征)、下丘脑促垂体释放激素、遗传性出血性毛细血管扩张、Galloway型裂孔疝-小头-肾变病、化脓性汗腺炎、腋脉汗腺炎、化脓性汗腺炎、出汗性外胚层器官发育不良、HIE综合征、高位肛门闭锁、高钾、高位肩胛、HIM、希尔施普龙病、获得性希尔施普龙病、希尔施普龙病尺骨多指趾&大趾和室间隔缺损、希尔施普龙病伴D型短指、多毛症、高免疫血清缺乏、组氨酸氨裂解酶(HAL)缺乏、组氨酸酶缺乏、组氨酸血症、组氨酸血症、组织细胞增多病、组织细胞增生症X网状内皮细胞疾病、左心发育不全综合征、II型HLP、HMG、HMI、I型遗传性运动与感觉神经病、HNHA、肥厚性梗阻性心肌病、Hodgkin病、Hodgkin病、Hodgkin淋巴瘤、Hollaender-Simons病、霍-艾二氏综合征(强直性瞳孔综合征、同艾迪(Adie)(氏)综合征)、全羧化酶合成酶缺乏症、前脑无裂畸形、前脑无裂畸形复合型畸形、畸形、霍-奥二氏综合征(室(或)房间隔缺损、心律不齐、上肢畸形综合征)、霍尔特-奥拉姆型心-手综合征(家族性心脏和上肢异常症候群、高胱氨酸血症、高胱氨酸尿症、高胱氨酸尿症、尿黑酸氧化酶缺乏、尿黑酸尿、纯合型α-1-甲抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性骨甲发育异常、Horner综合征、Horton病、HOS、HOS1、Hous ton-Harris型Achrondrogenesis(IA型)、HPS、HRS、HS、HS、HS、HS、HS、HSAN I型、HSAN II型、HSAN-III、遗传性感觉-运动神经病、III型遗传性感觉-运动神经病、I型遗传性感觉神经病、III型遗传性感觉神经病、Huebner-Herter病、Hunner斑、Hunner溃疡、亨特综合征(粘多糖病之一型)、亨特综合征(粘多糖病之一型)、Hunter-Thompson型肢端肢中发育不全、Huntington舞蹈病、Huntington病、第I型粘多糖增多症、第I型粘多糖增多症、赫尔利综合征(粘脂沉积症I型、脂肪软骨营养障碍)、胡-射二氏综合征(α-L-艾杜糖苷酶缺乏综合征)、疱疹样溃疡、疱疹样溃疡、Hutchinson-Gilford早老综合征、Hutchinson-Gilford综合征、郝-韦-普三氏综合征、着色斑性息肉消化道综合征、郝-韦-普三氏综合征、着色斑性息肉消化道综合征、Hutterite综合征Bowen-Conradi型、玻璃样全部神经病变、积水性无脑(畸型)、脑积水、脑积水无脑回(畸形)和视网膜发育不全、Dandy-Walker内部脑积水、Dandy-Walker型非交通性脑积水、脑积水、肾积水伴特有的面部表情、羟化酶缺乏、颈部水囊瘤、高免疫球蛋白E综合征、高免疫球蛋白M综合征、高免疫球蛋白M综合征、醛甾酮过多症、醛甾酮过多症伴低血钾Alkatosis、无高血压醛甾酮过多症、高氨血、由于氨[基]甲酰磷酸合成酶缺乏的高氨血、由于鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏的高氨血、II型高氨血、高Beta肌肽血症、体质性肝机能不良、II型高胆红素血、家族性高钙血(特发性)综合征肾伴钙质沉着和尿蓝母尿、家族性高钙血(特发性)综合征-瓣膜上主动脉瓣狭窄、多钙尿佝偻病、血碳酸过多性酸中毒、分解代谢过度的蛋白丢失性肠病、血氯过多性酸中毒、血胆固醇过多、IV型血胆固醇过多、血(内)乳糜微粒过多症、高胱氨酸血症、Hyperekplexia、可过度伸展的关节、高球蛋白血症性紫癜、血内甘氨酸过多症伴酮酸中毒和乳酸酸中毒丙酸型、非酮症高甘氨酸血症、高促性腺素性功能减退症、高免疫球蛋白E综合征、超免疫球蛋白E多发性感染综合征、E-葡萄球菌高免疫球蛋白血症、高钾血症、运动机能亢进综合征、脂肪过多视网膜炎、I型高脂血症、IV型高脂血症、I型高脂蛋白血症、II型I高脂蛋白血症、IV型高脂蛋白血症、高草酸尿、言语过多-食指弯曲变形伴小颌舌下垂综合征、高苯丙氨酸血症、增殖性大疱性表皮松解、呼吸过度、高钾血症、血前β-脂蛋白过多、I型血脯氨酸过多(症)、II型血脯氨酸过多(症)、脾机能亢进、(器官)距离过远伴食管异常和尿道下裂、器官距离过远-尿道下裂综合征、肥厚性心肌病、肥大性间质性神经病、肥大性间质性神经炎、肥大性间质性神经根神经病、Refsum肥大性神经病、肥大性梗阻性心肌病、高尿酸血症舞蹈手足徐动症自残综合征、高尿酸血症-低智、高缬氨酸血、钙化不全釉柱(无机盐不足)型、季肋成长不全、Hypochrondroplasia、血(内)丙种球蛋白过少、婴儿期暂时性血(内)丙种球蛋白过少、生殖腺发育不全营养障碍伴糖尿病倾向、缺舌-缺指(趾)综合征、低血糖、低血糖、外源性低血糖、低血糖伴巨舌(症)、糖基化(作用)过低综合征1a型、糖基化(作用)过低综合征1a型、性腺机能减退伴嗅觉丧失、低促性腺素功能减退症伴嗅觉丧失、少汗性外胚叶发育不全、常染色体显性型少汗性外胚叶发育不全、常染色体隐性少汗性外胚叶发育不全、低钾血、低钾血症性碱中毒伴多钙尿、低钾血综合征、肠乳糖酶缺乏、Hypomaturation型(乳白色牙)、Ito黑色素过少症、短肢-稀毛-面部血管瘤综合征、HypomyelinationNeuropathy、甲状旁腺功能减退、磷酸酶过少症、低磷酸盐血症性佝偻病伴高钙血(特发性)综合征、色素沉着不足、色素沉着不足、色素减少性斑点损害、降口角肌发育不全伴心脏缺陷、再生不良性贫血、发育不全先天性贫血、发育不全性软骨营养障碍、发育不全釉质-甲松离-少汗、发育不全(发育不全的-Explastic)型、左心发育不全综合征、左心发育不全综合征、发育不全-拇指三节指骨、低钾血综合征、尿道下裂-吞咽困难综合征、嗅觉减退、下丘脑错构母细胞瘤脑下垂体机能减退肛门闭锁多指趾畸形、下丘脑婴儿型-肥胖症、甲状腺功能减退、肌张力减退-智力减退-性腺机能减退性肥胖综合征、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏(完全缺失)、细胞病(粘脂贮积病II型)、医源性低血糖、IBGC、IBIDS综合征、IBM、IBS、IC、I-细胞病(粘脂贮积病II型)、ICD、ICE综合征Cogan-Reese型、冰岛型淀粉样变性病(VI型)、I-细胞病(粘脂贮积病II型)、鱼鳞病样红斑累及角膜及耳聋、鱼鳞病样红斑毛发异常生长及多发性内分泌腺瘤病、鱼鳞癣型红皮病伴白细胞空泡形成、鱼鳞病、先天鳞癣、先天性鱼鳞病伴毛发硫营养障碍症、豪猪状鱼鳞病、高起鱼鳞病、迂回线状鱼鳞病、单纯鱼鳞病、鱼鳞病Tay综合征、寻常鳞癣、寻常鳞癣、鱼鳞癣中性脂质贮积病、黄疸钩端螺旋体病、出血性黄疸钩端螺旋体病、黄疸(慢性家族性)、新生儿重度黄疸、Juvenalis间歇性黄疸、原发性肺泡换气不足、特发性淀粉样变性、Takayasu特发性动脉炎、特发性基底神经节钙化、原发性臂丛神经病变、原发性颈(脊神经)背根张力障碍、肺动脉特发性扩张、肺动脉特发性扩张、特发性面神经麻痹、原发性家族性高脂血症、特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄、特发性低蛋白质血症、特发性免疫球蛋白缺乏(症)、特发性新生儿肝炎、特发性非特异溃疡性结肠炎、特发性非特异溃疡性结肠炎、特发性末梢静脉周(围)炎、特发性肺纤维变性、特发性难治性铁粒幼红细胞性贫血、特发性难治性铁粒幼红细胞性贫血、特发性肾性血尿、特发性脂泻、自发性血小板增多、自发性血小板增多、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性肺动脉扩张、特发性肺动脉扩张、IgA肾病、IgA肾病、特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄、回肠炎、回肠结肠炎、Illinois型淀粉样变性病、ILS、IM、IMD2、IMD5、IMD5、由于胸腺缺失的免疫缺陷、免疫性溶血性贫血发作性发冷、免疫缺陷伴运动失调性毛细血管扩张症、细胞免疫缺陷伴异常免疫球蛋白合成、无类别普通可变型免疫缺陷、高IgM性免疫缺陷、免疫缺陷伴白细胞减少、免疫缺陷-2、免疫缺陷-5(IMD5)、免疫球蛋白缺乏(症)、肛门闭锁、肛门闭锁伴手足耳异常、闭锁鼻泪管和过早老化综合征、无力中性白细胞综合征、完全张口无力和短指-屈肌、婴儿神经轴索营养不良、婴儿神经轴索营养不良、尿素合成精氨酸酶型先天性缺陷、尿素合成先天性缺陷Arginino Succinic型、尿素合成氨甲酰磷酸盐型先天性缺陷、尿素合成瓜氨酸血症型先天性缺陷、尿素合成谷氨酸合成酶型先天性缺陷、INCL、包涵体肌炎、不完全房室间隔缺损、不完全睾丸女性化、不完全睾丸女性化、色素失调症、色素失调症、色素失调症Achromians、食指异常伴小颌舌下垂综合征、印第安纳型淀粉样变性(II型)、静止性系统性肥大细胞增多症、婴儿获得性失语(症)、婴儿常染色体隐性遗传多囊性肾病、婴儿脚气病、婴儿大脑神经节苷脂、婴儿大脑神经节苷脂、婴儿大脑瘫痪、婴儿阿-考-利三氏综合征、婴儿癫痫、婴儿Fanconi综合征伴阿-考-利三氏综合征、婴儿Finnish型神经元腊样脂褐质症、婴儿戈谢病(家族性脾性贫血、葡萄糖脑苷脂酶缺乏症)、婴儿低血糖、婴儿Hypophasphatasia、婴儿肺叶气肿、婴儿肌阵挛脑病、婴儿肌阵挛脑病和多肌阵挛、婴儿肌纤维瘤病、婴儿引起坏死的脑病、婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积症、婴儿神经轴索营养不良、婴儿起始性Schindler病、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷夫叙姆病(多神经炎型遗传性运动失调病)(IRD)、婴儿Sipoidosis GM-2神经节苷酯沉积症(S型)、Infantile Sipoidosis GM-2神经节苷酯沉积症(S型、婴儿睡眠性呼吸暂停、婴儿性痉挛、婴儿型脊髓性肌萎缩(全部类型)、婴儿型脊髓性肌萎缩ALS、I型婴儿型脊髓性肌萎缩、婴儿型神经元腊样脂褐质症、传染性肝炎、炎性乳腺癌、炎性线状痣皮脂综合征、枕骨裂脑露畸形、胰岛素抵抗黑棘皮症(病)、胰岛素性脂肪营养不良、胰岛素依赖性糖尿病、意向性肌阵挛、中间型胱氨酸病、过渡性槭糖尿病、间歇性共济失调伴丙酮酸脱氢酶缺乏、间歇性共济失调伴丙酮酸脱氢酶缺乏、间歇性槭糖尿病、脑内积水症、间质性膀胱炎、包括4q的中间缺失、包括4q的中间缺失、肠原性脂肪代谢障碍、肠原性噬脂性肉芽肿病、肠淋巴管扩张症、I型肠息肉病、II型肠息肉病、II型肠息肉病、III型肠息肉病、肠息肉病-表皮色素沉着综合征、肠息肉病-表皮色素沉着综合征、肠假性梗阻伴外眼肌麻痹、颅内新生物、颅内肿瘤、颅内血管畸形、子宫矮小、子宫内粘连、Inverted Smile和隐蔽性神经性膀胱、Iowa型淀粉样变性(IV型)、IP、IPA、虹膜角膜内皮综合征、虹膜角膜内皮综合征Cogan-Resse型、虹膜前房发育不全伴躯体异常、虹膜萎缩伴角膜水肿青光眼(绿内障)、科-李二氏综合征(虹膜痣综合征)、铁超负荷贫血、铁超负荷贫血、铁超负荷病、过敏性肠综合征、过敏性大肠综合征、Isaacs综合征、Isaacs-Merten综合征、缺血性心脏病、隔离性无脑回序列征、异亮氨酸33淀粉样变性病、异戊酸辅酶A脱氢酶缺乏症、异戊酸酸血[症]、异戊酸血症、异戊酸辅酶A羧化酶缺乏、ITO黑(色)素过少症、ITO、ITP、ITP、异戊酸酸血症、Ivemark综合征、Iwanoff囊肿、Jackknife惊厥、Jackson-Weiss颅缝旱闭、Jackson-Weiss综合征、杰克逊氏癫痫病(皮质性癫痫)、雅各布斯综合征、雅-雷二氏综合征(先天性指(趾)甲肥厚)、Jaffe-Lichenstein病、Jakob病、雅-克二氏病(皮质纹状体脊髓变性)、Janeway I、Janeway丙种球蛋白异常血症、Jansen干骺端成骨不全、Jansen型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、Jarcho-Levin综合征、颌动瞬目(反射)、JBS、JBS、JDMS、Jegher综合征、Jegher综合征、空肠闭锁、空肠炎、空肠回肠炎、耶韦尔和朗格-尼尔森综合征、热纳综合征(胸廓萎缩)、JMS、乔布综合征(葡萄球菌脓肿白肤红发湿疹综合征)、Job-Buckley综合征、约-布二氏异常(先天性多发性异常包括胰腺脂过多症、软骨发育不良、肛门闭锁、头发生长异常等)、John Dalton、Johnson-Stevens病、Jonston秃顶、Joseph病、I型Joseph病、II型Joseph病、III型Joseph病、Joubert综合征、Joubert-Bolthauser综合征、青少年类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、Juberg Hayward综合征、Juberg-Marsidi综合征、Juberg-Marsidi智力迟钝综合征、Frenchmen跳跃病、Maine Frenchmen跳跃病、幼年型关节炎、幼年型关节炎、幼年型常染色体隐性遗传多囊性肾病、幼年期胱氨酸病、幼年期皮肌炎(JDMS)、幼年期糖尿病、幼年期戈谢病(家族性脾性贫血、葡萄糖脑苷脂酶缺乏症)、幼年痛风舞蹈手足徐动症和智力迟钝综合征、幼年期Vit B12小肠吸收不良、幼年期Vit B12小肠吸收不良、幼年期黄斑变性、青少年恶性贫血、青年性视网膜劈裂症、青少年类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩包括的、包括ALS的青少年脊髓性肌萎缩、III型青少年脊髓性肌萎缩、近关节痛性肥胖症、近关节痛性肥胖症、肾小球旁超常增生、歌舞伎化妆综合征、卡勒病(骨髓瘤病)、Kallmann综合征、Kanner综合征、Kanzaki病、卡波济病(不是卡波西肉瘤)、κ轻链缺乏症、Karsch-Neugebauer综合征、Karsch-Neugebauer综合征、Kartagener综合征-慢性鼻窦炎支气管炎和(后)右位心、卡塔格纳三联征、卡-梅二氏综合征(出生后几个月内有严重的血小板减少及血管内凝血、同时有迅速扩展的躯干、四肢或腹部内脏的血管瘤)、卡斯特综合征(复发性血管瘤合并软骨瘤)、川畸病(婴儿急性热性皮肤粘膜淋巴结综合征)、川崎综合征、KBG综合征、KD、Kearns-Sayre病、卡恩斯-塞尔综合征、卡恩斯-塞尔综合征、Kennedy病、额叶基底综合征、Kennedy型脊髓延髓肌肉萎缩症、Kennedy-Stefanis病、Kenny病、肯尼综合征(髓腔窄、短臂性低钙血症、近视)、Kenny型管状骨(髓腔)狭窄(症)、Kenny-Caffe综合征、Kera.Palmoplant.Con.Pes PlanusOny.Periodon.Arach.、角膜炎鱼鳞病耳聋综合征、园锥形角膜、园锥形角膜、局限性后圆锥形角膜、角质层分离、先天性剥脱性角质松解、角质层分离的冬季红斑、角膜软化症、毛囊角化病、脱发性小棘毛囊角化病、脱发性小棘毛囊角化病鱼鳞病、黑色角化病、角化病Palmoplantaris伴牙周病和甲弯曲、角化病Palmoplantaris先天性扁平足甲弯曲牙周变性蜘蛛足样指/趾、先天性角化病Palmoplantaris、扁平足、钩甲、牙周变性、蜘蛛足样指/趾、肢端溶骨症、图案状红色角化病、脂溢性角化病、酮酸脱羧酶缺乏、酮酸尿、酮病甘氨酸血症、酮病甘氨酸血症、克-费二氏综合征(先天颈椎缺少或融合、使颈部短缩、头部运动受限、可伴有神经系统病变)、角膜炎、鱼鳞癣与聋症综合征、肾发育不全、肾膀胱-视网膜不发育Joubert综合征、Kilan综合征、Killian-Teschler-Nicola综合征、Kiloh-Nevin综合征III、发纽结病、舞蹈眼综合征、Kleeblattschadel畸形、克-列二氏综合征(周期性瞌睡等)、Kleine-Levin冬眠综合征、Klinefelter、克-费二氏综合征、I型克-费二氏综合征、II型克-费二氏综合征、III型克-费二氏综合征、Klippel Trenaunay综合征、克-特-韦三氏综合征(骨肥大性毛细血管瘤综合征)、克-布二氏综合征(颞叶切除后行为变态综合征)、KMS、Kniest发育不良、克尼斯克综合征(扁脸、厚的关节、扁椎畸形)、Kobner病、Koebberling-Dunnigan综合征、科-德二氏病(原发性进行性动脉闭塞症)、Kok病、Korsakoff精神病、Korsakoff综合征、Krabbe病包括的、Krabbe脑白质营养不良、Kramer综合征、KSS、KSS、KTS、KTW综合征、库夫斯病(晚期青年型家族性黑蒙性白痴)、库格尔贝格-韦兰德病(幼年性脊髓肌萎缩症)、库格尔贝格-韦兰德病(幼年性脊髓肌萎缩症)、库-威二氏综合征(遗传性家族性少年型肌萎缩)、库-威二氏综合征(遗传性家族性少年型肌萎缩)、库-威二氏综合征(遗传性家族性少年型肌萎缩)、库-兰二氏麻痹(急性上行性脊髓麻痹)、肯美尔司梯尔-威尔逊(氏)综合征(糖尿病患者伴有高血压、蛋白尿浮肿等症)、L-3-羟基-脂酰辅酶A脱氢酶(LCHAD)缺乏、Laband综合征、Labhart-Willi综合征、迷路综合征、迷路水肿、泪管-耳-齿-指(趾)综合征、单独乳糖酶不耐受、乳糖酶缺乏症、泌乳-子宫萎缩、乳酸酸中毒莱伯遗传性视神经病、乳和丙酮酸盐酸血症伴碳水化合物敏感、乳和丙酮酸盐酸血症伴共济失调发作和衰弱、乳和丙酮酸盐酸血症伴糖敏感、乳和丙酮酸盐、乳酸酸中毒、成人乳糖耐受不良、乳糖耐受不良、儿童期乳糖耐受不良、乳糖耐受不良、十二指肠狭窄综合征、冠状动脉左前降支对角支(斜角支)、拉福拉病包括的、Lzfora小体病、拉-罗二氏因子缺乏、LAM、Lambert型鱼鳞病、朗-伊二氏综合征(类重症肌无力综合征)、Lambert-Eaton肌无力综合征症、片状退行性鱼鳞病、片状退行性鱼鳞病、片层状鱼鳞癣、片状退行性鱼鳞病、Lancereaux-Mathieu-Weil螺旋体病、Landau-Kleffner综合征、Landouzy Dejerine肌肉萎缩症、Landry上行性麻痹、Langer-Saildino型软骨发育不全(II型)、LangerGiedion综合征、兰格汉斯细胞肉芳肿病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、大前房与心室缺损、拉伦侏儒症、Laron型垂体性侏儒症、拉尔森(氏)综合征(腭裂-先天性多发性脱位症候群)、喉张力障碍、拉塔病(主要见于马来人和其他东南亚人的一种特异综合征)、迟发婴儿神经轴索营养不良、迟发婴儿神经轴索营养不良、迟发科凯恩综合征III型(C型)、迟发张力障碍、迟发性免疫球蛋白缺乏、迟发性免疫球蛋白缺乏、迟发性佩利措伊斯-梅茨巴赫脑病、格子状角膜变性、角膜网络状营养不良、综合征-Bensaude、洛-克二氏综合征(肥胖性生殖器退化)、Laurence综合征、劳-穆二氏综合征(主要特征为智力迟钝、色素性视网膜病、性机能减退及痉挛性截瘫)、劳-穆-鲍-比四氏综合征(视网膜色素变性肥胖多指症侯群)、劳-赛二氏综合征、LCA、LCAD缺乏、LCAD、LCAD、LCAD、LCADH缺乏、组织郎格罕细胞增生症、LCHAD、LCHAD、累-卡-佩三氏病(幼年畸形性骨软骨炎)、Le热纳综合征、Leband综合征、Leber黑矇症、Leber先天性黑矇症、柱锥先天性缺失、Leber先天性视网膜毯层变性、Leber先天性毯层视网膜发育异常、Leber病、Leber视神经萎缩、Leber视神经病、左心室纤维变性、腿溃疡、累-卡-佩三氏病、Leigh病、Leigh病、Leigh综合征、Leigh综合征(亚急性坏死性脑脊髓病)、Leigh坏死性脑病、Lennox-Gastaut综合征、Lentigio-Polypose-Digestive综合征、Lentigio-Polypose-Dgestive综合征、Lenz形态形成异常综合征、Lenz发育异常、Lenz小眼畸形综合征、Lenz综合征、豹斑综合征(遗传性皮肤病合并肥厚性心脏病)、矮妖精貌综合征、矮妖精貌综合征、柔脑膜血管瘤病、钩端螺旋体性黄疸、Leri-Weill病、Leri-Weil软骨骨生成障碍、Leri-Weil综合征、莱穆瓦耶综合征(眩晕先兆时发生耳鸣和耳聋、眩晕结束后消失)、Leroy病、Lesch Nyhan综合征、致命性婴儿心肌病、致死性新生儿侏儒症、致死性骨软骨发育不良、累-赛病(急性分化性组织细胞增生症)、白细胞异常白化病、白细胞包涵体伴血小板异常、脑白质营养不良、脑白质营养不良伴Rosenthal纤维、同心性轴周性脑白质炎、舞蹈-棘状细胞增多综合征、果糖尿、Levy-Hollister综合征、角膜缘带肌营养不良、LGS、莱伯遗传性视神经病、莱伯遗传性视神经病、局部血管内血凝固、尖锐红苔癣、尖锐苔藓、淀粉样苔癣、扁平苔癣、苔藓牛皮癣、Lignac-Debre-Fanconi综合征、利-范二氏综合征(儿童近端肾小管多种功能吸收障碍症)、木样结膜炎、肢带型肌营养不良、肢带型肌营养不良、肢畸形-齿-指综合征、局限性糊精聚积病、线性痣样黑素过度病、线状痣Sebacous综合征、线形硬皮病、线形皮脂腺痣序列征、线状脂腺痣综合征、舌裂开、裂缝舌、裂缝舌、舌面运动障碍、唇伪裂-血管瘤鳃裂囊肿综合征、脂质肉芽肿病、类脂组织细胞增多病、脂质角甙脂型、脂质积累病、与SCAD缺乏有关的脂肪贮积肌病、婴儿神经节苷脂脂沉积(症)、婴儿神经节苷脂脂沉积(症)、脂肪缺乏性糖尿病、脂肪营养障碍、角膜脂质营养不良、脂类超常增生-男性假两性畸形、脂类超常增生-男性假两性畸形、先天性胰腺脂(肪)过多症、I型脂粘多糖贮积病、Lipomyelomeningocele、家族性脂蛋白脂酶缺乏、LIS、LIS1、无脑回1、I型无脑回、无脑回变型伴胼胝体发育不全小脑发育不全或其他异常、利特尔病([小儿]痉挛性双侧瘫)、肝磷酸化酶缺乏、肝、肾、脾、LM综合征、脑叶萎缩、大脑脑叶萎缩、叶性前脑无裂畸形、婴儿期肺叶压力性肺气肿、洛博斯泰因病(骨脆症、成骨不全)(I型)、螯状指畸形、螯状指畸形、局限性大疱性表皮松解、局限性脂肪营养障碍、局限性上肢带神经炎、Loeffler病、Loeffler心肌心内膜纤维化伴嗜曙红细胞增多、Loeffler纤维形成壁性心内膜炎、Loken综合征、Loken-Senior综合征、长链3-羟酰基-辅酶A脱氢酶(LCHAD)、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏、长链酰基辅酶A脱氢酶(ACADL)、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、无耳聋QT间期延长综合征、Lou Gehrig病、Lou Gehrig病包括的、路易斯·巴尔(氏)综合征、低血糖、低密度Beta脂蛋白缺乏症、低肛门闭锁、低钾综合征、眼脑肾综合征、Lowe综合征、娄-比二氏综合征(有机酸尿综合征)、Lowe-Terry-MacLachlan综合征、LS、LS、长期残疾、Lubs综合征、Lubs综合征、勒夫特病、腰椎管狭窄、腰椎管狭窄症、腰骶椎管狭窄、Lundborg-Unverricht病、Lundborg-Unverricht病包括的、狼疮、狼疮、红斑狼疮、Luschka-Magendie孔闭锁、莱尔综合征、中毒性表皮融解坏死、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴管扩张的蛋白丢失性肠病、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管瘤、淋巴管畸形、Lynch综合征、I型Lynch综合征、II型Lynch综合征、溶酶体α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、溶酶体葡萄糖氨基酸贮积病-血管角质瘤体弥散、溶酶体(葡萄)糖苷酶缺乏、溶酶体(葡萄)糖苷酶缺乏、单关节关节炎、Machado病、马-约病、巨脑、巨脑、大头畸形偏身肥大、大头畸形伴多发性脂肪瘤和血管瘤、大头畸形伴多发性假视神经乳头水肿和血管瘤、巨球蛋白血症、巨舌(症)、巨舌(症)-脐突出-内脏肥大综合征、巨口(畸形)Ablepheron综合征、家族性巨血小板减少症、黄斑变性、斑疹性淀粉样变性、黄斑变性、盘状黄斑变性、老年性黄斑变性、黄斑营养不良、具斑点型角膜营养不良、MAD、MAD、Madelung病、马富奇综合征(多发性软骨瘤伴内脏海绵状血管瘤)、癫痫大发作、吸收不良、吸收不良-外胚层发育异常-鼻翼发育不全、Roger病、de Tics病、男性四肢和肾畸形、男性特纳综合征、恶性棘皮病、恶性黑棘皮病、恶性星形细胞瘤、恶性萎缩性丘疹病、恶性疟、恶性高苯丙氨酸血(症)、恶性高苯丙氨酸血(症)、恶性高热、恶性体温过高、恶性黑色素瘤、中枢神经系统恶性肿瘤、Mallory-Weiss撕裂、马洛里-魏斯二氏撕裂、Mallory-Weiss综合征、乳房Paget病、下颌骨成釉细胞瘤、下颌面骨发育不全、甘露糖苷过多症、Map-Dot-Fingerprint型角膜营养不良、槭糖尿病、槭糖尿病、大理石状骨、阵发性夜间血红蛋白尿(并有贫血)、Marcus Gunn颌动瞬目综合征、马卡斯·格恩(氏)现象、Marcus Gunn上睑下垂伴颌动瞬目(反射)、Marcus Gunn综合征、Marcus Gunn(颌动瞬目(反射))综合征、Marcus Gunn上睑下垂(伴颌动瞬目(反射))、马-沃二氏综合征(常染色体隐性遗传性多发性关节弯曲畸形)、Marden-Walker型结缔组织病、Marfan生活力缺失、Marfan-Achard综合征、马凡综合征(先天性细长指、趾、两侧晶状体异位及其他身体缺陷)、马凡综合征、I型马凡综合征、Marfan变型、Marfan-Achard综合征、马凡综合征高迁移率综合征、边缘部角膜营养不良、Marie共济失调、Marie共济失调、Marie病、Marie-Sainton病、MarieStrumpell病、Marie Strumpell脊椎炎、马-斯二氏综合征(遗传性共济失调、白内障、侏儒及智力缺陷综合征)、Marinesco-Sjogren-Gorland综合征、标志X染色体综合征、Maroteaux Lamy综合征、Maroteaux型肢端肢中发育不全、Marshall外胚层器官发育不良伴眼睛及听力缺陷、马-史综合征(生长及成熟过速、眼眶浅、指骨中节宽)、Marshall综合征、Marshall型耳聋-近视-Cataract-Saddle Nose、马-奥综合征(假副甲状腺功能低减症)、Martin-Bell综合征、Martorell综合征、MASA综合征、MassiveMyoclonia大块肌阵挛病、肥大细胞白血病、肥大细胞增生病、肥大细胞增生病伴With an Associated Hematologic Disorder联合血液病症、Maumenee角膜营养不良、上颌骨成釉细胞瘤、颌面骨发育不全、上颌窦-鼻发育异常、Binder型上颌窦-鼻发育异常、上颌骨眼脸联带运动、梅-海二氏(血小板)异常、中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏、轻微冠状动脉病、轻微冠状动脉病、轻微冠状动脉病、麦卡德尔病、McCune-Albright、MCD、McKusick型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、McKusick型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、MCR、混合性结缔组织病、Meckel综合征、美-格二氏综合征(内脏囊肿-头颅发育不良综合征)、正中面裂综合征、地中海贫血、中链酰基辅酶A脱氢酶、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、中链酰基-CoA脱氢酶缺乏、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、(肾)髓质囊性病、(肾)髓质囊性病、髓质海绵肾、MEF、巨食管、巨脑、巨脑伴玻璃样包涵体、巨脑伴玻璃样泛神经病变、巨幼红细胞性贫血、妊娠期幼巨红细胞性贫血、巨角膜-智力迟钝综合征、Meier-Gorlin综合征、Meige淋巴水肿、Meige综合征、黑皮病脑白质营养不良、粘膜黑斑-肠息肉病、粘膜黑斑-肠息肉病、MELAS综合征、MELAS、Melkersson综合征、梅-弗综合征(鳃-耳-肾综合征)、Melnick-Needles骨发育不良、梅-尼二氏综合征(骨结构不良)、膜脂肪营养障碍、Mendes达科斯塔综合征(神经性循环衰弱)、Meniere病、Ménière病、脑(脊)膜毛细管血管瘤病、门克斯病(钢发综合征)、I型Menke’s综合征、智力迟钝语言不能曳行步态内收拇指(MASA)、智力迟钝-耳聋-骨骼异常-粗面伴成熟唇、智力迟钝伴5th指甲和趾甲发育不全、智力迟钝伴骨软骨异常、X连锁的智力迟钝伴发育延迟-耳聋-小生殖器、Menzel型橄榄体脑桥小脑萎缩、人鱼综合征、MERRF、MERRF综合征、MERRF、Merten-Singleton综合征、MES、肾小球系膜IGA肾病、肠系膜脂肪营养障碍、Mesiodens-Cataract综合征、中胚层Dysmorphodystrophy、肢中部矮小-马德隆畸形(腕关节进行性半脱位)、代谢性酸中毒、异染性脑白质营养不良、内翻跖、间向性侏儒综合征、变型骨发育不良、I型变型骨发育不良、II型变型骨发育不良、甲基丙二酸血症、甲基丙二酸尿、Meulengracht病、下颌面骨发育不全1、MG、MH、MHA、脑过小、小头先天性矮小I型、小头、小头-裂孔疝-肾变病Galloway型、小头-裂孔疝-肾病综合征、科-圭二氏综合征(小囊性角膜(上皮)营养不良)、小红细胞症、微无脑回、小眼畸形、小眼畸形、小眼畸形或无眼(畸形)伴相关的异常、脑回小伴肌肉萎缩症、Microtia Absent Patellae MicrognathiaSyndrome、微绒毛包含病、多发梗塞性痴呆、收缩中期喀喇音-迟发收缩期杂音综合征、Miescher I型综合征、米库利兹综合征、Mikulicz-Radecki综合征、Mikulicz-Sjogren综合征、轻度常染色体隐性遗传、轻度过渡性槭糖尿病、轻度槭糖尿病、米勒综合征(轴后面骨发育不全)、米-迪综合征(无脑回畸形)、Miller-Fisher综合征、米尔罗伊病(遗传性下肢水肿)、明-肖二氏综合征、癫痫小发作、Minot-Von维勒布兰德病(体质性血小板异常症)、镜像右位心、线粒体β-氧化障碍、线粒体和细胞溶质、线粒体细胞病、线粒体细胞病、Kearn-Sayre型、线粒体脑病、线粒体脑肌病乳酸性酸中毒和类中风发作、线粒体性肌病、线粒体性肌病脑病乳酸性酸中毒类中风发作、线粒体磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、二尖瓣脱垂、混合性呼吸暂停、混合性结缔组织病、混合性结缔组织病、混合型肝性卟啉症、混合性非流畅性失语、混合性睡眠呼吸暂停、混合型强直和阵挛性斜颈、MJD、MKS、ML I、ML II、ML II、ML III、ML IV、ML病症I型、ML病症II型、ML病症III型、ML病症IV型、MLNS、MMR综合征、运动神经元病、MNGIE、MNS、Mobitz I、Mobitz II、默比厄斯(氏)综合征(先天性双侧面瘫)、莫比乌斯综合征(痛性运动不能)、Moersch-Woltmann综合征、莫尔综合征、念珠形发、单一型视性失语、多发性单神经炎、外周性单神经炎、单一型周围神经病变、3p2单体性、9p部分单体性、11q部分单体性、13q部分单体性、18q单体性综合征、X单体性、单骨纤维性骨发育不良、Morgagni-Turner-Albright综合征、局限性硬皮病、莫尔丘病(离心性骨软骨发育不良)、莫基奥综合征(粘多糖贮积症IV型)、莫基奥综合征A、莫基奥综合征B、黏多糖贮积病IV型、莫尔万病(脊髓空洞症)、9p四体性镶嵌型、运动神经元病、运动神经元病、运动神经元综合征、运动神经元病、运动神经元病、运动神经元池病、动力系统病(局部的和慢性的)、烟雾病、moyamoya病、粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病I型、粘多糖(贮积)病IH型、粘多糖(贮积)病1H/S Hurler/Scheie综合征、粘多糖(贮积)病IS沙伊综合征、II型粘多糖(贮积)病、IIA型粘多糖(贮积)病、IIB型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病II-AR常染色体隐性遗传亨特综合征、II-XR型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病II-XR严重的常染色体隐性遗传、III粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病IIIABC和D Sanfiloppo A、IV型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病IV A和B Morquio A、V型粘多糖(贮积)病、VI型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病VI严重性中间体缓和性Maroteaux-Lamy、VII型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病VII Sly综合征、VIII型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病症、I型粘多糖(贮积)病症、II型粘多糖(贮积)病症、III型粘多糖(贮积)病症、VI型粘多糖(贮积)病症、VII型粘多糖(贮积)病症、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、槭糖尿病、槭糖尿病、槭糖尿病Ib型、槭糖尿病II型、皮肤粘膜淋巴结综合征、粘脂糖症I、粘脂糖症II、粘脂糖症II、粘脂糖症III、粘脂糖症IV、粘多糖增多症、粘多糖增多症I-H、粘多糖增多症I-S、粘多糖增多症II、粘多糖增多症III、粘多糖增多症IV、粘多糖增多症VI、粘多糖增多症VII、粘多糖增多症I型、粘多糖增多症II型、粘多糖增多症III型、粘多糖增多症VII型、Mucosis、粘硫脂病、粘液性结肠炎、(胰管)粘稠物阻塞症、女性侏儒症、穆利布瑞侏儒综合征(女性化侏儒综合征)、苗勒(氏)管发育不全-肾脏发育不全-颈胸(廓)体节发育异常、苗勒(氏)管发育不全-肾脏-颈胸(廓)-上肢缺陷、苗勒(氏)管和肾缺损伴上肢和肋骨异常、苗勒(氏)-肾脏-颈胸(廓)体节异常、多发性脑梗死性痴呆Binswanger型、多中心Castleman病、多局灶性嗜酸细胞性肉芽肿、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏/戊二酸尿II型、多发性血管瘤和内软骨瘤、多发性羧酶缺乏症、多发性软骨性软骨疣、多发性软骨性外生骨疣、多发性内生软骨瘤病、多发性内分泌缺陷综合征II型、多发性骨骺发育不良、多发性外生骨疣、多发性外生骨疣综合征、多发性家族性息肉病、多发性色素斑综合征、多发性骨髓瘤、上肢带多神经炎、多发性骨软骨瘤病、多发性末梢神经炎、多发性结肠息肉病、多翼状胬肉综合征、多发性硬化症、多发性硬化症、多发性硫酸脂酶缺乏症、对称性脂肪过多症、多系统萎缩症、多发性骨性结合骨发育不全、多发性骨性结合骨发育不全伴长骨骨折、Mulvihill-Smith综合征、MURGS联合征(米勒管、肾脏、颈椎缺陷)、Murk Jansen型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、肌肉肉毒碱缺乏症、肌肉核疾病、肌磷酸果糖激酶缺乏、肌肉中央核疾病、肌肉萎缩症、传统型x连锁隐性(遗传)肌肉萎缩症、先天性肌肉萎缩症伴累及中枢神经系统、先天性进行性肌肉萎缩症伴智力迟钝、面肩胛臂肌肉萎缩症、肌风湿病、肌强直-进行性痉挛、肌肉骨骼痛综合征、断去四肢性(四)肢病、断去四肢性(四)肢病、哑症、二尖瓣脱垂、二尖瓣脱垂、MWS、重症肌无力、重症肌无力、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征症、Myelinoclastic(脑脊髓)弥漫性硬化、骨髓瘤病、Myhre综合征、肌阵挛性不稳定性癫痫小发作、肌阵挛性张力障碍、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛型癫癎、Hartung型肌阵挛型癫癎、肌阵挛性癫痫伴随蓬毛样红纤维、肌阵挛型癫癎和溃烂性红纤维疾病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、进行性家族性肌阵挛性癫痫、肌阵挛发作、肌阵挛、肌阵挛性癫痫、脑肌病溃烂性红纤维疾病、肌纤维瘤病、先天性肌纤维瘤病、肌(原)性面-肩胛-腓骨综合征、肌神经胃肠病症和脑病、肌病性先天性多数关节弯曲、肌病性肉[毒]碱缺乏病、中枢性原纤维肌病、先天性非进行性肌病、先天性非进行性肌病伴中心柱、肌病伴肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、肌病-马-斯二氏综合征、肌病-代谢性肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏、肌病线粒体-脑病-乳酸中毒-中风、肌病伴肌浆体和中间丝肌病、肌磷酸化酶缺乏、进行性骨化性肌炎、斯太纳特(氏)病(萎缩性肌强直、肌强直性营养不良)、先天性肌强直病、周期性先天性肌强直病、肌强直性营养不良、肌强直性肌病侏儒症软骨营养障碍眼部和面部异常、肌管性肌病、伴X染色体的肌管性肌病、Myproic Acid、Myriachit(西伯利亚观察到的)、粘液(性)水肿、N-乙酰半乳糖胺-1-磷酸转移酶缺乏、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏、NADH-CoQ还原酶缺乏、Naegeli外胚层器官发育不良、纳赫尔综合征(纳赫尔面骨发育不全综合征)、纳赫尔综合征、纳赫尔综合征、纳赫尔综合征、NAGS缺乏、(指)甲营养障碍-耳聋综合征、(指)甲发育不全和牙发育不全、指甲膝盖综合征、南斯-霍兰综合征(掌骨过短-白内障-楔形牙综合征)、鸟头侏儒、小头(畸形)、小眼、昏睡病、发作性睡眠性综合征、NARP、鼻-额-面发育异常、鼻翼发育不全甲状腺功能减退抑酞酶胃液缺乏先天性耳聋、鼻上颌发育不全、Nasu脂肪营养障碍、NBIA1、ND、NDI、NDP、Leigh坏死性脑脊髓病、坏死性呼吸道肉芽肿病、Neill-Dingwall综合征、纳尔逊综合征(双侧肾上腺切除后发生脑下垂体肿瘤及皮肤粘膜色素沉着)、纤维状肌病、新生儿脑白质肾上腺萎缩症、新生儿脑白质肾上腺萎缩症(NALD)、新生儿脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、新生儿常染色体隐性遗传多囊性肾病、新生儿侏儒症、新生儿肝炎、新生儿低糖血症、新生儿乳糖耐受不良、由于渗出性肠病引起的新生儿淋巴水肿、新生儿Progeroid综合征、Wiedemann-Rautenstrauch新生儿假脑积水性Progeroid综合征、瘤性蛛网膜炎、肾胚细胞瘤、肾原性尿崩症、家族性青少年肾结核、青少年家族性肾结核、肾病性胱氨酸病、肾病-假两性畸形-肾母细胞瘤、肾变病-小头综合征、肾变病-神经元移动异常综合征、肾病(变)-糖尿病-侏儒症-佝偻病-血磷酸盐过少综合征、Netherton病、内瑟顿综合征(伴有结节毛的鱼鳞癣)、内瑟顿综合征鱼鳞病、Nettleship跌倒综合征(X连锁的)、神经鞘-Laxova综合征、Neuhauser综合征、神经管缺陷、神经痛性肌萎缩、神经痛性肌萎缩、神经氨(糖)酸苷酶缺乏、Neuraocutaneous黑皮症、听神经神经细胞瘤、神经细胞瘤、神经棘红细胞增多症、Schindler型神经轴性营养不良、神经退行性变伴脑部铁蓄积1型(NBIA1)、听神经神经纤维瘤、神经原(性先天性多数关节弯曲、眼脑脊髓病、神经性肌强直、神经性肌强直、局灶性、神经性肌强直、全面化、家族性、神经粘液瘤、全身性、散发性、神经元性轴突营养障碍Schindler型、成人型神经元腊样脂褐质症、青少年型神经元腊样脂褐质症、神经元腊样脂褐质症1型、Neuronopathic急性戈谢病、神经性淀粉样变性病、神经性脚气病、神经病变共济失调和色素性视网膜炎、Brachialpelxus神经病变综合征、遗传性感觉神经病变I型、遗传性感觉神经病变II型、中性脂质贮积病、Nevii、痣样基底细胞癌综合征、痣、海绵状痣、粉刺样痣、贫血性痣、Jadassohn皮脂腺性痣、Nezelof综合征、Nezelof胸腺不发育、Nezelof型重度联合免疫缺陷症、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、Niemann Pick病、Nieman Pick病A型(急性噬神经细胞作用型)、Nieman Pick病B型、Nieman Pick病C型(慢性噬神经细胞作用型)、Nieman Pick病D型(Nova Scotia变型)、Nieman Pick病E型、Nieman Pick病F型(海蓝组织细胞病)、夜盲(症)、Nigrospinodentatal退化、Niikawakuroki综合征、新生儿狼疮综合征、结节性黑色素瘤、诺亚克综合征I型、遗传性原发性夜间肌阵挛、结节性角膜变性、非大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、先天性非大疱性鱼鳞癣样红皮病、阻塞性脑积水、非中间缺失(染色体)型α地中海贫血/智力迟钝综合征、非酮性高甘氨酸血症I型(NKHI)、非酮性高甘氨酸血症、非脂性网状内皮组织增殖、非Neuronopathic慢性成人戈谢病、非瘢痕化大疱性表皮松解、非动脉硬化性大脑钙化、非关节性风湿病、非大脑性、青少年戈谢病、非糖尿病性糖尿、非局部缺血性心肌病、由于中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏引起的非酮症性低血糖和肉[毒]碱缺乏病、由于(脂)酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起的非酮症性低血糖、非酮症性甘氨酸血症、Nonne综合征、农-米-迈三氏综合征(遗传性下肢水肿)、非乳光性乳光牙本质、非产后乳溢-闭经、非分泌性骨髓瘤、非球形红细胞溶血性贫血、非热带性口炎性腹泻、努南综合征(假特纳综合征)、去甲肾上腺素、正常颅压脑积水、Norman-Roberts综合征、Norrbottnian Gaucher病、诺里病(进行性眼听大脑病变)、挪威型遗传性胆汁郁积、NPD、NPS、NS、NSA、颈背张力障碍痴呆综合征、营养性神经病变、Nyhan综合征、眼耳脊椎的(发育不良)谱、阻塞性呼吸暂停、阻塞性脑积水、阻塞性睡眠呼吸暂停、燕麦形细胞癌综合征、闭塞性血栓主动脉病、OCCS、隐性颅内血管畸形、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、Ochoa综合征、褐黄症、褐黄病性关节炎、OCR、OCRL、Octocephaly、眼白化病、眼部疱疹、眼部重症肌无力、眼耳脊椎发育不良、眼-耳-脊椎谱、眼-口-生殖器综合征、眼大脑综合征伴色素减退、眼大脑表皮综合征、眼-大脑-肾、眼脑肾营养不良、眼-脑-肾综合征、眼脑体综合征(obsolete)、眼皮肤白化病、眼皮肤白化病切东综合征型、眼、齿、指(趾)发育不良、眼、齿、指(趾)发育不良、眼齿指(趾)综合征、眼-齿-骨骼发育异常、眼-齿-骨骼发育异常、眼胃肠肌肉萎缩症、眼胃肠肌肉萎缩症、眼胃肠肌肉萎缩症、眼下颌颅面骨畸形伴毛发稀少、眼下颌面骨综合征、眼球运动伴先天性挛缩和肌内萎缩、眼交感神经麻痹、ODD综合征、麦-施-魏三氏综合征、ODOD、牙源性肿瘤、牙毛状体综合征、口-面-指(趾)、口-面-指(趾)综合征、俄亥俄型淀粉样变性(VII型)、OI、OI Congenita、OI Tarda、Oldfield综合征、波特综合征(羊水过少序列征)、智力发育不全小眼、智力发育不全性多处营养不良、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩伴痴呆和锥体外束征、橄榄体脑桥小脑萎缩伴视网膜变性、橄榄体脑桥小脑萎缩I型、橄榄体脑桥小脑萎缩II型、橄榄体脑桥小脑萎缩III型、橄榄体脑桥小脑萎缩IV型、橄榄体脑桥小脑萎缩V型、奥利耶病(骨软骨瘤病)、奥利尔骨软骨瘤病、脐突出-内脏肥大-巨舌综合征、原发性肺泡换气不足、Onion-Bulb神经病、Onion Bulb多发性神经病、甲-骨发育不良症、指甲-毛、发-发育异常伴中性粒细胞减少症、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩I、橄榄体脑桥小脑萎缩II、橄榄体脑桥小脑萎缩III、橄榄体脑桥小脑萎缩IV、橄榄体脑桥小脑萎缩V、OPD综合征、OPD综合征I型、OPD综合征II型、OPDI型综合征、OPDII型综合征、眼关节病、眼肌麻痹-肠假性梗阻、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病、眼肌麻痹阳性综合征、眼肌麻痹综合征、Opitz BBB综合征、Opitz BBB/G复合性综合征、Opitz BBBG综合征、Opitz-Frias综合征、Opitz G综合征(器官距离过远-尿道下裂综合征)、Opitz G/BBB综合征、Opitz器官距离过远-尿道下裂综合征、Opitz-Kaveggia综合征、Opitz眼-生殖器-喉综合征、Opitz三角头(畸形)综合征、奥皮茨综合征(眼距宽、尿道下裂综合征)、眼阵挛、眼阵挛-肌阵挛、眼神经脊髓炎、视神经萎缩多发性神经病和耳聋、视神经脑脊髓病、视神经脊髓炎、Opticomyelitis、视交叉蛛网膜炎、口腔-面裂、口腔-面部运动障碍、口腔面部张力障碍、口面指发育不良综合征、口面指发育不良综合征I型、口面指发育不良综合征I型、口面指发育不良综合征II型、口面指发育不良综合征III型、口面指发育不良综合征IV型、眶(内)囊肿伴大脑和局部皮肤畸形、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、口颅指综合征、口-面-指综合征、口下颌骨张力障碍、直立性低血压、奥斯勒-韦伯-朗迪病(遗传性出血性毛细管扩张)、骨-眼-齿发育异常、骨-眼-齿发育异常、畸形性骨炎、畸形的骨软骨营养不良、骨软骨肉瘤、梅-尼二氏骨发育不良、成骨作用未完成、成骨不全、先天性成骨不全症、迟发性成骨不全症、骨肥大性毛细血管瘤、婴儿多样性骨肥厚硬化骨病、婴儿多样性骨肥厚硬化骨病、Osteopathyrosis、骨硬化症、骨硬化症常染色体显性成人型、恶性常染色体隐性遗传婴儿型骨硬化症、Osteopetrosis MildAutosomal Recessive Intermediate Typ常染色体隐性遗传过渡型缓和性骨硬化症、全身性脆性骨硬化、骨硬化性骨髓瘤、原中隔孔缺损(包括心内膜垫缺损)、卵圆孔缺损、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、耳腭指综合征、耳-腭-指综合征I型、耳-腭-指综合征II型、耳牙发育异常、耳-腭-指综合征、耳-腭-指综合征II型、Oudtshoorn皮肤、卵巢矮小Turner型、卵巢发育不全Turner型、OWR、草酸盐沉着症、氧化酶缺乏、尖头[畸形]、尖头[畸形]、尖头[畸形]-尖头(畸形)、P-V、PA、PAC、甲肥厚Ichtyosiforme、先天性指(趾)甲肥厚伴诞生牙、先天性指(趾)甲肥厚、先天性散发性局限性指(趾)甲肥厚角化病(毛囊)、先天性指(趾)甲肥厚杰-柳二氏型、PAF伴MSA、Paget病、Paget骨疾病、Paget胸部疾病、Paget乳头疾病、Paget乳头和乳晕疾病、Pagon综合征、疼痛性眼肌麻痹、PAIS、腭肌阵挛、腭-耳-指综合征、腭-耳-指综合征I型、腭-耳-指综合征II型、Pallister综合征、Pallister-Hall综合征、Pallister-Killian嵌合体综合征、Pallister非整倍性嵌合体、Pallister嵌合体综合征、12p四体性Pallister嵌合体综合征、Pallister-W综合征、掌跖角化病和秃顶、麻痹、胰囊性纤维化、胰腺机能不全和骨髓异常、抑酞酶溃疡原性肿瘤综合征、全骨髓萎缩、全骨髓病、泛酰酸激酶联合的神经变性(PKAN)、帕-列二氏综合征(掌跖角化过度-牙周炎综合征)、Papillotonic Psuedotabes、周期性肌强直麻痹、麻痹性脚气病、麻痹性臂丛神经炎、旁正中性下唇凹-腘Pyerygium综合征、旁正中性间脑综合征、副淀粉样变性、多发性肌阵挛、先天性肌强直病、Von Eulenburg先天性肌强直病、震颤(性)麻痹、阵发性房性心动过速、阵发性寒冷性血红蛋白尿、阵发性张力障碍、阵发性张力障碍Choreathetosis、阵发性Kinesigenic张力障碍、阵发性夜间血红蛋白尿(并有贫血)、阵发性正常性血红蛋白尿、发作性睡眠、Parrot综合征、Parry病、帕-罗二氏综合征(进行性一侧面萎缩)、Parsonage-Turner综合征、部分雄激素不敏感综合征、染色体4短臂部分缺失、染色体5短臂部分缺失、染色体9短臂部分缺失、3q部分复制综合征、15q部分复制综合征、部分面神经麻痹伴泌尿异常、四肢局部巨大发育-痣-偏身肥大-大头畸形、部分脂肪代谢障碍、染色体11长臂符号部分单体型、染色体13长臂符号部分单体型、局部性脊柱感觉综合征、部分三体型、Partington综合征、PAT、开放性动脉导管、病理性肌阵挛、少关节性起始性幼年型关节炎、少关节性起始性幼年型关节炎、Paulitis、PBC、肺动脉分支狭窄、PC缺乏、PC缺乏A组、PC缺乏B组、PC、奥伊伦堡病(先天副肌强直)、PCC缺乏、PCH、PCLD、迟发性皮肤卟啉症、PD、PDA、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、Pearson综合征丙酮酸羧化酶缺乏、小儿阻塞性睡眠呼吸暂停、剥落皮肤综合征、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病脑硬化、佩利措伊斯-梅茨巴赫病脑硬化、糙皮病-小脑共济失调-肾性氨基酸尿综合征、骨盆痛综合征、寻常天疱疮、Pena Shokeir II型综合征、Pena Shokeir II型综合征、阴茎纤维瘤病、阴茎纤维化、阴茎硬结、五X综合征、Cantrell五联症、五联症综合征、X五染色体性、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、佩珀综合征(肾上腺神经母细胞瘤伴肝内转移)、Perheentupa综合征(女性化侏儒综合征)、关节周围纤维织炎、心包缢痕伴生长不足、胶原周(围)淀粉样变性、围产期多囊肾病、会阴肛门、周期性淀粉状蛋白综合征、周期性腹膜炎综合征、周期性瞌睡和病态饥饿、周期性综合症、周期性视网膜囊样变性、周期性骨发育不全-鼻发育不全-智力迟钝、末梢神经炎、周围神经病、腹膜心包膈疝、恶性贫血、恶性贫血、恶性贫血、四肢不全伴小颌(症)、腓侧肌萎缩、腓神经麻痹、Peroutka喷嚏、过氧化物酶脂酰辅酶A氧化酶、过氧化物酶β-氧化病症、过氧化物酶双功能酶、过氧化物酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶、过氧化物酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶不足、主动脉干永存、派尔特斯病(幼年性变形性骨软骨炎)、癫痫小发作、变异型小发作、普-杰二氏综合征(着色斑性息肉消化道综合征)、普-杰二氏综合征、Peutz-Touraine综合征、Peutz-Touraine综合征、阴茎纤维性海绵体炎、Pfeiffer、I型斐弗综合征(尖头并指畸形)、PGAI、PGA II、PGA II、PGA III、磷酸甘油酸酯激酶、PHI型、PHI型、咽囊综合征、肺心病短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、苯丙氨酸羟化酶缺乏症、苯丙氨酸血症、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸性精神幼稚病、海豹肢、海豹肢综合征、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶缺陷、磷酸果糖激酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油激酶、磷酸化酶6激酶缺乏、磷酸化酶缺乏糖原贮积病、肝脏磷酸化酶激酶缺乏症、感光性喷嚏反射、感光性喷嚏、光性治疗性角膜切除术、PHS、物理学家John Dalton、植烷酸贮积病、Pi表型ZZ、磷脂酰肌醇、大脑皮克病、Pick病、Pick病、皮克韦坎(氏)综合征(肺泡换气低下肥胖综合征)、Pierre Robin形态缺陷、Pierre Robin复征、Pierre Robin序列征、小颌舌下垂综合征(皮尔·罗斑(氏)综合征)、Pierre Robin综合征伴言语过多和指(趾)弯曲、Pierre-Marie病、苍白球(黑质)色素变性黑质红核、卷发和神经性聋、卷发-感觉神经性耳聋(失聪)、垂体性侏儒症II、肾上腺切除术后垂体(肿)瘤、毛发糠疹、毛发(角化性)红糠疹、PJS、PJS、PKAN、多囊性肾病、多囊性肾病、多囊性肾病1、多囊性肾病2、多囊性肾病3、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿1、斜形头、斜形头、斜形头、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞性白血病、血浆促凝血酶原激酶成分缺乏、血浆转谷氨酰胺酶缺乏、阴茎海绵体硬结症、阴茎海绵体硬结症、PLD、沟舌、PLS、PMD、Pneumorenal综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、周围神经髓磷脂、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、多囊卵巢病、POH、萎缩性皮肤异色病和白内障、先天性皮肤异色病、Poland异常、波兰序列征(一侧胸肌缺失及并指畸形)、Poland合指症、波兰综合征(胸大肌无发育并短指综合征)、进步性大脑灰质营养不良、多关节炎Enterica、结节性多动脉炎、多关节性起始幼年型关节炎I型、多关节性起始幼年型关节炎II型、多关节性起始幼年型关节炎I和II型、多软骨炎、多囊性肾病、髓型多囊性肾病、髓型多囊性肾病、多囊性肝病、多囊卵巢病、多囊肝肾脏病、多指趾畸形-Joubert综合征、多发育不良性大疱性表皮松解、多营养不良性低智、多发营养不良性侏儒、多(内分泌)腺性自身免疫综合征III型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征II型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征I型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征II型、多腺缺失综合征II型、多腺体综合征、多形性黄斑退化、多形性黄斑变性、血小板糖蛋白Ib多态现象、遗传性角膜多形性角膜变性、风湿性多肌病、风湿性多肌病、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无γ球蛋白血(症)、多发性周围神经炎、多发性神经病-耳聋-视神经萎缩、外周性多发性神经病、多发性神经病和多神经根神经瘤、多发性骨纤维性发育不良、多骨硬化性组织细胞增多病、家族性息肉病、Gardner型息肉病、肠错构性息肉病、肠错构性息肉病、息肉病-骨瘤病-表皮囊肿综合征、息肉病皮肤色素沉着秃顶和指甲变化、息肉和斑综合征、息肉和斑综合征、再发性多浆膜炎、Y多体性、多并指/趾畸形伴特殊颅形、多指(趾)(畸形)-同质异形性颅-面Greig型、蓬佩病(糖原贮积病-II型)、蓬佩病、腘翼状胬肉综合征、Porcupine Man、孔洞脑、孔洞脑、胆色素原脱氢酶(PBG-D)、卟啉病、急性间歇性卟啉病、急性间歇性卟啉病、Porphyria ALA-D、迟发性皮肤卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性原粪卟啉症、皮肤迟发性症状性卟啉症、杂色肝卟淋病、瑞典型卟啉病、多样性卟啉病、急性周期性卟啉病、卟啉、斑形脱发、葡萄酒色痣、葡萄牙型淀粉样变性、传染后多发性神经炎、缺氧后意向性肌阵挛、轴后面骨发育不全、轴后性多指症、脑炎后意向性肌阵挛、遗传性后角膜营养不良、豆状核后综合征、Postmyelographic蛛网膜炎、出生后脑性麻痹、手术后胆汁郁积、产后溢乳闭经综合征-闭经综合征、产后垂体功能减退、产后全垂体功能减退症综合征、产后全垂体功能减退症、产后垂体坏死、直立性低血压、失钾性肾炎、失钾综合征、Potter I型婴儿多囊肾病、Potter III型多囊性肾病、PPH、PPS、Prader-Willi综合征、Prader-Labhart-Willi Fancone综合征、前白蛋白Tyr-77淀粉样变性病、预激综合征、预激综合征、孕烯醇酮缺乏、早产儿心房收缩、早老综合征、早产儿室上性收缩、早产儿心室综合波、产前或出生时神经轴性营养不良、早衰性痴呆、早老性退行性视网膜黄斑、原发性肾上腺机能不足、原发性无丙种球蛋白血症、原发性醛固酮增多症、原发性肺泡换气不足、原发性淀粉样变性、原发性贫血、原发性贫血、原发性脚气、原发性胆汁性、原发性胆汁性肝硬变、原发性布朗综合征、原发性肉[毒]碱缺乏病、原发性中枢性通气不足综合征、原发性纤毛运动障碍Kartagener型、原发性皮肤淀粉样变性病、原发性张力障碍、初期无效(药物)肾上腺皮质功能减退症、原发性家族性上颌骨发育不全、原发性血色病、原发性多汗(症)、原发性尿草酸盐过多[I型]、原发性尿草酸盐过多1型(PH1)、原发性尿草酸盐过多1型、原发性尿草酸盐过多II型、原发性尿草酸盐过多III型、原发性性腺机能减退、原发性小肠淋巴管扩张、原发性侧索硬化症、原发性非遗传性淀粉样变性病、原发性闭塞性肺血管疾病、原发性进行性多发性硬化症、原发性肺动脉高压、原发性阅读障碍、原发性肾性糖尿、原发性硬化性胆管炎、原发性血小板增多、原发性血小板增多、原发性中枢神经系肿瘤、原发性视觉性认识不能、原发性直肠结肠炎、原发性直肠结肠炎、成人吉福德(氏)综合征、儿童吉福德(氏)综合征、Progeroid矮小[畸形]、Progeriod身材矮小症伴色素痣、Progeroid De Barsy综合征、进行性自主衰竭伴多系统萎缩症、进行性延髓性麻痹、进行性延髓性麻痹包括的、进行性心肌病变性着色斑病、进行性家族性小脑性共济失调、进行性大脑灰质营养不良、进行性脉络膜萎缩、进行性骨干发育异常、进行性骨干发育异常、进行性单侧面萎缩、进行性家族性肌阵挛性癫痫、进行性一侧面萎缩、进行性感觉迟钝、进行性婴儿灰质营养不良(大脑)、进行性豆状核变性、进行性脂肪营养不良、儿童期进行性肌营养不良、进行性肌阵挛性癫痫、进行性骨发育异常、进行性Pallid退化综合征、进行性Pallid退化综合征、进行性脊延髓肌萎缩症、进行性核上性麻痹、进行性全身性硬化症、进行性脉络膜毯层营养不良、脯氨酸氧化酶缺乏、丙酸血症、丙酸血症、丙酸血症I型(PCCA缺乏)、丙酸血症II型(PCCB缺乏)、丙酰辅酶A羧化酶缺乏、丙酰辅酶A羧化酶缺乏、红色弱、红色盲、蛋白丢失性肠病续发充血性心力衰竭、Proteus综合征、包括4q的近位缺失、包括4q的近位缺失、PRS、干梅腹综合征、PS、粘脂贮积症III型(由于N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶缺乏引起的疾病)、假性多处营养不良、假性黑(色)棘皮症、假性软骨发育不全、假性胆碱脂酶缺乏、家族性焦磷酸盐关节病、假血友病、假两性畸型、假两性畸型、假两性畸型-肾单位病症-Wilm肿瘤、假肥大性肌营养不良、假性甲状旁腺功能减退症、假性甲状旁腺功能减退症、假性低磷酸酶症、假多胚现象、假性反应停综合征、弹性(纤维)假黄瘤、弹性(纤维)假黄瘤、牛皮癣、毛囊胶孢子虫病、PSP、PSS、精神运动性抽筋、精神运动性癫痫、PsychomotorEquivalent Epilepsy、PTC缺乏症、翼状胬肉、翼状颈皮综合征、普遍性翼状胬肉、颈蹼淋巴管扩张、肺动脉瓣闭锁、肺淋巴管肌瘤病、肺动脉瓣狭窄、肺狭窄-室间隔缺损、髓石、髓发育异常、主动脉弓综合征、完全无淋巴细胞症、完全表皮性组织细胞增多病、嘌呤核苷磷酸化酶缺陷、出血性紫癜、Purtilo综合征、弹性(纤维)假黄瘤、弹性(纤维)假黄瘤显性基因型、弹性(纤维)假黄瘤隐性型、致密性成骨不全症、致密性骨发育不全、癫痫小发作、焦谷氨酸尿(症)、焦谷氨酸尿(症)、吡咯啉羧化脱氢酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症A组、丙酮酸羧化酶缺乏症B组、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸激酶缺乏症、q25-qter、q26或27-qter、q31或32-qter、QT延长伴细胞外Hypohypocalcinemia、QT延长无先天性聋、QT延长伴先天性聋、脑性麻痹的四肢轻瘫、脑性麻痹的四肢瘫痪、Quantal Squander、Quantal Squander、r4、r6、r14、r18、r21、r22、脊柱后裂、桡骨发育不全-Amegakaryocytic血小板减少(症)、桡骨发育不全-血小板减少综合征、桡神经麻痹、感觉根性神经病、Radicular感觉神经病变、退行性感觉根性神经病、根部牙本质发育异常、快速起始张力障碍-帕金森(氏)综合征、Rapp-Hodgkin综合征、Rapp-Hodgkin外胚叶发育异常(少汗)综合征、Rapp-Hodgkin少汗型外胚层器官发育不良、罕见的布-马二氏综合征伴植烷酸羟化酶缺乏引起的多神经炎变化和耳聋、Rautenstrauch-Wiedemann综合征、Rautenstrauch-Wiedemann型新生儿吉福德(氏)综合征、Raynaud’s现象、右背后位(胎位)、反应性功能性低血糖、反应性低血糖续发的缓和型糖尿病、退行型Kenny-Caffe综合征、Recklin退行型先天性肌强直病、Recklinghausen病(神经纤维瘤病)、直肠会阴瘘管、周期性呕吐、反射性神经血管营养障碍、交感反射性营养不良综合征、屈光不正、顽固性贫血、冰冻麻痹、雷夫叙姆病(多神经炎型遗传性运动失调病、雷夫叙姆病(多神经炎型遗传性运动失调病、局限性回肠炎、Reid-Barlow综合征、Reifenstein综合征、赖芬斯坦综合征(性腺机能不全、睾丸萎缩精子少、尿道裂、女性化乳房)、Reiger异常-发育迟缓、Reiger综合征、Reimann周期性疾病、Reimann综合征、Reis-Bucklers角膜营养不良、Reiter综合征、Reiter综合征、复发性格-巴二氏综合征急性感染性多神经炎、复发性-弛张性多发性硬化症、肾缺损、肾发育异常-遗传性失明、肾发育异常-视网膜发育不全Loken-Senior型、肾性糖尿、肾性糖尿A型、肾性糖尿B型、肾性糖尿O型、肾-眼脑营养不良、肾-视黄醛发育异常伴(肾)髓质囊性病、肾-视黄醛发育异常伴(肾)髓质囊性病、家族性肾-视黄醛营养障碍、肾-视黄醛综合征、郎-奥-韦三氏综合征(遗传性出血性末梢血管扩张症)、呼吸性酸中毒、呼吸链病症、呼吸性肌阵挛、多动腿综合征、限制性心肌病、停滞性高脂血症、Rethore综合征(obsolete陈旧性)、网状细胞发育不全、视黄醛成长不全-囊性肾-Joubert综合征、视锥退化、视锥营养不良、视锥-视杆营养不良、色素性视网膜炎、色素性视网膜炎和先天性耳聋、视网膜成神经细胞瘤、视黄醇缺乏、视网膜先天性裂、青少年视网膜先天性裂、眼球退缩综合征、眼球后神经病、豆状核后综合征、Rett综合征(F84.2)、反向缩窄、莱耶综合征(发生在儿童患水痘或病毒性上呼吸感染之后的罕见急性病)、莱耶综合征、RGS、Rh(血型)因子、Rh疾病、Rh(血型)因子不相容性、Rh不相容性、Rh[血型]不适合性、风湿热、类风湿性关节炎、风湿样肌炎、Rhinosinusogenic大脑蛛网膜炎、肢根斑点状软骨发育异常(RCDP)、缺过氧化氢酶血症、传统型雷夫叙姆病、RHS、节律性肌阵挛、肋(骨)隙缺损伴小颌(症)、里宾病(骨骺端软骨发育不全)、里宾病、里-汉二氏综合征(掌跖角化、指(趾)缺失、毛发稀少、睑裂狭小、树枝状角膜炎等)、Rieger综合征、Rieter综合征、右心室纤维变性、赖利-戴综合征、赖-史二氏综合征(巨头畸形-假性视乳头水肿-多发性血管瘤综合征)、环形染色体14、环形染色体18、环4、环4染色体、环6、环6染色体、环9、环9染色体R9、环14、环15、环15染色体(镶嵌样图象)、环18、环形染色体18、环21、环21染色体、环22、环22染色体、里特病(新生儿剥脱性皮炎)、Ritter-Lyell综合征、RLS、RMSS、罗伯茨Sc-短肢综合征、罗伯茨综合征、罗伯茨短四肢畸形综合征、Robertson外胚层器官发育不良、Robin形态缺陷、Robin序列征、罗班(氏)综合征(小下颌、腭裂、小舌和眼缺陷)、Robinow侏儒症、Robinow综合征、Robinow综合征显性基因型、Robinow综合征隐性型、线形体、罗杰病(先天性心室间隔缺损)、Rokitansky病、罗(马诺)-沃(德)综合征、龙贝里综合征(进行性半面萎缩)、无根牙、Rosenberg-Chutorian综合征、Rosewater综合征、Rosewater综合征、Rosselli-Gulienatti综合征、Rothmund-Thomson综合征、罗-雷二氏综合征(遗传性共济失调-肌肉萎缩综合征)、RP、RS(X连锁的)、RS、RS、RSDS、RSH综合征、俄罗斯春夏型(脑炎)、RSTS、RTS、RTS、RTS、先天性(病毒性)风疹、鲁宾斯坦因综合征、鲁-塔二氏综合征、Rubinstein Taybi拇指宽-拇趾综合征、赤发赤脸白化病、Ruhr综合征、Russell间脑恶病质、婴儿间脑综合征、婴儿间脑综合征、鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、X连锁的鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、Ruvalcaba-Myhre-Smith综合征(RMSS)、鲁瓦卡巴综合征(鼻翼发育不全、口小、掌骨短)、Ruvalcaba型骨异常增生症伴智力迟钝、骶骨退化、先天性骶骨发育不全、SAE、塞-科二氏综合征、Sakati、Sakati综合征、Sakati-Nyhan综合征、点头状痉挛、涎腺出汗综合征、Salzman小结状角膜营养不良、桑德霍夫病、Sanfilippo综合征、SanfilippoA型、Sanfilippo B型、Santavuori病、Santavuori-Haltia病、Boeck结节病、肉样瘤病、肉样瘤病、Sathre-chotzen、周末晚麻痹、脊延髓肌萎缩、SC海豹肢综合征、SC综合征、SCA3、SCAD缺乏、成人起始性局部SCAD缺乏、先天性全身SCAD缺乏、SCAD、SCAD、SCAD、SCADH缺乏、皮肤烫伤综合征、先天性头皮缺损、舟状头畸形、舟状头畸形、舟状头畸形、肩胛骨升高、肩胛腓骨肌病、肩腓肌营养不良、肩胛腓骨综合征、肌病型肩胛腓骨综合征、瘢痕化大泡、瘢痕化大泡、SCHAD、Schaumann病、沙伊综合征、Schereshevkii-Turner综合征、席尔德病、谢耳脑炎、Schilder氏病、Schindler病I型(婴儿期发病)、Schindler病婴儿期发病、Schindler病、Schindler病II型(成人发病)、Schinzel综合征、Schinzel-Giedion综合征、SchinzelAcrocallosal综合征、Schinzel-Giedion面中部退缩综合征、脑裂(畸形)、Schmid型干骺端软骨发育不良、Schmid干骺端成骨不全、施-弗二氏综合征、施密特综合征、Schopf-Schultz-Passarge综合征、Schueller-Christian病、Schut-Haymaker型、Schwartz-Jampel-Aberfeld综合征、施-詹二氏综合征1A和1B型、施-詹二氏综合征、施-詹二氏综合征2型、SCI、D SCID、胶原沉着病、胶原沉着病、家族性全身累进硬化症、家族性脑弥散硬化症、Scott颅指综合征伴精神发育迟缓、沟舌、SCS、SCS、SD、SDS、SDYS、季节性结膜炎、脂腺痣综合征、脂腺痣、脂溢性角化病、皮脂溢性疣、塞克尔综合征、Seckel型侏儒症、二度先天性心脏传导阻滞、继发性淀汾样变性、继发性睑痉挛、继发性非热带性口炎性腹泻、继发性布朗综合征、继发性脚气、继发性全身淀粉样变性病、继发性张力障碍、分泌小体缺陷、分泌型IgA缺陷、迟SED、先天性SED、SEDC、分节线性无色痣、分节张力障碍、分节肌阵挛、塞普综合征、Seitelberger病、Seitelberger病、癫痫发作、IgG亚类选择性缺乏、选择性缄默、IgG亚类选择性缺乏、IgM选择性缺乏、选择性缄默、IgA选择性缺乏、自我痊愈组织细胞增多病、半叶性前脑无裂畸形、精细管萎缩症、老年性视网膜劈裂症、老年疣、Senior-Loken综合征、遗传感觉神经病I型、遗传感觉神经病II型、遗传感觉神经病I型、感觉神经根性神经病、感觉神经根性神经病、隐性感觉神经根性神经病、脓毒性累进肉芽肿病、Septo-Optic发育异常、血清局限性脑膜炎、血清蛋白酶抑制因子缺乏、血浆肌肽酶缺乏、塞特莱斯综合征、重度联合免疫缺陷症、重度联合免疫缺陷症伴腺苷脱胺酶缺陷、重度联合免疫缺陷症(SCID)、性征颠倒、性幼稚症、SGB综合征、希恩综合征、遮蔽型牙本质发育不全、带状疱疹、水痘-带状疱疹病毒、航行脚气病、SHORT综合征、18染色体短臂缺失综合征、短链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏、短链脂酰辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏、身材矮小症和面毛细血管扩张、身材矮小症面/骨骼异常-发育迟缓-巨牙、身材矮小-伸展过度-Rieger异常-出牙延缓、身材矮小-甲发育不良、身材矮小面面红斑、SHORT综合征、Shoshin脚气病、肩胛带综合征、Shprintzen-Goldberg综合征、舒尔曼综合征、Shwachman-Bodian综合征、Shwachman-Diamond舒尔曼综合征、Shwachman舒尔曼综合征、Shwachman-Diamond-Oski舒尔曼综合征、Shwachmann舒尔曼综合征、夏-德综合征、Shy-Magee综合征、SI缺乏、唾液酸酶缺乏、青少年粘脂病I型、婴儿唾液酸沉积症II型、唾液酸沉积症、唾液酸脂沉积(症)、病(态)窦(房结)综合征、镰状细胞性贫血、镰状红细胞病、镰状细胞血红蛋白C病、镰状细胞-血红蛋白D病、镰状细胞-地中海贫血病、镰刀样细胞特征、高铁成红细胞性贫血、高铁成红细胞性贫血、成高铁红细胞病、成高铁红细胞病、婴儿猝死综合征、Siegel-Cattan-Mamou综合征、Siemens-Bloch型色素皮肤病、西门子综合征、Siewerling-Creutzfeldt病、Siewert综合征、西尔弗综合征、Silver-Russell侏儒症、Silver-Russell综合征、Simmond病、Simons综合征、单纯大疱性表皮松解、Simpson畸形综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Sinding-Larsen-Johansson病、辛-梅二氏综合征、窦性心律不齐、静脉窦、窦性心动过速、人鱼体序列征、并腿畸胎、内脏逆转支气管扩张和鼻窦炎、SJA综合征、Sjogren Larsson综合征鱼鳞病、舍格伦综合征、Sjogren Larsson综合征鱼鳞病、Sjgren综合征、SJS、骨骼发育异常、骨骼发育异常Weismann Netter Stuhl型、皮肤剥离综合征、皮肤肿疡、颅骨不对称和轻度智力迟钝、颅骨不对称和轻度并指、SLE、发作性睡病、睡眠性呼吸暂停、SLO、Sly综合征、SMA、急型婴儿SMA、SMA I、SMA III、SMA I型、SMA II型、SMA III型、SMA3、SMAX1、SMCR、Smith Lemli Opitz综合征、Smith Magenis综合征、Smith-Magenis染色体部位、Smith-McCort侏儒症、Smith-Opitz-Inborn综合征、Smith病、Smoldering骨髓瘤、SMS、SMS、SNE、光照喷嚏、丙戊酸钠、孤立性骨浆细胞瘤、Sorsby病、Sotos综合征、Souques-Charcot综合征、南非遗传性卟啉病、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、痉挛性斜颈、痉挛性斜颈、痉挛性大脑性麻痹、痉挛性结肠、痉挛性发音困难、痉挛性截瘫、SPD钙质沉着病、特异性抗体缺乏伴正常免疫球蛋白、特异阅读障碍、SPH2、球形红细胞性贫血、球形红细胞症、马凯萨尼(氏)综合征、(神经)鞘磷脂沉积症、神经鞘磷脂酶缺乏、蜘蛛状指、斯皮尔梅伊尔·沃格特病、Spielmeyer-Vogt-Batten综合征、脊柱裂、脊柱裂、脊柱裂孔、脊髓蛛网膜炎、脊柱动静脉畸形、遗传性家族性脊髓性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊柱弥漫性特发性骨肥厚、脊柱DISH、脊髓性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、脊髓性肌萎缩全部类型、脊髓性肌萎缩ALS型、脊柱肌肉萎缩-腓肥大、脊髓性肌萎缩I型、脊髓性肌萎缩III型、脊髓性肌萎缩3型、脊柱肌肉萎缩-腓肥大、脊柱骨化蛛网膜炎、椎管狭窄、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑萎缩I型、脊髓小脑性共济失调I型(SCAI)、脊髓小脑性共济失调II型(SCAII)、脊髓小脑性共济失调III型(SCAIII)、脊髓小脑性共济失调III型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调IV型(SCAIV)、脊髓小脑性共济失调V型(SCAV)、脊髓小脑性共济失调VI型(SCAVI)、脊髓小脑性共济失调VII型(SCAVII)、钩端螺旋体性黄疸、脾发育不全综合征、脾下垂、脾下垂、手裂畸形-下颌面骨发育不全、手裂畸形-下颌面骨发育不全、手裂畸形、手裂畸形、脊椎关节炎、脊椎肋骨发育不良I型、脊椎骨骺迟缓性发育不良、脊椎胸廓结构不良、脊椎关节强硬性马尾神经根病、海绵肾、多型性成胶质细胞瘤、自发性低血糖、高位肩胛、春季卡他性眼炎、SRS、ST、Stale Fish综合征、杀葡萄球菌剂皮肤烫伤综合征、Stargardt病、Startle病、癫痫持续状态、斯-里-奥三氏综合征、Steely Hair病、Stein-Leventhal综合征、斯坦纳特病、Stengel综合征、Stengel-Batten-Mayou-Spielmeyer-Vogt-Stock病、狭窄性胆管炎、腰椎管狭窄、狭窄、类固醇硫酸脂酶缺乏、Stevanovic外胚层器官发育不良、Stevens Johnson综合征、Stevens-Johnson综合征、STGD、Stickler综合征、Stickler综合征、Stiff-Man综合征、Stiff Man综合征、Stiff Person综合征、Still病、Stilling-Turk-Duane综合征、Stillís病、刺激敏感肌阵挛、StoneMan综合征、StoneMan、Streeter异常、常染色体显性纹状体黑质变性、Striopallido-dentate钙质沉着病、间质、Descemet膜、间质角膜营养不良、淋巴瘤性甲状腺肿、斯-卡-韦三氏综合征、SturgeWeber综合征、Sturge-Weber斑痣性错构瘤病、亚急性坏死性脑脊髓病、亚急性坏死性脑脊髓病、亚急性海绵样脑病、亚急性坏死性脑病、亚急性肉样瘤病、亚急性神经病变、主动脉瓣下狭窄、动脉硬化性皮层下脑病、心内膜下硬化、琥珀酰胆碱敏感性、先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺陷、先天性蔗糖-异麦芽糖吸收不良症、先天性蔗糖不耐受(症)、嗜苏丹型脑白质营养不良ADL、Pelizaeus-Merzbacher型嗜苏丹型脑白质营养不良、嗜苏丹型脑白质营养不良包括的、婴儿猝死综合征、Sudeck萎缩、Sugio-Kajii综合征、Summerskill综合征、顶端尖头并指/趾、Summitt尖头并指/趾、Summitt综合征、上斜肌鞘综合征、肾上腺、主动脉瓣上狭窄、室上性心动过速、Surdicardiac综合征、耶-兰综合征、SVT、汗腺脓肿、汗味综合征、斯威特综合征、Swiss Cheese软骨综合征、尖头并指(趾)(畸形)、并指I型伴小头和智力迟钝、Syndromatic肝小管发育不全、脊髓空洞症、全身性非白血病性网状内皮组织增殖、系统性淀粉样变性、全身肉碱缺乏症、系统性弹性破裂、全身性红斑狼疮、系统性肥大细胞病、全身性肥大细胞增多症、全身发病幼年型关节炎、全身发病幼年型关节炎、全身性硬化症、Systopic脾、胸腺依赖性淋巴细胞缺乏、食物进肠过速低血糖症、心动过速、塔卡热综合征、主动脉弓综合征、大动脉炎、大动脉炎、仰趾足、马蹄内翻足、马蹄足、内翻足、外翻足、纵排椎管狭窄、丹吉尔病、视网膜毯层变性、桡骨发育不全-血小板减少综合征、迟发性张力障碍、迟发性肌肉萎缩症、迟发性运动障碍、迟发性口部运动障碍、迟发性运动障碍、迟发性张力障碍、缓慢尺骨麻痹、靶形红细胞贫血、巨跟骨、垂井病、TAS正中线缺损包含的、TAS正中线缺损、泰-萨克斯病、Tay Sachs鞘脂类代谢障碍、泰-萨克斯病、Tay综合征鱼鳞病、Tay Sachs鞘脂类代谢障碍、Tay综合征鱼鳞病、I型塔伊贝综合征、塔伊贝综合征、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO综合征、TDO-I、TDO-II、TDO-III、毛细血管扩张、内眦距离过宽伴联合异常、内眦距离过宽伴联合异常、内眦距离过宽-尿道下裂综合征、颞叶性癫痫、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、颞动脉炎、TEN、腱鞘粘连上斜、张力肌痛、包括4q-的末端缺失、包括4q-的末端缺失、Terrian角膜营养不良、Teschler-Nicola/Kilian综合征、脊髓栓系综合征、脊索受限畸形序列征、脊髓栓系综合征、颈部脊髓栓系综合征、四氢生物喋呤缺乏、四氢生物喋呤缺乏、法乐(氏)四联症、法乐(氏)四联症、短四肢畸形-血小板减少综合征、四体性染色体9短臂(畸形)、四体性9p、四体性染色体18短臂(畸形)、豆状核后综合征、丘脑(性)痛综合征、丘脑感觉过敏性感觉缺失、中间型地中海贫血、轻型地中海贫血、重型地中海贫血、硫胺素缺乏、维生素B1-敏感枫糖尿症、细基底膜肾病、乙酰辅酶A乙酰基转移酶缺乏、RCDP、脂酰辅酶A磷酸二羟丙酮酰基转移酶、第三和第四咽囊综合征、三度先天性(完全)心脏传导阻滞、肌强直性白内障、胸盆指(趾)营养不良、胸脊椎管、胸腹综合征、胸腹心异位综合征、三M综合征、三M细骨侏儒症、Glanzmann和Naegeli血小板机能不全、原发血小板增多症、血小板减少-桡骨缺失综合征、卡-梅综合征、血小板减少-桡骨缺失综合征、由于AT III的遗传性血栓形成倾向、血栓性血小板减少性紫癜、血栓溃疡性结肠炎、血栓溃疡性结肠炎、胸腺发育不良伴正常免疫球蛋白、胸腺发育不全、DiGeorge型胸腺发育不全、原发胸腺发育不全无γ球蛋白血(症)包括的、DiGeorge型胸腺发育不全、胸腺先天性发育不全、三叉神经痛、Tics、Tinel综合征、托洛萨-亨特综合征、强直痉挛性斜颈、强直性瞳孔综合征、牙-指甲综合征、牙-指甲综合征、TORCH(弓形体病、其他病毒、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)感染、TORCH综合征、变形性肌张力不全、斜颈、斜颈、全身性脂肪营养不良、肺静脉连接完全异常、Touraine口疮病、图雷特多综合征、Tourette综合征、Townes-Brocks综合征、汤斯综合征、中毒性麻痹贫血、中毒性表皮坏死溶解、Toxopachyosteose DiaphysaireTibio-Peroniere、Toxopachyosteose、弓形体病其他因子风疹细胞巨化病毒单纯疱疹、气管食管瘘伴或无食管闭锁、气管食管瘘、暂态新生儿重症肌无力、过渡型房室间隔缺损、大动脉转位、经电话传送监护仪、甲状腺激素结合蛋白蛋氨酸-30淀粉样变性病(I型)、梯形头-多发性骨联合综合征、特雷歇·柯林斯(氏)综合征、特-弗二氏综合征1型、Trevor病、三房心、毛发-牙齿-骨综合征、毛发-牙齿-骨综合征、(毛)发灰白营养不良、毛发-鼻-指(趾)综合征、毛发-鼻-指(趾)综合征、三尖瓣闭锁、三功能性蛋白质缺乏(症)、三叉神经痛、长链脂肪酸氧化物受损甘油三(酸)酯贮积病、膀胱三角炎、三角头畸形、三角头畸形、三角头畸形、三角头畸形综合征、三角头畸形“C”综合征、Trimethylaminuria、拇指三节指骨-发育不全末梢指(趾)骨-指(趾)甲营养不良、拇指三节指骨综合征、Behcet三倍综合征、三X染色体综合征、三X染色体综合征、三倍体综合征、三倍性、三倍体综合征、牙关紧闭假屈曲指综合征、三体性、三体性G综合征、三X染色体性、6q部分三体性、6q三体综合征(局部)、9三体性镶嵌型、9P三体综合征(局部)包括的、11q三体综合征、14三体性镶嵌型、14三体性镶嵌综合征、21(号染色体)三体型综合征、22三体性镶嵌型、22三体性镶嵌综合征、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真两性畸形、真两性畸形、动脉干、色氨酸吸收不良、色氨酸加氧酶缺乏、TS、TTP、TTTS、结节性(脑)硬化、肾小管扩张、特科特综合征、特纳综合征、遗传性骨-指(趾)甲发育不良综合征、综合征表现型伴正常同原染色体(核型)、Turner-Varny综合征、尖头畸形、双生胎儿血液交换综合征、双生胎儿血液交换综合征、A型、B型、AB型、O型、I型糖尿病、I型家族性雄性不完全、I型家族性不完全性男性假两性畸形、I型戈谢病、I型(PCCA缺乏)、I型酪氨酸血症、II型戈谢病、II型组织细胞增多病、II型(PCCB缺乏)、II型酪氨酸尿、IIA型末梢先天性多数关节弯曲、III型戈谢病、II型酪氨酸血症、III型牙本质发育不全、典型视网膜先天性裂、酪氨酸酶阴性先天性色素缺乏(I型)、氨酸酶阳性先天性色素缺乏(II型)、急性I型酪氨酸血症、慢性I型酪氨酸血症、酪氨酸病、尿素循环酶病、溃疡性结肠炎、非特异性慢性溃疡性结肠炎、尺骨-乳房综合征、Pallister尺骨-乳房综合征、尺神经麻痹、UMS、无类别FODs、未结合的良性Bilirubinemiav胆红素血症、甲状旁腺活动低下、单侧鱼鳞病样红斑伴同侧畸形肢、单侧软骨瘤病、单侧胸肌缺损与并指、单侧发育异常型、单侧巨脑、单侧部分脂肪代谢障碍、单侧肾缺损、不稳定结肠、肌阵挛性癫痫、翁-伦病、Unverricht-Lundborg-Laf病、进行性肌阵挛性癫痫、前肢-心血管综合征(Holt-Oram)、上运动神经元病、上呼吸道呼吸暂停、上呼吸道呼吸暂停、尿素循环缺陷或障碍、精氨酸酶型尿素循环障碍、精氨酸琥珀酸盐型尿素循环障碍、氨甲酰基磷酸合成酶型尿素循环障碍、瓜氨酸血型尿素循环障碍、N-丙烯基谷氨酸合成酶型尿素循环障碍、鸟氨酸转氨甲酰酶型尿素循环障碍、尿道综合征、尿道眼关节综合征、I型二磷酸尿苷葡萄糖苷酸(基)转移酶严重缺乏、尿路缺损、尿面综合征、尿卟啉原III cosynthase同合酶、色素性荨麻疹、乌谢尔综合征、Usher I型、Usher II型、Usher III型、UsherIV型、子宫粘连、Uoporphyrinogen I-合酶、眼色素层炎、眼色素层脑膜炎、V-克雅(氏)病、VACTEL联合征、脊椎、肛门、心脏、气管、食道、肾和肢体的(先天性异常)联合征、脊椎、肛门、心脏、气管、食道、肾和肢体的(先天性异常)综合征、跟骨外翻、缬氨酸转氨酶缺乏、缬氨酸血症、丙戊酸、丙戊酸盐暴露、丙戊酸盐暴露、丙戊酸、VanBuren病、Vander Hoeve-Habertsma-Waardenburg-Gauldi综合征、变异起始免疫球蛋白缺乏、克雅(氏)病变型(V-CJD)、水痘胚胎病、多样性卟啉病、多样性卟啉病、多样性卟啉病、脉管胎记、Binswanger型血管性痴呆、血管勃起组织瘤、血管性假血友病、血管畸形、脑血管畸、脉管炎、血管收缩神经共济失调、加压素抵抗性尿崩症、加压素敏感尿崩症、法特联合征、Vcf综合征、Vcfs、Velo心-面综合征、Velo心-面综合征、性病性关节炎、静脉畸形、心室纤维性颤动、室间隔缺损、先天性心室缺损、室间隔缺损、室性心动过速、小静脉畸形、VEOHD、小脑蚓发育不全、小脑蚓小脑发育不全、春季角(膜)结膜炎、疣、脊骨直肠气管食管食管桡骨、脊椎强直性骨肥厚、极早发亨廷顿病、极长链乙烯还原酶(VLCAD)缺乏、前庭神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤多发性神经纤维瘤、前庭小脑、魏尔啸尖颅、内脏黄肉芽肿病、内脏黄肉芽肿病、内脏肌病-外眼肌麻痹、内脏肥大-脐突出-巨舌综合征、视性失语、维生素A缺乏、维生素B-1缺乏、卵黄黄斑营养不良、、白癜风、、白癜风、、白头癜风、玻璃体视网膜变性、春季角(膜)结膜炎、伏格特-小柳-原田三氏综合征、VLCAD、VLCAD、沃格特综合征、Vogt头合指症、Vogt Koyanagi原田综合征、Vogt Koyanagi原田综合征、Vogt Koyanagi原田综合征、(冯)别-施二氏综合征、Von Eulenburg先天性肌强直病、Von Frey综合征、冯·吉尔克病、Von Hippel-Lindau综合征、Von Mikulicz综合征、冯·雷克林霍曾病、Von Willebrandt病、VP、弗龙里克病(II型)、室间隔缺损、室间隔缺损、寻常型角化障碍、寻常型鱼鳞病、W综合征、瓦尔敦堡综合征、瓦-克二氏综合征、瓦尔敦堡综合征I型(WS1)、瓦尔敦堡综合征II型(WS2)、瓦尔敦堡综合征IIA型(WS2A)、瓦尔敦堡综合征IIB型(WS2B)、瓦尔敦堡综合征III型(WS3)、瓦尔敦堡综合征IV型(WS4)、Waelsch综合征、WAGR复征、WAGR综合征、WAGR综合征、Waldenstroem巨球蛋白血症、Waldenstrom紫癜、Waldenstrom综合征、Waldmann病、Walker-Warburg综合征、游动脾、Warburg综合征、温(型)抗体溶血性贫血、Warm交叉反应抗体疾病、瓦滕贝格综合征、WAS、Wateron the Brain、沃森综合征、Watson-Alagille综合征、沃-弗二氏综合征、Waxy病、WBS、韦弗综合征、Weaver-Smith综合征、Weber-Cockayne病、Wegener肉芽肿病、Wegener肉芽肿病、韦尔病、Weil综合征、Weill-Marchesani、韦-马二氏综合征、Weill-Reyes综合征e、Weismann-Netter-Stuhl综合征、Weissenbacher-Zweymuller综合征、韦尔综合征、Wenckebach、Werdnig-Hoffman病、韦[德尼希]-霍[夫曼]二氏综合征、韦[德尼希]-霍[夫曼]二氏综合征、Werdnig-Hoffman病、Werdnig-Hoffman麻痹、Werlhof病、沃纳综合征、Wernicke(C)I综合征、Wernicke失语症、韦-科二氏综合征、韦斯特综合征、湿性脚气病、WHCR、Whipple病、肠脂肪肉芽肿症、吹口哨面容综合征、吹口哨面容及风车叶状手综合征、White-Darier病、Whitnall-Norman怀-诺二氏综合征、轮生痣样黑素过度病、WHS、Wieacke综合征、Wieacher综合征、Wieacker-Wolff综合征、Wiedmann-Beckwith综合征、Wiedemann-Rautenstrauch综合征、维尔德穆特综合征、Willebrand-Juergens病、威-普二氏综合征、威廉斯综合征、威廉斯综合征、Williams-Beuren综合征、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤-虹膜缺失-性腺胚细胞瘤-精神发育迟缓综合征、肾母细胞瘤虹膜缺失性腺胚细胞瘤精神发育迟缓、肾母细胞瘤-虹膜缺失-泌尿生殖器异常-精神发育迟缓综合征、肾母细胞瘤-假两性畸形-肾病、肾母细胞瘤并假两性畸形、肾母细胞瘤-假两性畸形-肾小球病、Wilson氏病、Winchester综合征、温-格二氏综合征、维-奥二氏综合征、Wiskott-Aldrich型免疫缺陷、Witkop外胚层器官发育不良、Witkop牙齿-指甲综合征、Wittmaack-Ekbom综合征、WM综合征、WMS、WMS、WNS、Wohlfart病、沃-库-韦病、4号染色体短臂部分单体综合征、Wolf-Hirschhorn染色体部位(WHCR)、Wolf-Hirschhorn综合征、午-帕-怀三氏综合征、午-帕-怀三氏综合征、午-帕-怀三氏综合征、遗传性少年型糖尿病、沃尔曼病(酸性脂肪酶缺乏所致溶酶体贮积病)、Woody Guthrie病、吾-巴-怀三氏综合征、吾-巴-怀三氏综合征、Writer痉挛、WS、WS、WS、WSS、WWS、视网膜动静脉瘤、视网膜动静脉瘤、X连锁的(由X染色体上的基因遗传的)Addison病、X连锁的脑白质肾上腺萎缩症(X-ALD)、X连锁的成人起始脊延髓肌萎缩症、X连锁成人脊髓性肌萎缩、X连锁无丙球蛋白血症伴多发营养不良性侏儒、x连锁无丙种球蛋白血症、淋巴组织增生X连锁综合征、X连锁心肌病和(嗜)中性白细胞减少(症)、X连锁中央核性、X-连锁铜缺乏、X-连锁铜吸收不良、X伴性显性遗传康-许二氏综合征、X连锁显性遗传胼胝体发育不全、X连锁张力障碍-帕金森(氏)综合征、性联鱼鳞癣、X连锁鱼鳞病、婴儿伴性无丙种球蛋白血症、X连锁婴儿Nectrotizing脑病、X连锁青年性视网膜劈裂症、X连锁无脑回、X-连锁淋巴细胞增殖综合征、X连锁智力障碍-紧扣拇指综合征、X连锁智力障碍伴张力减退、X连锁智力障碍和巨睾丸、X连锁进行性结合性多样性免疫缺陷、X连锁进行性康-许二氏综合征、x连锁隐性(遗传)重度联合免疫缺陷症、x连锁隐性(遗传)重度联合免疫缺陷症、X连锁视网膜先天性裂、X连锁脊柱骨骺发育不良、黄嘌呤氧化酶缺乏(黄嘌呤尿缺乏、遗传性)、黄嘌呤尿缺乏、遗传的(黄嘌呤氧化酶缺乏)、全身化黄肉芽肿病、结节性黄瘤、着色性干皮病、显性基因型着色性干皮病、着色性干皮病A I XPA型传统型、着色性干皮病B II XPB型、着色性干皮病E V XPE型、着色性干皮病C III XPC型、着色性干皮病D IV XPD型、着色性干皮病F VI XPF型、着色性干皮病G VIIXPG型、着色性干皮病变型XP-V型、干皮病-畸形足-和(牙)釉质缺损、干皮性白痴、干眼症、干燥性角膜炎、X连锁淋巴组织增生(综合征)、先天性性腺发育不全、着色性干皮病、XX男性综合征、性转换、五X综合征、XXY染色体综合征、XYY综合征、XYY染色体组型、黄色突变性白化病、黄指(趾)甲综合征、YKL、年青女性动脉炎、Yunis-Varon综合征、YY综合征、佐-埃二氏综合征(消化性溃疡、极度胃酸过多、胰岛细胞瘤三联症)、Z-和-蛋白酶抑制因子缺乏、泽韦格综合征、泽韦格综合征、泽韦格脑肝肾综合征、佐-埃二氏综合征、齐-奥二氏病(变形性肌张力不全)、济-拉二氏综合征(齿龈瘤-指畸形-肝脾肿大)、先天性锌缺乏、津-柯-恩三氏综合征(先天性角化不良)、ZLS、佐-埃二氏综合征(多发性部分内分泌腺瘤病、一种三联症、包括顽固性的消化性溃疡、胃酸极度增多)。
正如这里所使用的“癌症”指的是一组疾病和疾患，其表征为失控的细胞生长(例如肿瘤形成)，那些细胞不分化为特化和不同的细胞。可以使用本发明的方法治疗的癌症包括，但是不止限于，ABL1原癌基因，AIDS相关的癌症，听神经瘤，急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病、腺囊状癌、肾上腺皮质癌、特发性骨髓化生、秃头症、肺泡状软组织肉瘤、肛门癌、血管肉瘤、再生障碍性贫血、星状细胞瘤、共济失调-毛细血管扩张症、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑干神经胶质瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、CNS肿瘤、类癌肿瘤、子宫颈癌、幼年脑肿瘤、幼年癌症、幼年贫血病、幼年软组织肉瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、促纤维组织增生性小细胞肿瘤、腺管癌、内分泌癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、范可尼贫血综合症、骨纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、消化道癌、消化道类癌肿瘤、泌尿生殖癌、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、子宫内膜癌、恶性血液疾病、毛细胞性白血病、头颈癌、肝细胞癌、遗传性乳腺癌、组织细胞增多病、何杰金氏病、类乳头瘤病毒、葡萄胎、高血钙、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、Kaposi′s肉瘤、肾脏癌、Langerhan’s细胞组织细胞增生症、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、Li-Fraumeni综合征、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水肿、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、男性乳腺癌、肾脏恶性横纹肌样瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移的癌症、嘴癌、多发性内分泌瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良症综合征、骨髓瘤、骨髓增殖疾患、鼻癌、鼻咽癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、Nijmegen breakage综合征非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、眼癌、食道癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造口卵巢癌、胰腺癌、鼻旁癌、甲状旁腺癌、腮腺癌、阴茎癌、周边性神经外胚层肿瘤、垂体癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、罕见癌症和相关的病患、肾细胞肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、Rothmund-Thomson综合征、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、Sezary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓肿瘤、鳞状细胞癌(皮肤)、胃癌、滑膜肉瘤睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、转移性细胞癌(膀胱)、转移性细胞癌(肾盂/输尿管)、滋养层细胞癌、尿道癌、泌尿系统癌、膜板块蛋白、子宫肉瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、Wilms氏肿瘤。
可以将有效量的化合物加入到适宜的药物上可接受的稀释剂或者载体中，在药物组合物中使用本发明的组合物。本发明组合物和方法的使用还可以在预防上有用。
如在本领域内已知的，核苷是碱基和糖的组合。核苷的碱基部分通常是杂环碱基。这种杂环碱基的两种最常见的类型是嘌呤和嘧啶。核苷酸是还包括了磷酸基团的核苷，磷酸基团与核苷的糖部分共价连接。对于那些包括五碳呋喃糖的核苷，磷酸基团可以连接到糖的2′、3′或者5′羟基上。在形成寡聚核苷酸时，磷酸基团将相邻的核苷共价连接起来，形成线形多聚体化合物。这样，该线形多聚化合物的相应末端可以进一步连接，形成环形化合物，但是一般优选线形化合物。此外，线形化合物可能具有内部的核苷酸互补性，因此可能发生折叠，折叠的方式产生完全或者部分的双链化合物。在寡聚核苷酸内，磷酸基团通常被称为形成寡聚核苷酸中核苷间的主链。RNA和DNA的通常连接或者主链是3′到5′磷酸二酯键连接。
在本发明中有用的优选反义或者有义化合物的特殊示例包括含有修饰主链或者非天然核苷间连接的寡聚核苷酸。如在本说明中描述的，具有修饰主链的寡聚核苷酸包括那些在主链中保持了磷原子的寡聚核苷酸以及那些在主链中没有磷原子的寡聚核苷酸。对于本说明的目的，并且如本领域中有时提到的，在核苷间主链中没有磷原子的修饰寡聚核苷酸也可以被认为是寡聚核苷。
优选的在其中含有磷原子的修饰寡聚核苷酸主链包括，例如具有正常3′-5′连接的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯，磷酸三酯，氨基烷基磷酸三酯，甲基和其他烷基的膦酸酯，包括3′-亚烷基膦酸酯，5′-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯，亚膦酸酯，磷酰胺酯包括3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯，硫羰基氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、硒代磷酸酯和硼代磷酸酯，以及它们的2′-5′连接的类似物，以及那些具有反向极性的类似物，即一个或者更多核苷酸间连接是3′到3′，5′到5′或者2′到2′的连接。优选的具有反向极性的寡聚核苷酸在3′端的核苷酸间连接处包含单一的3′到3′连接，即单一的可能没有碱基的反向核苷残基(核苷酸缺失或者代替核苷酸有一个羟基)。也包括各种不同的盐、混和盐和游离酸的形式。
教授以上含磷连接的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,196；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,306；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；5,194,599；5,565,555；5,527,899；5,721,218；5,672,697和5,625,050.
优选的在其中不包括磷原子的修饰寡聚核苷酸主链具有由下列形成的主链短链烷基或者环烷基核苷间连接，混和的杂原子和烷基或者环烷基核苷间连接，或者一个或更多短链杂原子或杂环核苷间连接。这些包括那些具有4-吗啉基寡核苷酸连接(从核苷的糖基的一部分形成)的寡聚核苷酸；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲酰基和硫代甲酰基主链；亚甲基甲酰基和硫代甲酰基主链；核糖乙酰基主链；含有烯基的主链；氨基磺酸主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸和磺酰胺主链；酰胺主链；以及其他具有混合N，O，S和CH2组分部分的主链。
教授以上寡聚核苷制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,264,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,610,289；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；5,792,608；5,646,269和5,677,439。
在其他优选的寡聚核苷酸模拟物中，核苷酸单位的糖和核苷间连接(即主链)都被新的基团所替代。保持核苷酸单位用于与正确的靶标核酸杂交。一种这样的化合物，已经被证明具有非常好的杂交性质的寡聚核苷酸模拟物，被称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡聚核苷酸的糖主链被含有酰胺的主链，特别是氨基乙基甘氨酸主链替代。核苷酸被保留并且直接或者间接结合在主链酰胺部分的氮杂原子上。教授以上PNA化合物制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号5,539,082；5,714,331；和5,719,262。PNA化合物的进一步教授可以在Nielsen等，Science 2541497-1500，1991中找到。
本发明的优选实施方案是具有硫代磷酸酯主链的寡聚核苷酸和具有杂原子主链的寡聚核苷，特别是以上提及的美国专利号5,489,677中的-CH2-NH-O-CH2-，-CH2-N(CH3)-O-CH2-〔被称为亚甲基(甲基亚氨基)或者MMI主链〕，-CH2-O-N(CH3)-CH2-，-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-和-O-N(CH3)-CH2-CH2-〔其中天然的磷酸二酯主链表示为-O-P-O-CH2-〕，以及以上提及的美国专利号5,602,240中的酰胺主链。优选的还有具有以上提及的美国专利号5,034,506中具有吗啉代寡核苷酸主链的寡聚核苷酸。
修饰的寡聚核苷酸还可能含有一个或者更多被取代的糖部分。优选的寡聚核苷酸在2′位置上包含下列各项中的一个OH；F；O-，S-，或N-烷基；O-，S-，或N-烯基；O-，S-或N-炔基，或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或者未取代的C1到C10烷基或者C2到C10烯基和炔基。特别优选的是O[(CH2)nO]mCH3，O(CH2)nOCH3，O(CH2)nNH2，O(CH2)nCH3，O(CH2)nONH2，和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m是从1到大约10。其他优选的寡聚核苷酸在2′位置上包含下列各项中的一个C1到C10低级烷基、被取代的低级烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或者O-芳烷基，SH，SCH3，OCN，Cl，Br，CN，CF3，OCF3，SOCH3，SO2CH3，ONO2，NO2，N3，NH2，杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、多聚烷基氨基、被取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、改善寡聚核苷酸药代动力学性质的基团，或者改善寡聚核苷酸药效学性质的基团，以及其他具有类似性质的取代基。优选的修饰包括2′-甲氧基乙氧基(2′-O-CH2CH2OCH3，也被称为2′-O-(2-甲氧基乙基)或者2′-MOE)(Martin等，Helv.Chim.Acta，78486-504，1995)，即烷氧基烷氧基基团。另一个优选的修饰包括2′-二甲基氨氧基乙氧基，即O(CH2)2ON(CH3)2基团，也被称为2′-DMAOE，它在下面的实施例中有所描述，还有2′-二甲基氨基乙氧基乙氧基(本领域中也被称为2′-O-二甲基-氨基-乙氧基-乙基或者2′-DMAEOE)，即2′-O-CH2-O-CH2-N(CH3)2，它也在下面的实施例中有所描述。
其他优选的修饰包括2′-甲氧基(2′-O-CH3)，2′-氨基丙氧基(2′-OCH2CH2CH2NH2)，2′-烯丙基(2′-CH2-CH＝CH2)，2′-O-烯丙基(2′-O-CH2-CH＝CH2)和2′-氟基(2′-F)。2′-修饰可以在阿拉伯糖(上)位或者核糖(下)位。优选的2′-阿拉伯糖修饰是2′-F。还可以在寡聚核苷酸的其他位置上，特别是在3′端核苷酸的糖的3′位置上或者在2’-5’连接的寡聚核苷酸的3′位置上或者在5′端核苷酸的5′位置上进行类似的修饰。教授这种修饰糖结构制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；和5,700,920。
另一个优选的糖的修饰包括锁定的核酸(LNAs)，其中2′羟基基团与糖环的3′或者4′碳原子连接，这样形成双环的糖结构。该连接优选是连接2′氧原子和4′碳原子的亚甲基(-CH2-)n基团，其中n是1或者2。LNA及其制备在WO 98/39352和WO 99/14226中描述。
寡聚核苷酸还可以包括核苷酸(在本领域中通常简称为“碱基”)修饰或者取代。如这里使用的，“未修饰的”或者“天然的”核苷酸包括嘌呤碱基腺嘌呤(A)和胞嘧啶(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。修饰的核苷酸包括其他合成的和天然的核苷酸例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟基甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其他烷基衍生物，6-氮杂尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤、8-氨基、8-硫羟、8-硫羟烷基、8-羟基以及其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤特别是5-溴、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤以及3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。其他修饰的核苷酸包括三环嘧啶例如吩嗪胞苷(1H-嘧啶并[5，4-b][1，4]苯并嗪-2(3H)-酮)、吩噻嗪胞苷(1H-嘧啶并[5，4-b][1，4]苯并噻嗪-2(3H)-酮)，G形钳例如取代的吩嗪胞苷(如9-(2-氨基乙氧基)-H-嘧啶并[5，4-b][1，4]苯并嗪-2(3H)-酮)、咔唑胞苷(2H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-2-酮)、吡啶并吲哚胞苷(H-吡啶并[3′，2′4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-酮)。修饰的核苷酸还可以包括那些嘌呤或者嘧啶碱基被其他杂环，例如7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮，取代的修饰核苷酸。其他核苷酸包括在美国专利号3,687,808中公开，在Concise Encyclopedia Of PolymerScience And Engineering，858-859页、Kroschwitz，J.I.，ed.JohnWiley & Sons，1990中公开的核苷酸，那些由Englisch等，Angewandte Chemie，International Edition，30613，1991公开的，以及那些由Sanghvi，Y.S.，Chapter 15，Antisense Resezrch andApplications，289-302页，Crooke，S.T.and Lebleu，B.，编，CRCPress，1993公开的核苷酸。这些核苷酸中某些对于提高本发明化合物的结合亲和性特别有用。这些包括5-取代嘧啶、6-脱氮嘧啶和N-2，N-6和O-6取代嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。已经证明5-甲基胞嘧啶取代使核酸双链的稳定性提高了0.6-1.2℃，是现在优选的碱基取代，更为特殊的是在与2′-O-甲氧基乙基糖修饰组合时。
教授以上提到的修饰核苷酸中某一些以及其他修饰核苷酸的制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，以上提到的美国专利号3,687,808，以及美国专利号4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121，5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,830,653；5,763,588；6,005,096；和5,681,941。
本发明的寡聚核苷酸的其他修饰涉及使寡聚核苷酸与一个或者更多的改善寡聚核苷酸活性、细胞分布或者细胞摄取的分子或者偶联物化学连接。这些分子或偶联物可以包括与官能团例如一级或者二级羟基基团共价结合的偶联基团。本发明的偶联基团包括嵌入剂、报告分子、多胺、多聚酰胺、聚乙二醇、聚醚、提高寡聚物药效动力学性质的基团以及提高寡聚物药代动力学性质的基团。通常的偶联物基团包括胆固醇、脂类、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。在本发明的背景下，提高药效动力学性质的基团包括改善摄取，增加对降解的抵抗性和/或增强与靶标核酸序列特异杂交的基团。代表性的偶联基团在1992-10-23提交的国际专利申请PCT/US92/09196以及在美国专利号6,287,860中公开，上述专利的所有公开内容在这里引用作为参考。偶联分子包括但是不止限于，脂类分子例如胆固醇分子、胆酸、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇，硫胆固醇，脂肪链例如十二醇或十一烷基残基，磷酸酯例如二-十六烷基缩甘油酯或者1，2-二-O-十六烷基缩甘油酯-3-H-膦酸三乙胺盐，多胺或者聚乙二醇链，或者金刚烷乙酸、棕榈基或者十八胺或者己胺-羰基-氧基胆固醇分子。本发明的寡聚核苷酸还可以与活性药物物质例如阿司匹林、华法林、保泰松、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(S)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹磺酰肌氨酸、2，3，5-三碘苯甲酸、氟灭酸、甲酰四氢叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂草、美洒辛、巴比妥酸盐、头孢霉素、磺胺药、糖尿病用药抗菌药或者抗生素。
教授这些寡聚核苷酸偶联物制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号4,828,979；4,948,882；5,218,105；5,525,465；5,541,313；5,545,730；5,552,538；5,578,717，5,580,731；5,580,731；5,591,584；5,109,124；5,118,802；5,138,045；5,414,077；5,486,603；5,512,439；5,578,718；5,608,046；4,587,044；4,605,735；4,667,025；4,762,779；4,789,737；4,824,941；4,835,263；4,876,335；4,904,582；4,958,013；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,245,022；5,254,469；5,258,506；5,262,536；5,272,250；5,292,873；5,317,098；5,371,241，5,391,723；5,416,203，5,451,463；5,510,475；5,512,667；5,514,785；5,565,552；5,567,810；5,574,142；5,585,481；5,587,371；5,595,726；5,597,696；5,599,923；5,599,928和5,688,941，其中的某些是与本申请共同拥有的，每一个专利在这里引用作为参考。
在给定化合物中没有必要所有位置都被均一修饰，实际上在单一化合物中甚至在寡聚核苷酸内的单一核苷中可以掺入一个以上的以上提到的修饰。
本发明还包括属于嵌合化合物的反义或者有义化合物。在本发明的背景下，“嵌合的”反义化合物或者“嵌合体”是反义或者有义化合物，特别是寡聚核苷酸，它们含有两个或者更多化学独特的区域，每个区域由至少一个单体单位组成，即对于寡聚核苷酸化合物而言单体是核苷酸。这些寡聚核苷酸通常含有至少一个区域，其中寡聚核苷酸被修饰使寡聚核苷酸对核酸酶降解的抵抗性提高。寡聚核苷酸的另一个区域可以作为能够切割RNA:DNA或RNA:RNA杂合体的酶的底物。举例说，RNA酶H是切割RNA:DNA双链中RNA链的细胞内切核酸酶。因此RNA酶H的激活使RNA靶标被切割，这样极大地提高了寡聚核苷酸介导的基因表达抑制的效率。RNA:RNA杂合体的切割可以以相同的方式通过内切核糖核酸酶的作用完成，例如切割细胞和病毒RNA的RNA酶L。RNA靶标的切割可以通过凝胶电泳，以及如果需要的话，本领域内已知的相关核酸杂交技术，进行常规检测。
本发明的嵌合的反义或者有义化合物可以作为两个或者更多以上描述的寡聚核苷酸、修饰的寡聚核苷酸、寡聚核苷和/或寡聚核苷酸模拟物的复合结构形成。这种化合物在本领域中还被称为杂合体或者gapmer。教授这些杂合体结构制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号5,013,830；5,149,797；5,220,007；5,256,775；5,366,878；5,403,711；5,491,133；5,565,350；5,623,065；5,652,355；5,652,356；和5,700,922。
本发明的化合物还可以与其他分子、分子结构或者化合物的混合物混和、形成胶囊、偶联或者结合，例如脂质体、受体靶标分子、口服、直肠、局部给药或者其他配方，有助于摄取、分配和/或吸收。教授这些有助于摄取、分配和/或吸收的配方制备的代表性美国专利包括，但是不止限于，美国专利号5,108,921；5,354,844；5,416,016；5,459,127；5,521,291；5,543,158；5,547,932；5,583,020；5,591,721；4,426,330；4,534,899；5,013,556；5,108,921；5,213,804；5,227,170；5,264,221；5,356,633；5,395,619；5,416,016；5,417,978；5,462,854；5,469,854；5,512,295；5,527,528；5,534,259；5,543,152；5,556,948；5,580,575；和5,595,756，每一个专利在这里引用作为参考。
本发明的反义或有义化合物包括任何药物上可以接受的盐类、酯类、或者这种酯类的盐、或者在给服给动物(包括人)时能够提供(直接或者间接地)生物活性代谢物或者其残基的任何其他化合物。因此，例如，公开也涉及前药和药物上可以接受的本发明化合物的盐、药物上可以接受的这些前药的盐和其他生物等价物。
术语“前药”表示的是以无活性形式制备的治疗性物质，该物质在体内或者细胞内通过内源酶或者其他化学物质和/或条件的作用被转化为活性形式(即药物)。特别地，本发明的寡聚核苷酸前药，根据WO 93/24510，Gosselin等，出版时间1993年12月9日或者WO94/26764和美国专利号5,770,713，Imbach等，中公开的方法，作为SATE[(S-乙酰基-2-硫乙基)磷酸]的衍生物制备。
术语“药物上可以接受的盐类”指的是生理上和药物上可以接受的本发明化合物的盐，即保留了所需的亲本化合物生物学活性，但是又没有继承亲本化合物中不需要的毒物作用的盐。对于寡聚核苷酸，优选的药物上可以接受的盐类的示例及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步描述。
本发明还包括了包括本发明反义或有义化合物或者无活性化合物的药物组合物和配方。本发明的药物组合物可以以任何数目的形式给药，这取决于需要进行局部还是全身的治疗，以及取决于将要治疗的区域。给药可以是局部的(包括从眼部给药和从粘膜给药，包括阴道和直肠运送药物)、肺部例如通过吸入或者吹入粉末或者气溶胶，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和透皮)，口服或者注射给药。注射给药包括静脉、动脉、皮下、腹腔或者肌肉内的注射或者输注；或者是颅内给药例如鞘内给药或者心室内给药。用于局部给药的药物组合物和配方可以包括透皮贴、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉末。常规的药物载体、水、粉末或油基质、增稠剂等等可能是需要或者合意的。有药物包被的避孕套、手套等等可能也是有用的。
可以方便地以单位剂量形式存在的本发明的药物配方，可以根据药物产业中众所周知的常规技术制备。这些技术包括将活性成分与药物载体或赋形剂结合在一起的步骤。一般地，通过将活性成分与液体载体或者非常精细的固体载体或者上述两种载体均一和紧密地结合，如果需要的话对产物进行修整，制备配方。
本发明的组合物可以配方为许多可能剂量形式中的任何形式，例如但是不止限于，片剂、胶囊、凝胶胶囊、液体糖浆、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物可以配方为水、非水或者混和介质中的悬液。水悬液还可以含有增加悬液黏度的物质，包括例如羧甲基纤维素、山梨醇和/或葡聚糖。悬液还可以含有稳定剂。
本发明的药物组合物包括，但是不止限于，溶液、乳剂、泡沫和含有脂质体的配方。本发明的药物组合物和配方可能包含一种或者更多的促渗剂、载体、赋形剂或者其他活性或者无活性的成分。
乳剂通常是一种液体以直径通常超过0.1μm的液滴的形式分散在另外一种液体中的非均质系统。除了分散相和活性物质以外，乳剂可以含有其他组分，活性物质可以以溶液存在于水相、油相中的任何一个或者其自成为单独一相。本发明包括了微乳剂，作为实施方案。乳剂及其使用在本领域内是众所周知的，在美国专利号6,287,860中有进一步的描述，在这里引用作为参考。
本发明的配方包括脂质体配方。如本发明中使用的，术语“脂质体”指的是由以球形双层或多个双层的形式排列的两性脂类组成的小泡。脂质体是单片层或者多片层的小泡，具有亲脂物质形成的膜和含有要传送的组合物的内部水相。阳离子脂质体是带有正电的脂质体，认为它们与带有负电的DNA分子相互作用，形成稳定的复合体。对pH敏感或者带负电的脂质体被认为可以俘获DNA而不是与其相互作用。阳离子和非阳离子脂质体都已经用于向细胞中传送DNA。
脂质体还包括“空间稳定化的”脂质体，如这里所使用的，该术语指的是包含一个或者更多特化脂类的脂质体，这些脂类在掺入到脂质体中后使脂质体与缺少这种特化脂类的脂质体相比，循环周期增加。空间稳定化脂质体的示例脂质体具有的特点是那些脂质体中形成小泡的脂部分的一部分包含一种或更多糖脂或者被一种或更多亲水多聚体如聚乙二醇(PEG)衍生化。脂质体及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述，其整体在这里引用作为参考。
本发明的药物配方和组合物还可以包括表面活性剂。表面活性剂在药物产品、配方或者在乳剂中的使用是本领域内众所周知的。表面活性剂及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述。
在一个实施方案中，本发明使用了各种不同的促渗剂，以使核酸特别是寡聚核苷酸被有效传送。除了帮助非亲脂药物跨细胞膜扩散以外，促渗剂还提高了亲脂药物的渗透性。促渗剂可以划归为属于五种广泛类型中的一种，即表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、螯合剂以及非螯合性非表面活性剂。促渗剂及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述。
本领域内的技术人员可以认识到配方是根据它们的目的用途，即给服途径，进行常规设计的。
用于局部给药的优选配方包括本发明的寡聚核苷酸与局部传送物质例如脂类、脂质体、脂肪酸、脂肪酸酯、类固醇、螯合剂和表面活性剂混和在一起的配方。优选的脂类和脂质体包括中性的(例如二油酰磷脂酰乙醇胺DOPE、二豆蔻基磷脂酰胆碱DMPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱)，阴离子的(例如二豆蔻基磷脂酰甘油DMPG)和阳离子的(例如二油酰四甲基氨基丙基DOTAP和二油酰氧基，磷脂酰乙醇胺DOTMA)。
对于局部或者其他给药本发明的寡聚核苷酸可以被包裹在脂质体，特别是与阳离子脂质体，或者与其形成复合物。或者，寡聚核苷酸或者相互作用的分子(例如抗体)可以与脂类，特别是阳离子脂类，复合。优选的脂肪酸和酯，及其药物上可以接受的盐，以及它们的使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述。
用于口服给药的组合物和配方包括粉末或小微粒、微粒、纳米微粒、水或者非水介质中的悬液或者溶液、胶囊、凝胶胶囊、袋包装的粉剂、片剂或者小片剂。可能需要增稠型、着色剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或者黏结剂。优选的口服配方是本发明的寡聚核苷酸与一种或者更多促渗剂表面活性剂和螯合剂联合给服的配方。优选的表面活性剂包括脂肪酸和/或其酯或其盐，胆汁酸和/或其盐。优选的胆汁酸/盐和脂肪酸及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述，其整体在这里引用作为参考。优选的还有促渗剂的组合例如脂肪酸/盐和胆汁酸/盐的组合。特别优选的组合是十二酸、癸酸和UDCA的钠盐的组合。其他促渗剂包括聚氧乙烯-9-十二烷基醚、聚氧乙烯-20-十六烷基醚。本发明的寡聚核苷酸或者抗体或者其他相互作用分子的传送形式可以是通过口服、包括喷射干燥微粒的小微粒形式或者复合形成微粒或纳米微粒。寡聚核苷酸复合物及其使用在美国专利号6,287,860中有进一步的描述。
用于注射、鞘内或者心室内给药的组合物和配方可以包括无菌的水溶液，水溶液还可以含有缓冲剂、稀释剂和其他适宜的添加剂例如，但是不止限于，促渗剂、载体化合物和其他药物可以接受的载体或者赋形剂。
本发明的某些实施方案提供了含有一种或者更多寡聚化合物以及一种或者更多其他化疗物质的药物组合物。这些化疗物质包括但是不止限于，癌症化疗药物例如柔红霉素、柔红霉素、更生霉素(放线菌素D)、多柔比星、表柔比星、伊达比星、依索比星、博莱霉素、马磷酰胺、异环磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖核苷、二氯乙基亚硝脲、白消安、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素、泼尼松、羟孕酮、睾酮、它莫西芬、达卡巴嗪、丙卡巴肼、六甲密胺、五甲密胺、米托蒽醌、安吖啶、苯丁酸氮芥、甲基环己基亚硝脲、氮芥、美法仑、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、羟基脲、脱氧助间型霉素、4-羟基过氧基环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟脱氧尿苷(5-FUdR)、甲氨喋呤(MTX)、秋水仙碱、紫杉醇、长春新碱、长春碱、依托泊苷(VP-16)、三甲曲沙、伊立替康、拓扑替康、吉西他汀、替尼泊甙、顺铂和己烯雌酚(DES)。在使用本发明的化合物时，这些化疗物质可以单独使用(例如5-FU和寡聚核苷酸)，顺序使用(例如5-FU和寡聚核苷酸使用一段时间之后，用MTX和寡聚核苷酸)，或者与一个或者更多其他的这些化疗物质组合(例如5-FU、MTX和寡聚核苷酸，或者5-FU、放疗和寡聚核苷酸)。抗炎症药物，包括但是不止限于，利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦和更昔洛韦，也可以组合在本发明的组合物中。反义或者有义化合物的组合物和其他非反义药物也属于本发明的范畴。可以一起或者顺序使用两个或者更多的组合化合物。
在另一个相关的实施方案中，本发明的组合物可以含有一个或者更多的反义或有义化合物，或者一个或更多相互作用分子例如靶向到第一个核酸靶标或者蛋白质的抗体，以及一个或者更多靶向到第二个核酸靶标或者蛋白质的其他化合物。或者，本发明的组合物可以含有两个或更多反义或有义化合物，或者两个或更多靶向到相同核酸靶标或蛋白质上不同区域的相互作用化合物。
治疗组合物的配方及其接下来的给服(制剂)是本领域内技术人员掌握的技术。制剂取决于将要治疗的疾病状态的严重性和反应性，治疗过程持续几天到几个月，或者直至达到治愈或疾病状态的减轻。最佳的制剂程序可以根据测定药物在患者体内的积累计算出来。具有普通技术的人员可以容易地确定最佳剂量，制剂方法学和重复频率。根据单个化合物的相对效力，最佳剂量可能各有不同，一般可以根据在体外或者体内动物模型中有效的EC50进行估算。一般地，剂量从0.01μg到100g每kg体重，每天给服一次或者多次、每周、每月或者每年，或者甚至每2到20年一次。本领域内具有普通技术的人员可以根据测量的药物停留时间和药物在体液或组织中的浓度，容易地估计制剂的重复频率。在成功治疗之后，可能需要让患者进行维持治疗，以阻止疾病状态的复发，其中化合物以维持剂量给服，范围从0.01μg到100g每kg体重，每天给服一次或多次到每20年一次有效量的实例包括0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，2，3，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99和100g/kg体重。
通过以下非限制性的实施例进一步描述本发明。
实施例1细胞系MDA-MB 231人乳腺癌细胞系来自美国培养物保藏中心(ATCC)(Rockville，USA)，在37℃，100％(V/V)空气中培养，培养基是添加10％胎牛血清(CSL，Melbourne，澳大利亚)和抗生素/抗真菌试剂(Sigma，St Louis，Mo.，USA)的Leibovitz L-15培养基(Sigma，StLouis，Mo.，USA)。
实施例2人HAS2cDNA的分离和反义表达载体的构建根据出版的序列--Watanabe和Yamaguchi(1996；Genbank登录号U54804)设计基因特异引物，产生人HAS2的cDNA，引物由以下引物组成有义5’＞GAGCTGAACAAGATGCATTGTGAGAGC(SEQ ID NO1)和反义5’GACATGGTGCTT-GATGTATGATCTTCCAT(SEQ ID NO2)。从对数分裂的人表皮成纤维细胞中提取的总RNA用作RT-PCR的模板，产生1.7kb的HAS2 cDNA，将其直接克隆到pGEM-T载体(PromegaCorporation，Madisom，USA)中。然后将HAS2 的 cDNA亚克隆到pCI-Neo表达载体(Promega Corporation，Madisom，USA)中，通过限制性内切酶作图和自动测序确定分离出的含有反义方向插入物的克隆。
实施例3人ASHAS2和模拟物向MDA-MB 231人乳腺癌细胞中的转染使用Lipofectamineplus试剂(Gibco life technologies，USA)，根据生产商的说明，将ASHAS2-pCl-Neo构建体和pCl-neo载体转染到MDA-MB 231人乳腺癌细胞中。在研究开始之前，在500μg/mL G418抗生素存在下对转染细胞筛选至少一个月。转染细胞在500μg/mL G418抗生素存在下筛选至少一个月。收获抗性克隆，成为稳定细胞系。
实施例4稳定转染向基因组中整合的检测从ASHAS2-pCINeo转染子分离基因组DNA，进行PCR，对反义构建体向基因组中的整合进行确证。简而言之，pCINeo基因特异的引物5’-GCACAGATGCGTAAGGAG-3’(SEQ ID NO3)与两个HAS2特异引物组合使用，HAS2特异引物具有以下序列GSP2有义5’-GCTGTGTACATGACCTCGCGCTTGCCGCC-3’(SEQ ID NO4)和GSP4有义，5’-GGCGGGAAGTAAACTCGAC-3’(SEQ ID NO5)。使用以下组合pCIneo/GSP2和pCIneo/GSP4时，预计分别扩增出大小为1443和2223bp的产物。
实施例5HAS1，2和3mRNA的定量使用实时RT-PCR对亲本、模拟物和ASHAS2转染的细胞中HAS1，HAS2，和HAS3的相对mRNA水平进行定量，使用基因特异引物和内部寡聚核苷酸探针。简而言之，使用Rneasy(Qiagen，Melbourne，Australia)从实验细胞中纯化总RNA，将2μg总RNA与0.5μg/mL随机引物和superscript逆转录酶共同孵育产生单链cDNA。对于定量实时PCR，使用每个HAS同工型的基因特异引物和内部寡聚核苷酸探针。简而言之，引物由下列组成HAS1，有义，5’CCTGCATCAGCGGTCCTCTA3’(SEQ ID NO6)；HAS1 反义，5’GCCGGTCATCCCCAAAAG 3’(SEQ ID NO7)；HAS1探针，5’AACCTCTTGCAGCAGTTTCTTGAGGCC 3’(SEQ ID NO8)；HAS2有义，5’CAGTCCTGGCTTCGAGCAG 3’(SEQ ID NO9)，HAS2反义，5’TTGGGAGAAAAGTCTTTGGCT 3’(SEQ ID NO10)；HAS2探针，5’CCATTGAACCAG-AGACTTGAAACAGCCC 3’(SEQ ID NO11)；HAS3有义，5’TTGCACTGTGGTCGTCAACTT 3’(SEQ ID NO12)，HAS3反义，5’GTCGAGGTCAAACGTTGTGAG 3’(SEQ ID NO13)，HAS3探针，5’TCAAATCAAAAACAGGCAGGTACAGGTAGTGG 3’(SEQ ID NO14)；GAPDH有义，5’AAGGTGAAGGTCGGAGTCAAC 3’(SEQ ID NO15)，GAPDH反义，5’GAGTTAAAA-GCAGCCCTGGTG 3’(SEQ ID NO16)，GAPDH探针，5’TTTGGTCGTATTGGGCGCCTGG 3’(SEQ ID NO17)。对于HAS内部探针，分别在5′和3′标记报告染料6-羧基荧光素(6-FAM)和淬灭剂6-羧基四甲基罗丹明(TAMRA)。对于GADPH探针，使用VICTM(AppliedBiosystems California，USA)代替6-FAM。PCR反应进行的终体积是30μL，由1×Taqman反应混合物，6μM HAS正向和反向引物，1.5μM探针，1μM每种GADPH引物和500nM GADPH探针组成。PCR扩增如下95℃变性10分钟，之后在50℃退火2分钟，然后进行40个循环的95℃15秒和60℃1分钟。在ABI Prism 7700序列检测系统(AppliedBiosystems，California，USA)中进行热循环和荧光测定。为了在样品之间进行比较，用内部GADPH对照测定，对相对乙酰透明质酸合酶信号进行标准化。
实施例6透明质酸酶基因表达的表征为了确定HYAL1，2和3透明质酸酶基因表达的状态，对在80％和100％单层密集时收获的实验细胞提取的总RNA进行RT-PCR。根据从GenBank获得的序列设计基因特异引物组，由下列组成HYAL1(GenBank登录no.NM007312)有义，5’-GCACAGGGAAGTCACAGATGTATGTGC-3’(SEQ ID NO18)；HYAL1反义，5’-CCACTGGTCACGTTCAGGATGAAG-3’(SEQ ID NO19)；HYAL2(GenBank登录号NM003773)有义5’-GATGTGTATCGCC-GGTTATCACGCC-3’(SEQID NO20)；HYAL2反义5’-CGTAGACTGGGAG-TGCATGGTTGGC-3’(SEQID NO21)；HYAL3(GenBank登录号NM003549)有义，5’-GCACTGATGGAGGATACGCTGCG-3’(SEQ ID NO22)；HYAL3反义，5’-GCTGGTGACTG-CAGGCCATCGCTGC-3’(SEQ ID NO23)。扩增的序列使用含有溴化乙啶的琼脂糖凝胶电泳呈现，用自动化DNA测序对序列的身份进行确证。
实施例7细胞增殖检测亲本、模拟物和ASHAS2转染子在大约80％单层密集时收获，以不同的细胞密度(从5×103细胞到9×104细胞每孔)接种到24孔培养板中。接种后监测细胞生长的速率24、48、72和96小时。使用自动化的Coulter计数器进行所有细胞计数。
实施例8免疫组化对HAS2和Hyal2的特异抗体分别由Dr Paraskevi Heldin和DrRobert Stern惠赠，这样可以在亲本、模拟物和ASHAS2-pCNeo转染的MDA-MB-231细胞之间进行免疫检测和比较。抗人CD44克隆DF1485购自DAKO(Denmark)，根据生产商的说明使用。将细胞接种到8孔细胞培养玻片上，接种密度是2×104细胞每孔，再在37℃下生长24小时。细胞在Histochoice中固定15分钟，然后在含有10％FCS的PBS中孵育，封闭嗜异性蛋白。用抗体稀释剂(含有1％人血清和1％FCS的PBS)将一抗稀释到(说明浓度不是稀释度)，然后在玻片上室温孵育60分钟。在与过氧化物酶偶联的家兔抗绵羊二抗血清室温孵育60分钟前，将玻片浸没在含有0.3％H2O2的甲醇中20分钟，封闭内源过氧化物酶活性。使用3，3′-二氨基联苯胺(Sigma Fast DAB)5-10分钟，呈现免疫复合物，然后使用苏木精进行负染色，脱水并装上玻片。
实施例9使用流式细胞仪进行细胞周期分析转染和对照细胞以2×105细胞接种到含有2mM胸腺嘧啶的25cm2培养瓶中，生长至50％单层密集。漂洗细胞，然后将其转移会正常培养基中，在以下时刻通过胰蛋白酶消化收获0h，4h，8h，12h，16h，20h，24h，28h，32h，和36h，然后在95％乙醇中40℃固定2h。使用100μg/ml RNAase(Sigma)和50μg/ml碘化丙啶在37℃对细胞预处理30分钟，然后在FACS-CaliburTM分析仪(Becton Dickinson，SanJose，CA)中确定细胞周期阶段。
实施例10移行检测如以前的描述(Thompson等人，1992)进行Boyden chamber化学侵入检测。在聚碳酸酯滤膜(12μm孔，无PVP，Nucleopore，Pleasanton，CA)上干燥基底膜胶(50μg)，然后在37℃重溶。含有0.1％牛血清白蛋白的正常培养基(L-15培养基)(Miles Biochemicals，Kankakee，IL)作为趋化剂。在对数生长期通过胰蛋白酶消化收获细胞，在含有0.1％牛血清白蛋白的无血清L-15培养基中漂洗两次，然后接种300,000细胞/1ml玻片和70,000细胞/0.2ml玻片。每个实验作三个平行。玻片在37℃下在增湿的孵育器中孵育6小时。为了确定跨过基底膜的细胞，使用Diff-Quik(American Scientific Products，McGaw PK.，IL)对滤膜进行染色，然后计数。
实施例11微粒排除检测和细胞形态学根据Clarris & Fraser(1968)的描述，排除固定的人红细胞，呈现对照和转染培养物中乳腺癌细胞周围依赖于HA的细胞间质。接种后24h和60h，在对照和转染的MDA-MB231细胞中的形态学差异以及微粒排除检测在Nikon Optiflot倒置相差显微镜(Nikon Company，Japan)中照相。
实施例12HA产生的作用将细胞以2.5×105的密度接种培养瓶，37℃下孵育24h，48h，72h，96h，120h和144h。在每个时刻使用胰蛋白酶消化收获细胞并且使用自动coulter计数器计数。在收获的培养基中HA的浓度使用乙酰透明质酸结合蛋白(HABP)检测测定，标准品和反应混合物由CorgenixInc(Colorado，USA)提供。
实施例13体积排阻层析确定合成的HA的分子量细胞以7.5×105接种到75cm2的培养瓶中，在添加5μCi D-[6-3H]-葡萄糖胺盐酸盐的完全培养基中生长24小时。a为了测定培养基中3H-HA的分子量，对样品在Sephacryl S-1000 SF上进行体积排阻层析。简而言之，根据生产商的说明装凝胶柱(1.6m×90m)，平衡并使用含有0.2％(v/v)TX-100的磷酸盐缓冲液洗脱。培养基中的HA的分子量使用Kav对HA的线性回归进行计算，使用的已知分子量标准，从分子量＞1.67×107，Kav＝0到4.4×103，Kav＝1。S-1000层析柱的分级范围从7×104-1.7×107Da。
实施例14MDA-MB231接种于乳腺脂肪垫中亲本、模拟物和ASHAS2转染的细胞在对数生长期通过刮擦收获。细胞重悬于添加0.1％葡萄糖+/-基底膜胶(v/v百分比是多少？)的L-15培养基中，最终的细胞密度是2×106细胞，然后迅速注射到5周大的雌性CBA裸鼠的乳腺脂肪垫中(n＝11，每个处理组中都由11只动物组成)。通过测量三个垂直方向的直径(d1，d2，d3)每周记录两次肿瘤生长。肿瘤体积使用(1/6)π(d1d2d3)公式计算。在第84天，对小鼠实施安乐死，解剖时取出肾脏、脑和肺，在-20℃储存。对于组织学检查，将原发肿瘤的一半固定在4％甲醛溶液中，石蜡包埋，然后从该组织制备5μm切片，H&E染色检查。肿瘤剩余的部分冻存于-20℃直到进行其他分析。
实施例15从软器官中提取DNA以及对MDA-MD 231转移的定量使用定量Alu PCR检测MDA-MD231从原发肿瘤中向解剖时收集的其他器官中的转移。简而言之，在液氮中研磨组织提取DNA，重悬于DNA裂解缓冲液中。然后使用标准的酚氯仿方法纯化DNA，之后用乙醇沉淀，重溶于TE缓冲液中。用TE缓冲液pH7.2调整纯化的DNA至终浓度10ng/μl，分装储存于-20℃直至分析。为了除去外源人DNA的污染，在PCR之前，在1mM CaCl2存在下使用17U/ml核酸酶S7(Roche)37℃处理反应混合物24小时。然后在GeneAmp 5700序列检测系统(Applied Biosystems，Australia)中对纯化的基因组DNA(10ng)进行定量Alu PCR。简而言之，每个样品作两个平行，终反应体积是25μl，由0.625U Taq DNA聚合酶(Roche；Mannheim，Germany)，10mMTris-HCl pH8.3，1.5mM MgCl2，50mM KCl，200μM dNTPs，8％DMSO，1μg/ml 6-羧基-X-罗丹明(Molecular Probes；Eugene，Oregon USA)，1∶40000稀释的SYBR Green I(Molecular Probes)和100nM每个Alu 引物组成。在最初95℃2分钟变性后进行40个循环的扩增，循环由95℃5秒变性，65℃60秒退火和75℃15秒延伸组成，在延伸中测量荧光的强度。然后制备从60℃到95℃的解离曲线。在每一个96孔反应平板上通过连续将人DNA连续稀释到小鼠DNA中制备一个标准曲线，这样对人肿瘤细胞在解剖时取出的小鼠器官中的组织负担进行定量。
实施例16向MDA-MB 231转染细胞中转染反义HAS2细胞。
通过对来自转染细胞提取的高纯DNA进行PCR分析，确证反义HAS2-pCINeo构建体向MDA-MB 231基因组中的整合。在使用以下组合pCIneo/GSP2和pCIneo/GSP4时，从携带反义HAS2构建体的稳定克隆中可以重复扩增出预计大小为1443和2223bp的产物。从亲本和模拟物转染的细胞中分离的基因组DNA检测呈阴性。
实施例17反义HAS2的转染改变了MDA-MB 231中HAS和透明质酸酶基因的表达谱使用实时PCR对亲本细胞中HAS2mRNA的内源水平进行定量并且与模拟物和反义HAS2转染的细胞中HAS2mRNA水平进行比较。与这些实验同时进行，使用实时PCR也对HAS1和HAS3mRNA水平进行定量，使用标准RT-PCR方法对HYAL1、2和3的表达进行表征。每一个定量的mRNA水平根据相应的内部GAPDH对照进行标准化，这样可以对转染和亲本细胞之间实时的HAS表达进行比较。亲本细胞中HAS2 mRNA表达的内源水平示于图1a中，在模拟物转染子中表达水平略微下降。相反，在ASHA2转染的细胞中，mRNA表达与亲本和模拟物转染子相比分别提到了3到4倍和8到9倍(图1a)。也检测出了中度的HAS3表达，在亲本、模拟物和反义转染的细胞中水平相当，图1b。在整个研究中保持一致的是HAS1在反义转染子中具有表达，而在亲本细胞和模拟物转染子中不能检测出来(图1b)。
亲本和模拟物转染对照培养物对HA受体CD44和Hyal-2呈染色阳性。在两个对照中CD44的染色在细胞膜中非常明显，病灶膜具有强烈染色(图1，图片E)。在ASHAS2转染子中不能检测到CD44表位反应性(图1图片F)。对于Hyal-2抗体也记录到了类似的观察结果，对照培养物呈阳性染色，颜色定位于质膜上，也呈现为细胞膜小泡，而在ASHAS2转染子中不能检测出反应性。这些结果表明有功能的CD44和Hyal2受到了干扰，正如在ASHAS2转染子中观察到的那样，改变了HA的异化代谢，结果是培养基中HA的量显著增加。
实施例18在肿瘤异种移植模型中MDA MB 231乳腺癌细胞的特征有趣的是，HAS2的反义抑制极大地改变了MDA-MD 231中Hyal-1，2和3的表达。在亲本或者模拟物转染子中不能检测出Hyal-3，而它们都表达相当水平的Hyal-1 mRNA，还有更大量的Hyal-2，表达量在这两个对照之间也是相当的(图2)。相反，HAS2表达的抑制导致Hyal-2mRNA下调至不能被检测出的水平，即使是在35个PCR循环之后。与亲本和模拟物对照相比，在反义转染子中Hyal-1的表达有适度的增加，在反义转染子中也检测到了Hyal-3。这样通过阻止在MDA-MD231细胞系中有功能的HAS2蛋白产生，Hyal-2基因表达被下调，同时出现HAS1和Hyal3的上调，它们在该细胞系中一般不表达。
使用特异的HAS2抗体进行免疫组化，测定细胞表面的反应性。虽然亲本和模拟物转染子对HAS2蛋白呈现阳性染色(图1，图片B)，HAS2蛋白大部分位于质膜上，但是与HAS2抗体反应性的缺少证明了反义HAS2转染子中翻译的抑制(图1图片C)。
通过Sephacyl S-1000大小排阻层析，确定由亲本、模拟物和反义转染的细胞合成的HA的分子量。亲本细胞系合成三种不同分子量的HA，分子量大小估计为3000kDa，40,000和100,000Da，这反映了亲本细胞系中表达的HAS同工型产物，特别是HAS2和3。反义HAS2转染子合成的HA在空体积处被洗脱，对应的分子量是1.67×107。在反义转染子的培养基中还检测出了另一个对应于分子量100,000Da的级分，但是放射性前体掺入的百分比比亲本细胞系中观察到的要低的多(图2)。这些洗脱情况表现出对链霉菌透明质酸酶消化100％的敏感性。
对HAS2的反义抑制导致乙酰透明质酸代谢的改变。由于ASHAS2MDA-MB 231转染子中HAS和HYAL基因表达的改变，与细胞接触的培养基中乙酰透明质酸的量用HA特异的酶联蛋白质检测定量。从增殖检测中同一时刻的三个平行样品中收集样品进行HA定量。收集的数据作图表示为HA的合成(皮克每细胞pg/细胞/天)。与亲本细胞或者模拟物转染子相比，来自反义HAS2-MDA-MB 231转染子的与细胞接触的培养基中含有明显更多量的乙酰透明质酸(图3)。平均起来ASHAS2培养物在实验进行的过程中合成6.79pg HA/细胞/天，一个显著的例外是在48小时时合成增加到12pg/细胞/天。相反，在实验进行过程中亲本和模拟物转染子分别合成大约1.1和1.4pg/细胞/天的HA。使用固定化红细胞的排除，间接呈现ASHAS2转染子中的HA细胞间质，将其与在亲本或者模拟物转染子中观察到的进行比较。在这些实验中没有证据显示细胞间质的厚度有任何肉眼可见的差异，与对照培养物中观察到的相当(图3b)。
在整个实验过程中，反义转染的细胞的形态与对照细胞进行比较。ASHAS2转染子可以从它们的形态上很容易地区分，它们的形态类似于正在进行有丝分裂和/或移行的细胞，即轻轻附着于生长表面上的小的圆形细胞。在整个这些观察中保持不变的是ASHAS2转染子与对照培养物相比细胞数目的减少。
实施例19HAS2的抑制降低了体内乳腺癌细胞的增殖和移行为了比较HAS2反义抑制在活动细胞生长中的作用，亲本、模拟物和ASHAS2转染的细胞以相同的亚单层密集进行接种，在确定的时间收获，使用Coulter计数器进行总细胞计数。在两个对照培养物中，观察到每24小时细胞数目加倍，直至取样时的72小时，这时培养物达到单层密集(图4)。相反，携带ASHAS2的稳定转化子细胞生长受到有功能HAS2蛋白缺失的极大影响。特别地ASHAS2转染子达到对照培养物中观察到的相似密度，比对照培养物进行细胞计数的所有时刻要延迟大约24小时(图4)。ASHAS2培养物的单层密集出现在接种后细胞生长的96到120小时，而对于两个对照这个时间都是72小时。因此这些观察结果强调了在细胞增殖中有功能的HAS2协调表达的重要性。
与这些观察结果同时对亲本、模拟物和ASHAS2转染子进行了流式细胞分析，以确定在亚单层密集密度接种后确定时刻的相对DNA含量(图5)。接种28小时后在细胞周期G0/G1，S和G2/M期的ASHAS2转染细胞的百分比分别是80％，0％和9％(图5)。相反，在亲本细胞中，对于G0/G1，S和G2/M期的相应数字分别是4％，75％和15％(图5)。这些结果与在增殖检测中观察到的24小时的“延迟”期是一致的，反义抑制的诱导使得进入S期出现暂时延迟，大约是24小时(图5)，这样强调了在MBA-MD-231培养物中细胞增殖过程中HAS2表达的重要性。
癌症细胞移行的能力是高度转移性癌细胞的基本特点。为了表征MDA MB-231高度侵入的特点，使用了Boyden室进行化学侵入检测。在亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA MB-231中比较移行速率。亲本和模拟物转染子都表现出了通常的移行行为。100％的细胞群侵入基底膜胶达到下面的滤膜上(图6)。相反，与两个检测的对照相比，携带反义HAS2的稳定转染子产生93％的移行抑制(图6)。
实施例20HAS2的抑制完全抑制了原发和继发乳腺癌的生长和发展为了检查HAS2反义抑制对肿瘤生长的作用，将亲本、模拟物和ASHAS2转染子接种到裸鼠的乳腺脂肪垫中。在移植后的12周内监测原发肿瘤的生长，之后使用Alu PCR监测向其他器官的转移。接种亲本或者MDA MB 231的小鼠很容易出现原发肿瘤，在12周的实验过程中，两个对照的肿瘤生长相当(图7)。但是相反，接种ASHAS2转染子的小鼠没有出现原发肿瘤(图7)。在其他实验中，在使用的接种培养基中还包括了基底膜胶，以保证注射的ASHAS2转染子存活。同样在12周的实验过程中不能检测出原发肿瘤(数据未显示)。如Alu PCR所检测的，转移在脑和肺中最明显，但是在从注射了亲本或者模拟物转染子MDA-MD 231细胞的小鼠制备物的肾脏和肝脏中也有检测出(图7b)。尽管这个检测具有报导的敏感性，其可检测1人细胞/1×106小鼠细胞，但是仍然不能在注射了ASHAS2转染子的小鼠中以上提及的器官中发现转移(图7)。测定以发现任何向软器官的转移，但是对于HAS2反义仍然没有可以检测到的转移，而在亲本小鼠组中与肾脏和肝脏中的转移相比，在脑和肺中发现了很高的转移(图7b)。
实施例21HAS2，HYAL2和CD44的过量表达与乳腺癌的侵入性相关人乳腺癌细胞的培养肺整倍体人乳腺癌细胞系MDA-MB-221，MDA-MB-435，MDA-MB-468，MDA-MB-453，MDA-MB-361，T47D，MCF-7A，BT-549，ZR-75-1和Hs578T来自美国典型培养物保藏中心，Rockville，USA。所有细胞系的增殖试剂都来自Sigma，St Louis，Mo，USA。细胞系MDA-MB-231，MDA-MB-435，MDA-MB-468，MDA-MB-453和MDA-MB-361按照常规在175cm2的培养瓶中在37℃100％(v/v)空气中以单层生长和转种，培养基是添加10％胎牛血清(FCS)的Leibovitz L-15培养基。ZR-75-1细胞系在添加10％FCS，2mM L-谷氨酰胺，1.5g/L碳酸氢钠，4.5g/L葡萄糖，10mM HEPES，1mM丙酮酸钠的RPMI培养基中37℃下，在控制湿度的孵育器中5％(v/v)CO2下生长。T47D细胞系在添加10％FCS，4.5g/L葡萄糖，10mM HEPES，1mM丙酮酸钠、7.μg/ml胰岛素的RPMI培养基，在增湿的孵育器中37℃下5％CO2中维持。BT-549细胞系在添加10％FCS和0.8μg/ml胰岛素的RPMI培养基，在增湿的孵育器中37℃下5％CO2中维持。Hs578T细胞系在添加10％FCS和10μg/ml胰岛素的DMEM培养基中在增湿的孵育器中37℃下5％CO2中培养。MCF-7细胞系在添加10％FCS、1mM丙酮酸钠和10μg/ml胰岛素的MEM培养基中在增湿的孵育器中37℃下5％CO2中培养。所有细胞培养物按照常规维持在含有抗生素/抗真菌物质的培养基中。
HAS1、2和3mRNA的定量分别使用实时和比较逆转录PCR，在十个人乳腺癌细胞系中定量HA合酶的相对mRNA水平，使用基因特异的引物和内部寡聚核苷酸探针(表2)。使用RNeasy Mini Kits(QIAGEN，Basel，Switzerland)，从生长到指数期和平台期的三个平行的细胞培养物中提取RNA。简而言之，使用TRI-试剂(Sigma)从指数生长的细胞中提取总RNA，总RNA用于产生单链cDNA，将2μg RNA与0.5μg/μl随机引物和superscript逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)共同孵育。对于定量实时PCR，使用每一个HAS同工型的特异引物和内部寡聚核苷酸探针。对于HAS内部探针，分别在5′和3′标记报告染料6-羧基荧光素(6-FAM)和淬灭剂6-羧基四甲基罗丹明(TAMRA)。对于GADPH探针，使用VICTM(Applied Biosystems California，USA)代替6-FAM。PCR反应进行的终体积是30μl，由1×Taqman反应混合物，6μM HAS正向和反向引物，1.5μM探针，1μM每种GADPH引物和500nMGADPH探针组成。PCR扩增如下进行95℃变性10分钟，之后在50℃退火2分钟，然后进行40个循环的95℃15秒和60℃1分钟。在ABIPrism 7700序列检测系统(Applied Biosystems)中进行热循环和荧光测定。用GAPDH的Ct数值对每一个样品基因的标准化阈值循环(Ct)数值进行标准化，进行相对定量。ΔCt对应的是目标HAS基因的Ct和GAPDH的Ct之间的差。数据表示为根据描述相对PCR定量的公式2-(ΔCtHAS-ΔCtGAPDH)计算出的与亲本(任意指定为100)之间的倍数改变差。
透明质酸酶基因表达的表征为了确定HYAL-1，2和3的透明质酸酶基因表达，对从指数生长和生长停止期的细胞提取的总RNA进行RT-PCR。根据来自GenBank(参见表2)的序列设计基因特异引物组。使用含有溴化乙啶的琼脂糖凝胶电泳呈现扩增的序列，其身份由自动化DNA测序确证。为了定量每一个PCR产物的相对丰度，对含有扩增片段的溴化乙啶染色的琼脂糖凝胶进行光密度扫描分析，使用ProXpressTM成像仪(PerkinElmer，Boston，MA，USA)，数据使用Phoretix 1D软件(PhoreticInternational，Newcastle，UK)进行分析。
释放的和细胞结合的乙酰透明质酸合成和异化代谢的定量人胸腺癌细胞系的三个平行培养物以7.5×105细胞接种于75cm2的培养瓶中，与400μg/ml硫酸葡聚糖(500kDa Mr且17％被硫取代；Pharmacia Fine Chemicals，Uppsala，Sweden)共同生长，硫酸葡聚糖作为抑制内源透明质酸酶活性的方式，并且对透明质酸酶消化产物进行表征(Udabage等，2004)。培养物生长24h，期间细胞培养物达到85％单层密集，然后继续生长24h，直至观察到生长停止。在孵育阶段结束时，通过胰蛋白酶消化收获细胞，使用Coulter计数器计数。使用培养基用于对释放的HA定量。通过在Beckman TJ-6离心机中在400gav下离心细胞/胰蛋白酶级分，获得与细胞结合的细胞外HA，上清用于HA的定量。对细胞沉淀进行以下处理，测定细胞内HA浓度在低渗的条件下裂解细胞沉淀，将沉淀重悬于10mM HEPES pH 7.2中，之后在Dounce匀浆器中每15分钟运转20次破碎细胞。通过Giemsa染色和光学显微镜检查确证细胞裂解。细胞裂解物在含有0.5％v/vTriton X-114的10mM HEPES缓冲液pH 7.2(Prehm，1990)中加热到37℃，将HA从结合上的蛋白解离下来。HA/去污剂微团在1500gav下离心5min，上层水相用于HA分析。对细胞内和细胞外HA级分的单独分析超出了HA ELISA的检测限度(＞50ng/ml)，因此混和细胞外和细胞内级分用于测定HA的浓度。
使用酶联HA结合蛋白质检测(Corgenix Inc，Colorado，USA)对乙酰透明质酸的产生进行定量。根据生产商的说明进行检测。简而言之，平行的100μl样品和HA标准品(0ng/ml，50ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，500ng/ml和800ng/ml)分装到HA结合蛋白(HABP)包被的96孔平板中，室温(RT)下孵育60分钟，之后使用PBS漂洗四次。加入100μl与辣根过氧化物酶偶联的HABP，室温孵育30分钟。用PBS漂洗后，反应使用100μl 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)显色。室温孵育30分钟，反应使用100μl 0.36N的硫酸终止，在BioRad350读板仪中450nm读数(650nm参比)。使用没有接触细胞的生长培养基测定内源HA背景，从所有的结果中减掉这个数值。
乙酰透明质酸糖被的呈现如Clarris & Fraser(1968)的描述，加入固定的人红细胞，在乳腺癌细胞周围呈现HA依赖的细胞间质。简而言之，在含有1.5％甲醛的PBS中室温下固定人红细胞过夜，然后在PBS中充分漂洗。在最后一次漂洗中，加入叠氮钠至终浓度为0.1％v/v，细胞储存在4℃。乳腺癌单层细胞在PBS中37℃漂洗两次，然后与5ml PBS孵育，向其中加入50μl固定的红细胞(～108细胞/ml)。使微粒沉降15-30分钟，之后在Nikon Optiflot倒置相差显微镜中照相并记录。将乳腺癌培养物与链霉菌透明质酸酶一同孵育，细胞用10单位/ml的透明质酸酶覆盖，之后在37℃下孵育15-30分钟，籍此证明该方法的特异性。单层细胞在37℃使用PBS漂洗两次，然后用5ml的固定红细胞悬液覆盖，如前面的描述。使微粒沉降15-30分钟，之后如前面的描述观察和照相。
人乳腺癌细胞产生的乙酰透明质酸分子量的表征细胞以7.5×105细胞接种到75cm2培养瓶中，在含有400μg/ml DS和250μCi D-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐(Perkin Elmer，Boston，MA，USA)的培养基中生长24h。在24h孵育结束时，除去培养基，在4℃对10mM Tris-HCl/0.15M氯化钠/0.02％叠氮钠pH 7.4充分透析(分子量排除6kD)。用层析对透析剩余物和透析液体进行分析，鉴定[3H]HA及其降解产物。对＞5kD的[3H]HA在Sephacryl S-1000凝胶上进行大小排阻层析，使用含有19mM NaH2PO4，38mM Na2HPO4和94mM NaCl的0.15M NaCl/磷酸盐pH 7.25，在13.6ml/h流速下洗脱。透析液体(分子量＜5kD)在Superose12凝胶中进行大小排阻层析，使用以上提到的缓冲液洗脱，流速为20ml/h。使用HA在Sephacryl S-1000和Superose12中的校准数据进行分子量估计，数据来自商业化购得的范围在10k到5000kDa的高度单分散性的HA级分(CPN，CzechRepublic and Pharmacia)。为了测定D-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐向HA大分子中掺入的百分比，不能被透析的(分子量＞5kDa)dpm使用10TRU链霉菌透明质酸酶在pH6，37℃消化24h。消化后的物质使用SephacrylS-1000和Superose 12进行层析，与未消化的等量样品的层析图谱进行比较。对于层析柱回收率的计算，在每个级分中当计数比平均背景dpm大3S.D.时认为计数是显著的，在Vo和Vt的前后取相同数目的样品点确定背景，其中平均取样数目是20。
乳腺癌细胞系侵入性研究Boyden室移行检测使用修改的具有聚碳酸酯Nucleopore膜(Corning，Corning，NY，USA)的Boyden室进行侵入检测。用100μl添加0.1％w/v BSA(Sigma)的Leibovitz L-15培养基使预包被的滤膜(6.5mm直径，12μm孔大小，基底膜胶100μg/cm2)重新水化。指数生长的细胞使用胰蛋白酶/EDTA(Sigma)收获，使用含有0.1％w/v BSA的无血清生长培养基漂洗两次，然后将细胞加入到上层小室中(3×105细胞/1ml小室)。含有10％v/v FCS的正常生长培养基用作趋化剂。在37℃下孵育6h后，用棉拭子拭去滤膜上表面的未侵入的细胞，在滤膜下表面的移行细胞使用Diff-Quick试剂盒固定和染色。通过计数每孔5个显微镜视野中的细胞，对侵入性进行确定，侵入的程度表示为每个显微镜视野中的平均细胞数目。每个实验在两天作三个平行，其中数据表示为与亲本细胞系相比，移行细胞的％。
乙酰透明质酸受体RHAMM和CD44的定量在10mM HEPES pH 7.2中低渗裂解指数生长的细胞，之后在Dounce匀浆器中破碎，每15分钟运转20次匀浆，获得细胞提取物。对细胞裂解物进行Giemsa染色和光学显微镜检查对细胞裂解进行确证。细胞裂解物制备物在65℃变性5min然后上样于10％聚丙烯酰胺凝胶中(每泳道15-30μg蛋白)。在Bio-Rad minigel装置上进行电泳。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上，使用含有5％脱脂奶粉和0.1％Tween-20的Tris盐缓冲液封闭1h。然后漂洗膜，与含有5％牛血清白蛋白(对于多克隆抗体)或者5％脱脂奶粉(对于单克隆抗体)的Tris盐缓冲液稀释的正确抗体进行反应。用于检测的抗体是50μg CD44s单克隆抗体(Hybridoma Bank，USA)或者25μg RHAMM(由R.S avani，University of Pennsylvania School of Medicine，USA惠赠)。使用的二抗是抗家兔IgG(New England Bio-labs)和家兔抗大鼠IgG(Bio-Rad)，IgG与辣根过氧化物酶偶联。使用增强化学发光检测免疫反应条带，使用预染色的分子量标准估计蛋白质的分子量。免疫反应性条带用光密度扫描定量。使用ProXpressTM成像仪(PerkinElmer，Boston，MA，USA)分析，使用Phoretix 1D软件(PhoreticInternational，Newcastle，UK)分析数据。
高侵入性乳腺癌细胞优势表达HAS2在10个不同的人乳腺癌细胞系中使用实时PCR和比较RT-PCR(参见表3)定量测定了各种不同HA合酶同工型的mRNA内源水平。在10个乳腺癌细胞系中的任何一个中都不能检测出HAS1mRNA，而10个乳腺癌细胞系中全部检测出了HAS2 mRNA，证明侵入性大于80％，其中在高侵入性的BT-549和Hs578T细胞系中表达的HAS2 mRNA是非侵入性的MDA-MB 453细胞系中HAS2mRNA的205倍。在指数生长和生长停止的细胞中HAS2 mRNA的差异可以忽略。所有细胞系中都表达低水平的HAS3mRNA，但是有趣的是注意到在具有低侵入能力(＜26％)的细胞中没有在生长停止的细胞中检测出HAS3 mRNA，而在高度侵入性的细胞系中，该基因的转录继续。HAS3在所有乳腺癌细胞系中特别是在低侵入性的细胞系中的表达提示该HAS3同工型的作用是合成正常细胞功能所需要的基础水平的HA，而需要HAS2用于快速合成大量癌症侵入所需要的HA。
指数生长的乳腺癌细胞中的糖被由HAS2产生使用HA定量和微粒排除检测，可以唯一地证明当乳腺癌细胞在指数生长期时，任何细胞结合的HA都只能在表达HAS2的细胞中检测出来(表3)。在指数生长中，较少侵入性的乳腺癌表型优选表达HAS3，合成出来的HA都没有被保留作为糖被的一部分，只有在细胞达到生长停止时才出现HA被保留到细胞间质中。这一发现与在其他细胞类型中的研究不同，在那些研究中提示HAS3的表达导致在细胞间质中的保留(Itano等，1999a；Liu等，1996)。在衰老中，一般由表达HAS3的细胞系释放到培养基中的HA的量显著地，在一些情况下观察到HA释放的全抑制，之后是HA被保留到细胞结合的级分中。在衰老中，高度侵入的细胞系向细胞外环境中释放的HA减少40-60％，但是在细胞间质中仍然保留2-22倍更多的HA。细胞结合的HA的定量由红细胞排除检测证实，红细胞排除检测仅仅表明在对数生长的MDA-MB 231，BT-549和Hs578T细胞系中存在细胞间质包被。
HAAS2和HAS3释放迅速解聚的高分子的乙酰透明质酸对经历了对数增殖和生长停止的细胞释放的HA进行层析鉴定(±链霉菌透明质酸酶消化)，证明80-98％的[3H]葡萄糖胺掺入到了[3H]HA中，剩余的[3H]dpm发现来自可以被链霉菌蛋白酶消化的大约50kDa的大分子(参见表4)。图8A-H中表示的所有图片具有与来自样品中的对链霉菌透明质酸酶有抵御作用的物质相关的任何峰。侵入性最低的细胞系，MDA-MB 453，只表达HAS3，释放出单分散性的10000kDa的HA，而来自没有对内源透明质酸酶抑制的条件下生长的细胞(DxS培养物)的相同样品显示释放出的HA有22％解聚成为60Kda到6000Kda，有78％解聚为30kDa(图8A)。最具侵入性的细胞系BT-549和Hs578T，都主要表达HAS2和非常低的HAS3，二者都释放出大量的10000kDa的HA，在有活性的透明质酸酶存在下，这些HA迅速降解为10、20和40kDa的HA片段(图8E和G)。MDA MB-231表达中等水平的HAS2和非常低水平的HAS3，产生多分散性的HA，具有多个峰，多数的分子量在600到10000kDa，较小的级分在60和200kDa，而在内源降解过程之后，这些大分子降解为20、40和500kDa(图8B)。
对细胞结合HA的分析表明，当正常的HA降解过程被硫酸葡聚糖抑制时，可以检测出非常高分子量的HA，以及20到200kDa中间分子量的寡聚物。当透明质酸酶和其他可能的降解过程被硫酸葡聚糖抑制时只能发现范围从10到70kDa的HA小片段与细胞级分结合(表5)。
Hyal-1和Hyal-2表达的增加诱导了人乳腺癌细胞系中的侵入性使用竞争逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)，在所有细胞系中都检测出不同量的Hyal-1，2和3，而使用这些扩增条件不能检测出PH-20。在比较较低侵入性细胞系(细胞群中≤30％表现出移行)中Hyal-1和Hyal-2的表达时，两种酶的mRNA有大致相同的表达。随着细胞变得更加侵入，Hyal-1和Hyal-2mRNA的表达增加，其Hyal-2的表达水平比Hyal-1mRNA的表达水平通常高5-7倍。在侵入性最低的细胞系中，Hyal-1和Hyal-2的转录在衰老中受到抑制，而在高度侵入性的细胞系中，mRNA的表达水平在生长停止中被保持或者略微提高。
随着细胞侵入的增加，乙酰透明质酸的细胞转换下降如表4中看到的，随着乳腺癌细胞侵入能力的增加，释放出的HA的转换速率降低，表明高度侵入性的细胞可能需要富有HA的细胞外环境或者细胞的降解途径已经达到了最大的功能容量。该研究独特地发现了乳腺癌中Hyal-3的表达与细胞侵入性有相反的关系。在乳腺癌细胞中发现Hyal-3是预料之外的，因为这个基因已经在哺乳动物的睾丸和骨髓中有所报导(Csoka等，2001)但是还未在标准的乙酰透明质酸检测中表现出活性(Stern，2003)。
高水平的CD44表位与细胞侵入性的增加、HAS2，Hyal-1和Hyal-2表达的升高有关RHAMM受体的定量不能显示与任何特定的HAS同工型或者大量表达的透明质酸酶或者细胞侵入性的强烈相关性，但是在CD44和RHAMM表达之间的确存在相反的关系(图9A和B)。除了中度侵入性的细胞系MDA-MB 468以外，在HAS2，Hyal-1 Hyal-2，CD44和乳腺癌细胞侵入性之间有正比例关系(表3和4)。在检查乳腺癌细胞的异化代谢能力时，CD44和Hyal-2表达越高，细胞降解大量HA的能力越强(表4)。
表2

表3

*实时RT-PCR测定的HAS表达，数字表示为对最低侵入细胞系MDA-MB 453侵入性的百分比倍数之差。
0表示未检测出基因或者透明质酸表4

*RT-PCR测的Hyal表达，对条带数字化，数字表示的是与最低侵入性的细胞系MDA-MB 453相比百分比倍数之差。
0表示未检测出基因或者透明质酸()括号中的数字表示％降解的HA/cell/24h
表5

a实时RT-PCR测定的HAS表达，数字表示为对最低侵入细胞系MDA-MB 453侵入性的百分比相比百分比倍数之差。
bRT-PCR测定的Hyal表达，对条带进行数字化，数字表示的是与最低侵入性的细胞系MDA-MB 453相比表达倍数改变之差。
实施例22反义介导的乙酰透明质酸合酶2的抑制，抑制了肿瘤形成和乳腺(癌)的发展细胞培养根据HAS2的表达选择非整倍体人乳腺癌细胞系(美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，USA)。细胞在添加10％FCS，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Leibovitz L-15培养基(Sigma，St Louis，MO，USA)中单层培养进行增殖。
反义表达载体的构建根据Watanabe和Yamaguchi出版的序列设计基因特异的引物，产生人HAS2的cDNA开放阅读框，引物由以下引物组成有义，5’-GAGCTGAACAAGATGCATTGTGAGAGC-3’(SEQ ID NO45)和反义，5’-GACATGGTGCTTGATGTATGATCTTCCAT-3’(SEQ ID NO46)。从指数分裂的人表皮成纤维细胞中收获的总RNA用作RT-PCR的模板，产生1.7kb的HAS2的cDNA，将其直接克隆到pGEM-T载体(Promega Corporation，Madisom，USA)中。然后将HAS2的cDNA亚克隆到pCI-Neo表达载体(Promega)中，通过限制性内切酶作图和自动测序确定分离出的含有反义方向插入物(ASHAS2构建体)的克隆。
使用ASHAS2和模拟物构建体对MDA-MB 231人乳腺癌细胞的转染和验证使用Lipofectamine plus试剂(Gibco Life Technologies，Melbourne，Victoria，Australia)，根据生产商的说明，将ASHAS2-pCl-Neo构建体和模拟物对照(没有插入物的pCl-neo载体)转染到MDA-MB 231人乳腺癌症细胞中。在研究开始之前，在500μg/mLG418抗生素(Promega)存在下对转染细胞筛选至少一个月。收获并且混和抗生素抗性克隆，成为稳定细胞系。对纯化的基因组DNA进行PCR，对反义HAS2构建体向基因组中的稳定整合进行确证。简而言之，pCINeo基因特异的引物5’-GCACAGATGCGTAAGGAG-3’(SEQ ID NO47)与两个HAS2特异引物组合使用，HAS2特异引物具有以下序列GSP2有义5’-GCTGTGTACATGACCTCGCGCTTGCCGCC-3’(SEQ ID NO48)和GSP4有义，5’-GGCGGGAAGTAAACTCGAC-3’(SEQ ID NO49)。使用以下组合pCIneo/GSP2和pCIneo/GSP4时，预计分别扩增出大小为1443和2223bp的产物。使用限制性内切酶作图和自动测序确定PCR产物。
HAS1、2和3mRNA的定量使用实时PCR，在亲本、模拟物和ASHAS2转染的细胞中定量HAS1，HAS2，和HAS3的相对mRNA水平，使用基因特异的引物和内部寡聚核苷酸探针(表2)。简而言之，使用TRI-试剂(Sigma)从对数生长的细胞中提取总RNA，总RNA用于产生单链cDNA，将2μg RNA与0.5μg/μl随机引物和superscript逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)共同孵育。对于定量实时PCR，使用每一个HAS同工型的基因特异引物和内部寡聚核苷酸探针。对于HAS内部探针，分别在5′和3′标记报告染料6-羧基荧光素(6-FAM)和淬灭剂6-羧基四甲基罗丹明(TAMRA)。对于GADPH内部探针，使用VICTM(Applied BiosystemsCalifornia，Foster City，CA，USA)代替6-FAM。PCR反应进行的终体积是30μl，由1×Taqman反应混合物，6μM HAS正向和反向引物，1.5μM探针，μM每种GADPH引物和500nM GADPH探针组成。PCR扩增如下进行95℃变性10分钟，之后在50℃退火2分钟，然后进行40个循环的95℃15秒和60℃1分钟。在ABI Prism 7700序列检测系统(Applied Biosystems)中进行热循环和荧光测定。用GAPDH的Ct数值对每一个样品基因的标准化阈值循环(Ct)数值进行标准化，进行相对定量。ΔCt对应的目标HAS基因的Ct和GAPDH的Ct之间的差。数据表示为根据描述相对PCR定量的公式2-(ΔCtHAS-ΔCtGAPDH)计算出的与亲本(任意指定为100)之间的倍数改变差。
透明质酸酶基因表达的表征为了确定HYAL-1，2和3的透明质酸酶基因表达，对从指数生长和生长停止期的细胞提取的总RNA进行RT-PCR。根据来自GenBank(参见表2)的序列设计基因特异引物组。使用含有溴化乙啶的琼脂糖凝胶电泳呈现扩增的序列，其身份由自动化DNA测序确证。为了定量每一个PCR产物的相对丰度，对含有扩增片段的溴化乙啶染色的琼脂糖凝胶进行光密度扫描分析，使用ProXpressTM成像仪(PerkinElmer，Boston，MA，USA)，数据使用Phoretix 1D软件(PhoreticInternational，Newcastle，UK)进行分析。
细胞增殖检测指数生长的亲本、模拟物和ASHAS2转染子，以不同的细胞密度(从5×103细胞到9×104细胞每孔)接种到24孔培养板(2.5cm2/孔)中。接种后对HAS2抑制对细胞增殖的影响研究24、48、72、96、120和144小时。在指定的生长时间后，使用0.25％w/v胰蛋白酶将细胞脱壁，使用Coulter计数器(Beckman，Coulter，Australia)进行细胞计数。
乙酰透明质酸合酶、透明质酸酶和CD44的免疫组化鉴定在亲本、模拟物和ASHAS2转染的MDA-MB-231细胞上进行HAS2抑制对HA合酶、透明质酸酶和HA受体的比较作用。将细胞接种到8孔细胞培养玻片上，接种密度是2×104细胞每孔，细胞在37℃下贴壁24小时。细胞在Histochoice(Sigma)中固定15分钟，然后在PBS中漂洗3×5min。用10％FCS孵育封闭嗜异性蛋白，之后用PBS润洗。抗血清或抗体是抗CD44H(DAKO，Copenhagen，Denmark)HYAL1，HYAL2，(R.Stern，University of San Francisco，USA惠赠)，HAS2(P.Heldin，Ludwig Institute for Cancer Research，Uppsala，Sweden惠赠)。用含有1％人血清和1％FCS的PBS将一抗稀释，然后在玻片上室温作用60分钟进行检测。将玻片浸没在含有0.3％H2O2的甲醇中20分钟，封闭内源过氧化物酶活性。再次进行PBS漂洗之后，加入猪抗家兔或者大鼠抗小鼠过氧化物酶偶联的二抗血清(DAKO)室温孵育60分钟前，之后PBS漂洗3×5min。使用Sigma Fast DAB(3，3′-二氨基联苯胺，Sigma)室温作用5-10分钟，呈现表位。用自来水漂洗玻片10min，然后使用苏木精进行负染色，脱水并装上玻片。
使用流式细胞仪对细胞周期进行分析转染和对照细胞以2×105细胞接种到含有2mM胸腺嘧啶的25cm2培养瓶中，生长至50％单层密集。在达到50％单层密集后，细胞生长在无胸腺嘧啶培养基中，在以下时刻通过胰蛋白酶消化收获0h，4h，8h，12h，16h，20h，24h，28h，32h，和36h，然后在95％乙醇中40℃固定2h。使用100μg/ml RNAase(Sigma)和50μg/ml碘化丙啶在37℃对细胞预处理30分钟，然后在FACS-CaliburTM分析仪(BectonDickinson，San Jose，CA)中确定细胞周期阶段。
细胞移行检测使用改动的具有聚碳酸酯Nucleopore膜(Corning，Corning，NY，USA)的Boyden chamber进行侵入检测。用100μl添加0.1％w/v BSA(Sigma)的Leibovitz L-15培养基使预包被的滤膜(6.5mm直径，12μm孔大小，基底膜胶100μg/cm2)重新水化。指数生长的细胞使用胰蛋白酶/EDTA(Sigma)收获，使用含有0.1％w/v BSA的无血清生长培养基漂洗两次，然后将细胞加入到上层小室中(3×105细胞/1ml小室)。含有10％v/v FCS的正常生长培养基用作趋化剂。在37℃下孵育6h后，用棉拭子拭去滤膜上表面的未侵入的细胞，在滤膜下表面的移行细胞使用Diff-Quick试剂盒固定和染色。通过计数每孔5个显微镜视野中的细胞，对侵入性进行测定，侵入的程度表示为每个显微镜视野中的平均细胞数目。每个实验在两天作三个平行，其中数据表示为与亲本细胞系相比，移行细胞的％。
颗粒排除检测和细胞形态学根据以前Clarris和Fraser的描述，排除固定的人红细胞，呈现对照和转染培养物中乳腺癌细胞周围依赖于HA的细胞间质。接种后24h和60h，在对照和转染的MDA-MB 231细胞中的形态学差异以及微粒排除检测在Nikon Optiflot倒置相差显微镜(Nikon Company，Japan)中照相。
释放的HA的定量亲本、模拟物转染和ASHAS2人乳腺癌MDA-MB 231细胞的三个平行培养物以2.5×105/25cm2的密度接种，孵育24，48，72，96，120和144h。在孵育阶段结束时，通过胰蛋白酶消化收获细胞，使用Coulter计数器计数。使用培养基用于释放的HA的定量。使用酶联HA结合蛋白质检测(HABP)(Corgenix Inc，Colorado，USA)对释放的HA的产生进行定量。根据生产商的说明进行检测。简而言之，平行的100μl样品和HA标准品(0ng/ml，50ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，500ng/ml和800ng/ml)分装到HABP包被的96孔平板中，室温(RT)下孵育60分钟，之后使用PBS漂洗四次。加入100μl与辣根过氧化物酶偶联的HABP，室温孵育30分钟。用PBS漂洗后，反应使用100μl3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)显色。室温孵育30分钟，反应使用100μl 0.36N的硫酸终止，在BioRad 350读板仪中450nm读数(650nm参比)。使用没有接触细胞的生长培养基测定内源HA背景，从所有的HA估算结果中减掉内源HA水平。
使用体积排阻层析对乙酰透明质酸分子量的表征细胞以7.5×105细胞接种到75cm2培养瓶中，在含有250μCiD-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐(Perkin Elmer)的培养基中生长24h。在24h孵育结束时，除去培养基，在4℃对10mM Tris-HCl/0.15M氯化钠/0.02％叠氮钠pH 7.4充分透析(分子量排除6kD)。用层析对透析剩余物和透析液体进行层析分析，鉴定[3H]HA及其降解产物。对＞5kD的[3H]HA在Sephacryl S-1000凝胶上进行体积排阻层析，使用含有19mM NaH2PO4，38mM Na2HPO4和94mM NaCl的0.15M NaCl/磷酸盐pH7.25which在13.6ml/h流速下洗脱。透析液体(分子量＜5kD)在Superose12凝胶中进行体积排阻层析，使用以上提到的缓冲液洗脱，洗脱流速为20ml/h。使用HA在Sephacryl S-1000和Superose12中的校准数据，其中的数据是范围在800Da到10,000kDa的不同分子量的HA(CPN，Czech Republic and Pharmacia)产生的，对分子量进行估计。为了确保D-[6-3H]葡萄糖胺盐酸盐被用作HA产生的唯一前体，对不能被透析的(分子量＞5kDa)dpm使用10TRU链霉菌透明质酸酶(Calbiochem，Germany)在pH6，37℃消化24h。消化后的物质使用Sephacryl S-1000和Superose12进行层析，与未消化的等量样品的层析图谱进行比较。
乳腺脂肪皮下肿瘤的产生动物研究的进行得到了相关机构伦理委员会的完全伦理学许可并且符合澳大利亚国力健康和医学研究委员会对于实验动物管理和使用的指导原则。五周大的CBA裸鼠(Walter and Eliza Hall，Melbourne，Victoria，Australia)随机分为三组(n＝11/组)用于亲本、模拟物和ASHAS2肿瘤的产生。在对数生长期通过刮擦收获细胞，重悬于添加0.1％葡萄糖±5mg/ml基底膜胶的L-15培养基中，最终的密度是2×106细胞，然后迅速注射到乳腺脂肪垫中。通过测量三个垂直方向的直径(d1，d2，d3)每周记录两次肿瘤生长。肿瘤体积使用(1/6)π(d1d2d3)公式计算。在肿瘤出现后的第84天，对小鼠实施安乐死。解剖时取出肾脏、脑和肺，在-20℃储存直至进行Alu PCR分析。对于组织学检查，将原发肿瘤的一半固定在4％甲醛溶液中，石蜡包埋，然后从该组织制备5μm切片，苏木精和曙红染色后检查。
乳腺癌细胞的心脏内接种在心脏内肿瘤接种之前，根据以前的描述用氯胺酮(50mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)的混合物腹腔注射麻醉小鼠。MDA-MB 231细胞根据以前的描述制备，重悬为1×105细胞/0.1ml。将细胞悬液吸入配有25号针头的1ml注射器，将0.1ml注射到左心室中。在放回笼子之前将小鼠放在加热的垫子上恢复。定期用放射性分析检查骨质溶解。麻醉小鼠(如前所述)，俯卧位对X-Omat片(Eastsman Kodak Co.，Rochester，NY，USA)，用X射线照射，使用CabinetX-raysystem-Faxitron Series，Hewlett-Packard Co.，(Model MX20，对于20mm的局灶起源；Faxitronx-ray Corp.，Illinois，USA)用35kV的X射线曝光30秒。对动物的健康和存活率进行观察，直至它们因为以下医学原因中的一个而接受安乐死严重体重丧失、换气过度、瘫痪或者骨折。收集的器官肝脏、肾脏、脑和肺储存于-20℃直至进行Alu PCR分析。为了测定平均存活时间，使用Prismstats程序(Kaplan-Meier Survival)绘制随心脏接种后过去的天数的存活曲线。计算P值用于比较存活曲线。
转移的Alu PCR定量使用定量Alu PCR检测MDA-MD 231从原发肿瘤中向继发器官中的转移。简而言之，在液氮中研磨组织提取DNA，重悬于DNA裂解缓冲液(100mM NaCl，20mM Tris-HCl pH8.0，20mM EDTA pH 8.0，0.4％(V/V)SDS)。然后使用标准的酚氯仿方法纯化DNA，之后用乙醇沉淀，重溶于TE缓冲液中。用TE缓冲液pH 7.2调整纯化的DNA至终浓度10ng/μl，分装储存于-20℃直至分析。为了除去外源人DNA的污染，在PCR之前，在1mM CaCl2存在下使用17U/ml核酸酶S7(Roche Diagnostics，Germany)37℃处理反应混合物24小时。然后在90C处理30min使核酸酶S7失活，之后加入4mM EGTA。然后在GeneAmp 5700序列检测系统(Applied Biosystems)中对纯化的基因组DNA样品(10ng)进行定量Alu PCR。每个样品作两个平行，终反应体积是25μl，由0.625UTaq DNA聚合酶(Roche；Mannheim，Germany)，10mM Tris-HCl pH 8.3，1.5mM MgCl2，50mM KCl，200μM dNTPs，8％DMSO，1μg/ml 6-羧基-X-罗丹明(Molecular Probes；Eugene，Oregon USA)，1∶40000稀释的SYBR Green I(Molecular Probes)和100nM每个Alu引物(Alu有义5’-GTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAA-3’(SEQ ID NO50)；Alu反义5’-GCGATCTCGGCTCACTGCAA-3’(SEQ ID NO51))组成。在最初95℃两分钟变性后进行40个循环的扩增，循环由95℃5秒变性，65℃60秒退火和75℃15秒延伸组成，在延伸中测量荧光的强度。然后制备从60℃到95℃的解离曲线。在每一个96孔反应平板上通过连续将人DNA连续稀释到小鼠DNA中制备一个标准曲线，这样对人肿瘤细胞在解剖时取出的小鼠器官中的组织负担进行定量。
在MDA-MB 231细胞中反义HAS2稳定转染的确证(原文拼写错误，应为confirmation)反义HAS2-pCl-neo构建体向MDA-MB 231基因组中的整合由对转染细胞提取高纯基因组DNA进行PCR分析确证。使用以下组合pCIneo/GSP2和pCIneo/GSP4时，从携带反义HAS2构建体的稳定克隆中可以重复扩增出预计大小分别为1443和2223bp的产物。从亲本和模拟物转染的细胞分离的基因组DNA检测呈阴性。
用反义HAS2转染MDA-MB 231乳腺癌细胞降低了HAS的mRNA并且完全抑制了HAS2蛋白的表达使用实时PCR对亲本细胞中HAS2mRNA的内源水平进行定量并且与模拟物和反义HAS2转染的细胞中的数值进行比较。在这些实验的同时，也使用实时PCR对HAS1和HAS3mRNA水平进行定量，使用标准RT-PCR方法对HYAL1、2和3的表达进行表征。每一个定量的mRNA水平根据相应的内部GAPDH对照进行标准化，这样可以对转染和亲本细胞之间实时的HAS表达进行比较。在比较亲本细胞与转染子中内源水平HAS2 mRNA表达时，没有观察到亲本和模拟物转染的细胞系之间的差异。相反，在ASHAS2稳定转染的细胞中，mRNA表达与亲本和模拟物转染子分别相比下降了50％(p＝0.008)(图10A)。也检测出了中度的HAS3表达，在亲本、模拟物和反义转染的细胞中水平相当，而HAS1不能在任何处理组中被检测出来(数据未显示)。使用同工型特异的单克隆抗体对HAS2进行免疫组化检测表明使用ASHAS2进行稳定转染导致HAS2蛋白翻译的有效阻断(图10B)。而阳性表位染色表明了亲本和模拟物转染的细胞表现出高的HAS2表达(图10C)。
HAS2的抑制改变了透明质酸酶的表达HAS2的反义抑制显著地改变了Hyal-1，2和3的表达(图11)。在亲本或者模拟物转染子中不能检测出HYAL-3，但是HAS2的抑制导致HYAL3的表达(图11)。但是HAS2表达的抑制导致HYAL-2mRNA下调至不能被检测出的水平，即使是在35个PCR循环之后。在ASHAS2MDA-MB 231稳定转染子中与HYAL2抗体免疫反应性的缺失(染色位于质膜上且也呈现为细胞膜小泡)补充强调了这个观察结果。与亲本和模拟物对照相比，HYAL1的表达在反义转染子中有适度上调。这些观察结果与从未汇合或者密集培养物中提取的总RNA一致。
HAS2的抑制下调了CD44与亲本和模拟物转染子(图12B)相比，HA受体CD44的表达在ASHAS2细胞中被下调(图12A)。在两个对照中CD44的染色在质膜上非常明显，并具有强烈病灶膜染色区域。
对HAS2的反义抑制改变了乙酰透明质酸的代谢由于ASHAS2 MDA-MB 231转染子中HAS和HYAL基因表达的改变，定量测定了释放的乙酰透明质酸的量。与亲本细胞或者模拟物转染子相比，ASHAS2-MDA-MB 231转染子释放出明显更多量的乙酰透明质酸(图13)。ASHAS2培养物在实验进行的过程中平均合成6.94pg HA/细胞/天，一个显著的例外是在接种后24小时时合成增加到大约15.4pg/细胞/天，与亲本和模拟物转染子分别合成大约2和1.6pg/细胞/天的HA形成对比。
HAS2的反义抑制没有影响与细胞结合的乙酰透明质酸使用固定化红细胞排除，间接呈现ASHAS2转染子中的HA细胞间质。与亲本或者模拟物转染子进行比较，对HAS2的抑制没有使细胞间质厚度以及与细胞结合的HA有任何肉眼可见的差异。
HAS2表达的调节改变了由MDA-MB 231乳腺癌细胞产生的乙酰透明质酸的分子量与对照细胞系相比，来自ASHAS2MDA-MB 231转染子的培养基非常黏稠。使用链霉菌透明质酸酶消化培养基表明＞98％的[3H]葡萄糖胺已经掺入到[3H]HA中，剩余的2％[3H]dpm发现与可以被链霉菌蛋白酶消化的大约50kDa的大分子结合。所有图片表示的数据是除去反应性以后的。使用Sephacryl S-1000大小排阻层析测定了亲本、模拟物和反义转染的细胞合成的HA的分子量。亲本细胞系合成三个不同分子量的HA，分别估计为100，400和3000kDa，可能反映的是广泛表达的HAS同工型(分别是HAS2和3)的合成产物(图14)。相反，反义HAS2转染子合成的HA对应的分子量大于10,000kDa，其中也检测出对应于分子量100kDa的一小部分(5.2％)。
HAS2抑制降低了乳腺癌细胞增殖并且使细胞周期停止在G0/G1期HAS2反义抑制对活动细胞生长阶段中细胞增殖和细胞周期进行的作用进行比较，表明在亲本和模拟物转染的细胞中，每24小时出现细胞数目加倍，直至在72小时达到平台生长期(图15A)。在ASHAS2的稳定转化子细胞中，有功能的HAS2的缺失改变了细胞增殖，表现为生长停止出现在96到120h，有大约24h的延迟(图15A)。与这些观察结果同时对亲本、模拟物和ASHAS2转染子进行了流式细胞分析，以确定在未达到单层密集密度接种后确定时刻的相对DNA含量。接种20小时后在细胞周期G0/G1，S和G2/M期的ASHAS2转染细胞的百分比分别是79％，4％和5％，分别如图15B、C和D。相反，在亲本细胞系中，对于G0/G1，S和G2/M期的相应数字分别大约是10％，84％和13％(图15B、C和D)。模拟物转染子与亲本细胞系相当。相反，反义抑制使进入S期出现暂时延迟(大约是24小时)(图15C)。这些结果与在增殖检测中观察到的生长速率的24h延迟期一致。
HAS2的抑制降低了人乳腺癌的移行ASHAS2转染子不能跨过基底膜胶膜(图16)表明乳腺癌细胞的移行由于HAS2的抑制被缓解。细胞移行速率的比较表明亲本和模拟物转染子表现出通常的侵入表型，100％的细胞群穿过了基底膜胶，相反，只有7％的HAS2稳定转染子保持了侵入基底膜胶膜的能力。
HAS2的抑制完全抑制了体内原发乳腺癌的发生和发展皮内接种亲本或者模拟物转染的MDA-MB 231的小鼠很容易地出现原发肿瘤，肿瘤在12周的实验期间生长相当(图17A)。但是相反，接种ASHAS2转染子的小鼠没有出现原发肿瘤(图17A)。为了确保肿瘤生长没有出现不是由于接种的细胞生存能力不好，在一组实验中，还在接种的培养基中包括了基底膜胶。同样在12周的实验中不能检测出原发肿瘤。在对原发癌症的扩散进行定量时，高度敏感的Alu PCR表明接种了亲本和模拟物转染的动物中，转移广布于脑和肺中，但是也在肾脏和肝脏(转染子)中出现。注射了MDA-MB 231 ASHAS2的小鼠没有出现向任何器官的转移(图17B)。
HAS2的调节抑制了继发肿瘤的形成，提高了动物的存活在对心脏内接种后乳腺癌的转移进行定量时，接种亲本和模拟物转染的动物出现癌症向脑、肝脏、肾脏、肺和骨中的广泛扩散，而注射MDA-MB 231 ASHAS2的小鼠没有出现向任何器官的转移(图18A)。在对照组的几只小鼠中都观察到了骨转移癌，而ASHAS2接种的小鼠没有出现任何骨转移癌。与平均存活时间为124天的ASHAS2动物相比，接种亲本或者模拟物转染MDA-MB 231细胞的小鼠存活期明显缩短，只有72天和77天(p＝0.0001)(图18B)。
实施例23HAS抗血清的制备根据预测的hHAS1氨基酸序列，设计了三个短的抗原性肽，并且通过固相氨基酸合成进行合成，使用反相高压层析纯化。这些肽经质谱测定纯度达99.9％。这些肽的制备、纯化、与破伤风类毒素(DT)偶联以及纯度检测由Chiron Mimitopes(Melbourne，Australia)进行。每个免疫性肽的序列如表7所示。
表7用于产生HA合酶多克隆抗体的免疫性肽的性质

根据物种间异质性区域选择HAS免疫性肽418和419，表明它们应当是人特异的，而HAS421与小鼠和人都是同源的。
使用溶解于完全弗氏佐剂的肽(0.2-0.5mg)在两个位置肌肉内注射Border Leicester Merino杂交绵羊，两周后溶解于不完全弗氏佐剂再次注射。在第35天，取绵羊的血，离心分离血清，储存于-20℃。所有收集的血清都用酶联免疫吸附试验检测对肽和载体蛋白特异的抗体。免疫性肽与溴化氰活化的硫代丙基Sepharose 6B凝胶(Amersham Pharmacia Biotech，Uppsala，Sweden)偶联，通过亲和层析从多克隆绵羊HAS抗血清中提取特异抗体。简而言之，5mL血清与3mL pBS混和，然后与亲和性/配基树脂混和，室温作用1小时，之后用5ml PBS洗三次。用0.1M甘氨酸pH2.8洗脱抗体，之后加入0.1MNaOH立即中和至pH7.2。
然后用配有YM30 Diaflo滤膜的Amicon浓缩器浓缩HAS多克隆抗体。用BCA检测(Pierce，U.S.A)确定每次亲和纯化的抗体的蛋白质浓度。在分装储存于-20℃之前加入0.1％w/v叠氮钠，保证在免疫组化或者免疫印迹中使用的抗体的无菌性。准备用于加入到细胞培养物中的抗体不加叠氮钠储存于-20℃。
本领域内的技术人员应当理解这里描述的本发明允许除了那些这里特别描述的以外的变化和改动。本发明还包括了在本说明中单独或者共同提及或表明的所有的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或更多步骤或者特征的任何和全部组合。
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<210>3<211>18<212>DNA<213>人<400>3gcacagatgc gtaaggag18<210>4<211>29<212>DNA<213>人<400>4gctgtgtaca tgacctcgcg cttgccgcc29<210>5<211>19<212>DNA<213>人<400>5ggcgggaagt aaactcgac 19<210>6<211>20<212>DNA<213>人<400>6cctgcatcag cggtcctcta 20<210>7
<211>18<212>DNA<213>人<400>7gccggtcatc cccaaaag18<210>8<211>27<212>DNA<213>人<400>8aacctcttgc agcagtttct tgaggcc 27<210>9<211>19<212>DNA<213>人<400>9cagtcctggc ttcgagcag 19<210>10<211>21<212>DNA<213>人<400>10ttgggagaaa agtctttggc t21<210>11<211>28<212>DNA
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Gly Cys Cys Gly Gly Thr Cys Ala Thr Cys Cys Cys Cys Ala Ala Ala1 5 10 15Ala Gly<210>35<211>21<212>PRT<213>人<400>35Thr Thr Gly Gly Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Thr Cys Thr Thr1 5 10 15Thr Gly Gly Cys Thr20<210>36<211>21<212>PRT<213>人<400>36Gly Thr Cys Gly Ala Gly Gly Thr Cys Ala Ala Ala Cys Gly Thr Thr1 5 10 15Gly Thr Gly Ala Gly20
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1 5 10 15Gly Cys Cys Thr Gly Gly20<210>45<211>27<212>PRT<213>人<400>45Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Ala Cys Ala Ala Gly Ala Thr Gly Cys1 5 10 15Ala Thr Thr Gly Thr Gly Ala Gly Ala Gly Cys20 25<210>46<211>29<212>PRT<213>人<400>46Gly Ala Cys Ala Thr Gly Gly Thr Gly Cys Thr Thr Gly Ala Thr Gly1 5 10 15Thr Ala Thr Gly Ala Thr Cys Thr Thr Cys Cys Ala Thr20 25<210>47
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Gly Ala Cys<210>50<211>30<212>PRT<213>人<400>50Gly Thr Gly Ala Ala Ala Cys Cys Cys Cys Gly Thr Cys Thr Cys Thr1 5 10 15Ala Cys Thr Ala Ala Ala Ala Ala Thr Ala Cys Ala Ala Ala20 25 30<210>51<211>20<212>PRT<213>人<400>51Gly Cys Gly Ala Thr Cys Thr Cys Gly Gly Cys Thr Cys Ala Cys Thr1 5 10 15Gly Cys Ala Ala20
权利要求
1.能够降低乙酰透明质酸合酶(HAS)或透明质酸酶(HYAL)水平或者HAS或HYAL功能或活性的分离的化合物。
2.权利要求1的分离的化合物，其中的HAS选自HAS1、HAS2和HAS3。
3.权利要求1的分离的化合物，其中的HYAL选自HYAL1，HYAL2，HAL3和PH-20。
4.权利要求1的分离的化合物，其中的化合物是核酸分子。
5.权利要求3的分离的化合物，其中的核酸分子是HAS或HYALmRNA全部或部分的反义核酸分子。
6.权利要求3的分离的化合物，其中的核酸分子是HAS或HYALmRNA全部或部分的有义核酸分子。
7.权利要求1或2或3或4或5的分离的化合物，其中的核酸分子是寡聚核苷酸或者其化学修饰的形式。
8.权利要求6的分离的化合物，其中的化学修饰形式包含化学修饰的主链或者非天然的核苷间连接。
9.权利要求7的分离的化合物，其中的修饰主链选自具有正常3′-5′连接的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯，磷酸三酯，氨基烷基磷酸三酯，甲基和其他烷基的膦酸酯，包括3′-亚烷基膦酸酯，5′-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯，亚膦酸酯，磷酰胺酯包括3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯，硫羰基氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、硒代磷酸酯和硼代磷酸酯，它们2′-5′连接的类似物，以及它们的具有反向极性的类似物，其中一个或者更多核苷酸间连接是3′到3′，5′到5′或者2′到2′的连接。
10.权利要求7的分离的化合物，其中的修饰主链包含由短链烷基或环烷基核苷间连接、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间连接，或者一个或更多短链杂原子或杂环核苷间连接形成的主链。
11.权利要求9的分离的化合物，其中的杂原子或杂环核苷间连接选自那些具有4-吗啉基连接(一部分从核苷的糖基部分形成)；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲酰基和硫代甲酰基主链；亚甲基甲酰基和硫代甲酰基主链；核糖乙酰基主链；含有烯基的主链；氨基磺酸主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸和磺酰胺主链；酰胺主链；以及其他具有混合N，O，S和CH2组分部分的连接。
12.权利要求1或2的分离的化合物，其中的化合物是能够结合或者与HAS和/或HYAL连接以降低HAS和/或HYAL功能或活性的相互作用分子。
13.权利要求11的分离的化合物，其中的相互作用分子是抗体，选自单克隆抗体、多克隆抗体和抗原结合片段、人化抗体以及去免疫化抗体。
14.权利要求12的分离的化合物，其中的相互作用分子是单克隆抗体或者其抗原结合片段。
15.权利要求1或2的分离的化合物，其中的化合物是能够与HAS和/或HYAL相互作用、结合或者连接以降低HAS和/或HYAL功能或活性的小分子。
16.权利要求1或2的分离的化合物，其中用于治疗癌症、过度增殖性病况或者炎症性病况。
17.包含权利要求1到15中任何一项的化合物以及一个或者更多药物上可以接受载体和/或稀释剂的药物组合物。
18.治疗或者预防受试对象中病况的方法，所述方法包含向所述对象给服降低HAS和/或HYAL水平或者降低HAS和/或HYAL活性的有效量的包含权利要求1到15中任何一项的化合物。
19.权利要求18的方法，其中的受试对象是人。
20.权利要求18或19的方法，其中的病况选自脂蛋白血症、动静脉瘤、β-2-微球蛋白淀粉样变性、共济失调-毛细血管扩张症、A1AD、A1AT、Aagenaes、奥斯科格综合征、阿-斯二氏综合征、阿-史二氏综合征、阿瑟综合征、AAT、阿-考-利三氏综合征、腹肌缺乏综合征、腹壁缺损、腹性癫痫、腹型偏头痛、外展肌痉挛性发音困难、外张肌痉挛性发音困难、阿伯克龙比综合征、眼睑-巨口综合征、急性脑综合征、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺失、Schinzel型胼胝体缺失、四肢头皮颅骨缺损、原发性无月经、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺失、肠原性尿草酸盐吸收过多、Abt-Letterer-Siwe病、ACADL、ACADM缺乏、ACADM、ACADS、刺状红细胞增多-神经系统障碍、棘红细胞增多症、大疱性皮肤棘层松解、黑棘皮症、大疱性棘层肥厚、伴黑棘皮病的A型胰岛素抵抗、伴黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、棘皮痣、血过氧化氢酶缺乏症、过氧化氢酶缺乏症、ACC、房室附加通道、房室附加通道、无头畸形、ACF伴心脏缺损、失弛缓症、阿-蒂综合征、ACHARD、Achard综合症、无胆色素尿性黄疸、软骨成长不全、IV型软骨成长不全、III型软骨成长不全、软骨发育不全、迟发性软骨发育不全、软骨发育不全性侏儒、Achoo综合征、色盲、全色盲、全色盲、全色盲、色素缺乏性痣、酸性神经酰胺酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、酸性β-葡糖苷酶缺乏、甲基丙二酸血症、丙酸血症、酸血伴发作性共济失调及衰弱、酸中毒、半肢畸形骨骺发育不良、ACM、听神经瘤、听神经瘤、尖头多指(趾)并指(趾)畸型伴腿发育不全、尖头多指(趾)并指(趾)畸型II、尖头多指(趾)并指(趾)畸型IV、尖头多指(趾)并指(趾)畸型III、惊厥病症引起的后天失语症、获得性Brown综合征、获得性癫痫性失语症、获得性因子XIII缺乏症、获得型腺样囊性癌变(子宫内感染引起)、获得性高草酸盐尿症、获得性低丙种球蛋白血[症]、艾滋病、获得性铁超负荷、获得性脂质营养不良、获得性部分脂质营养不良、获得性游走脾、获得性细胞免疫、肢端骨发育障碍伴面部及生殖器异常、肢端肾、Schinzel型肢端胼胝体功能障碍综合征、尖头并指(趾)[畸形]、I型尖头并指(趾)[畸形]、I型I亚型尖头并指(趾)[畸形]、II型尖头并指(趾)[畸形]、III型尖头并指(趾)[畸形]、IV型尖头并指(趾)[畸形]、V型(ACS5 or ACS V)I亚型尖头并指(趾)[畸形]、尖头(畸形)头骨不对称及轻度并指(趾)[畸形]、尖头(畸形)、肢端软骨增生、肠病性肢皮炎、肢端骨发育不全、肢端营养障碍性神经病、肢端营养障碍性神经病、Nager型肢面端骨发育障碍、面骨发育不全Nager型、轴后型肢面端骨发育障碍、Genee-Wiedep型肢面端骨发育障碍、家族性肢皮早老、肢端肥大症、遗传性红斑性肢痛病、肢端肢中发育不全、肢端中部畸形性侏儒、肢端过小症骨骼发育异常、肢端过小症发育异常、肢端骨质溶解伴骨质疏松和头骨颚骨改变、肢端骨质溶解、肢端感觉异常、I型腹腔间隔室综合征、II型腹腔间隔室综合征、III型腹腔间隔室综合征、腹腔间隔室综合征、腹腔间隔室综合征3、促肾上腺皮质激素不足、动作性肌阵挛、急性臂丛神经炎综合征、急性臂丛神经根炎综合征、急性大脑戈谢病、急性胆管炎、急性散播性脑脊髓脊神经根病、急性散播性的组织细胞增生症X、急性出血性脑灰质炎、急性特发性多神经炎、急性免疫调解性多发性神经炎、急性婴儿佩利措伊斯-梅茨巴赫脑硬化症、急性婴儿家族性中叶性硬化、急性间歇性卟啉病、急性卟啉症、急性哈-伯病、急性肩神经炎、急性中毒性表皮松解、长链酰基-CoA脱氢酶缺乏、短链酰基-CoA脱氢酶缺乏、乙酰辅酶A二羟基丙酮酰基转移酶、脂酰辅酶A叶绿醇缺乏、腺苷脱氨酶、腺苷脱氨酶缺乏症、Adam复征、亚-贝二氏综合征、釉质[上皮]瘤、Adams Oliver综合征、适应性结肠炎、ADD结合型、ADD、Addison病伴大脑硬化、Addison贫血、Addison贫血、Addison病、Addison病、艾-比贫血、肾上腺脑白质营养不良、艾迪生恶性贫血、内收拇指-智力迟钝、内收肌痉挛性发音困难、内收肌痉挛性发音困难、腺瘤联合老年女子男性化、结肠与直肠腺上皮增生、结肠腺瘤息肉病、家族性腺瘤息肉病、腺苷脱氨酶缺乏症、腺苷脱胺酶缺陷、腺苷基琥珀酸酶缺乏症、ADHD占优势的活动过强-冲动型、ADHD占优势的忽略型、ADHD、粘连性蛛网膜炎、阿迪综合征、Adie综合征、阿迪瞳孔紧张症、Adie瞳孔、脂肪形成色素性视网膜炎多指畸形、视网膜色素变性综合征、痛性肥胖症、德卡姆病、肥胖性生殖器退化、青春期胱氨酸病、ADPKD、肾上腺皮质腺瘤、肾上腺疾病、肾上腺功能亢进导致的垂体促肾上腺皮质激素过量、肾上腺发育不良、肾上腺皮质功能不全、肾上腺肿瘤、肾上腺性男性化、肾上腺-视网膜炎色点-多指趾畸形综合征、肾上腺皮质功能减退症、肾上腺皮质功能减退、单独的促肾上腺皮质激素缺乏、肾上腺生殖综合征、肾上腺生殖综合征、脑白质肾上腺萎缩症、肾上腺脊髓神经病、肾上腺-视网膜炎色点-多指趾畸形综合征、成人阿-考-利三氏综合征、成人胱氨酸病、成人皮肌炎、成人型低磷酸酯酶症、成人视网膜黄斑变性、成人起始ALD、成人起始腊样质、成人起始髓囊性疾病、成人起始恶性贫血、成人起始恶性贫血、成人起始Schindler病、成人起始亚急性坏死性脑脊髓病、成人起始恶性贫血、成人多囊肾病、成人起始(肾)髓质囊性病、Adynlosuccinate分解酶缺乏、AE、AEC、AEC综合征、面骨发育不全、安德森-法布里病、无纤维蛋白原血症、非洲肺铁末沉着病、AGA乙酰谷氨酸盐合成酶、无神经节性巨结肠、与年龄相关的黄斑变性、胼胝体发育不全、胼胝体发育不全、胼胝体发育不全-婴儿痉挛-眼异常、胼胝体发育不全和脉络膜视网膜异常、胼胝体发育不全-脉络膜视网膜炎、攻击性肥大细胞增生病、原发性认识不能、、AGR三联征、AGU、无脑回[畸形]、无脑回(畸形)-巨脑回-带(状)谱、AHC急性出血性结膜炎、急性出血性膀胱炎、动脉硬化性心脏病、AHDS、抗血友病因子缺乏、抗人球蛋白缺乏、澳氏遗传性骨营养不良症、Ahumada Del Castillo、艾卡迪综合征、艾卡迪综合征、AIED、AIMP、AIP、原位腺瘤、青少年特发性脊柱侧凸、雄激素不敏感综合征、运动不能性癫痫发作、氨基乙酰丙酸脱水酶卟啉症、无乳糖酶缺乏(症)、无乳糖酶缺乏(症)、Alagille综合征、Alagille综合征、X连锁的Aland Island眼病、Alaninuria、阿-施病(骨硬化病)、白化病、不完全白化病、Albright遗传性骨营养不良、尿黑酸尿症、酒精相关的出生缺陷、酒精胚胎病、酒精性肝病、淀粉样变性、肾上腺脑白质营养不良、醛甾酮、醛固酮增多症伴正常血压、阿尔德里希综合征、Alexander病、痛性营养障碍、痛性神经营养障碍、尿黑酸尿、尿黑酸黄褐病、烷基DHAP合酶缺乏、Allan-Herndon-Dudley综合征、Allan-Herndon综合征、Allan-Herndon-Dudley智力迟钝、变应性肉芽肿性血管炎、Cronkhite-Canada变应性肉芽肿性血管炎、前脑无叶无裂畸形、局限性脱发、斑秃、斑秃、瘢痕性脱发、局限性脱发、秃顶-白发-眼色素层炎-白斑-耳聋-表皮-葡萄膜-O、秃顶Seminuniversalis、全秃、全身脱毛、阿尔佩斯病、Alpers大脑灰质弥漫性变性伴肝硬化、Alpers进行性婴儿灰质营养不良、甲抗胰蛋白酶缺乏症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、α-14糖苷酶缺乏、α-14糖苷酶缺乏、脂沉积症、α-半乳糖苷酶A缺乏、α-半乳糖苷酶B缺乏、α-14糖苷酶缺乏、α-高密度脂蛋白缺乏、α-L-岩藻糖苷酶缺乏岩藻糖苷贮积病3型、α-N-乙酰半乳糖胺缺乏Schindler型、α-14糖苷酶缺乏、α-L-岩藻糖苷酶缺乏岩藻糖苷(贮积)病3型、α脂蛋白、α甘露糖苷过多症、α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、α-n-乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏Schindler型、α-神经氨(糖)酸苷酶缺乏、α-珠蛋白生成障碍性贫血/智力迟钝综合征无缺失型、α脂蛋白、奥尔波特综合征(进行性感觉神经性听觉丧失及肾炎)、ALS急性侧索硬化、Alstroem综合征、Alstroem、Alstrom综合征、交替性瘫痪综合征、儿童期交替性瘫痪、Alzheimer病、黑蒙家族白痴、成人黑蒙家族白痴、y婴儿黑蒙家族白痴、两性生殖器、AMC恶性子宫颈腺瘤、AMD、成釉细胞瘤、釉质生长不全、闭经-非产后乳溢、闭经-乳溢-促卵泡激素减少综合征、闭经、氨基酸病症、氨基酸尿症-骨质软化症-高磷酸盐尿症综合征、肾上腺髓质神经病、羊膜腔穿刺术、羊膜索、羊膜带综合征、羊膜索破裂复征、羊膜索序列征、羊膜破裂序列征、先天截肢、AMS、de Lange阿姆斯特丹侏儒综合征、淀粉-1；6-糖苷酶缺乏、长期血透析淀粉样关节病、淀粉状蛋白淀粉样角膜营养不良、淀粉样多神经病、淀粉样变性、家族性地中海热淀粉样变性、支链淀粉病、先天性肌发育不全、肌萎缩侧索硬化、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、肌萎缩侧索硬化-葡聚糖体、AN黑[色]棘皮症、AN 1黑[色]棘皮症1、AN 2黑[色]棘皮症2、肛门闭锁、肛膜、肛门直肠畸形、肛门直肠畸形、肛门狭窄、Analine 60淀粉样变性、无α脂蛋白血[症]、肛门直肠、肛门直肠、肛门直肠、多形性成胶质细胞瘤、安德森病、安德森-法布里病、Anderson-Fabry病、安德森糖原性肝肾大、Anderson-Warburg综合征、Anderson-Warburg综合征、Andre综合征、Andre综合征、Andre综合征II型、II型Andre综合征、雄激素不敏感症、部分雄激素不敏感综合征、雄激素感觉迟钝综合征、部分雄激素不敏感综合征、雄激素类固醇、自身免疫溶血性贫血、Blackfan Diamond贫血、贫血、先天的、拇指三节指骨综合征、冷抗体溶血性贫血、溶血性冷反应性抗体贫血、溶血性贫血伴磷酸甘油酸酯激酶缺乏、恶性贫血、无脑畸形、Angelman综合征、Angelman综合征、血管骨肥大综合征、血管滤泡淋巴结增生、血管血友病、血管角质瘤体、法布里综合征(弥漫性体血管角质瘤)、弥漫性血管角质瘤、视网膜血管瘤病、淋巴血管瘤、遗传性血管神经性水肿、先天性外胚层缺陷、无汗X连锁的外胚层发育不良症、无虹膜、无虹膜-两性生殖器-精神发育迟缓、与精神发育迟缓相关的虹膜缺失、无虹膜-小脑性共济失调-精神发育迟缓、部分无虹膜-小脑性共济失调-精神发育迟缓、部分无虹膜-小脑性共济失调-精神发育不全、I型无虹膜、II型无虹膜、无虹膜-联合肾母细胞瘤、无虹膜-肾母细胞瘤-成性腺细胞瘤、睑缘粘连-外胚层缺损-唇/腭裂、强直性脊柱炎、强直性脊柱炎、环状groves、Anodontia无牙症、先天性无齿症、真无牙、色弱、牙本质异常发育不良、冠部牙本质发育异常、命名性失语、无眼、肛门直肠的、肛门直肠畸形、嗅觉丧失、前弓形腿伴侏儒症角膜前膜营养不良、抗惊厥剂综合征、抗-埃泼斯坦-巴尔病毒核抗原(EBNA)抗体缺乏、抗体缺乏、抗体缺乏伴近似正常免疫球蛋白、抗血友病因子缺乏、抗血友病球蛋白缺乏、抗磷脂综合征、抗磷脂综合征、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶III缺乏、传统型抗凝血酶III缺乏(I型)、抗胰蛋白酶缺乏、Antley-Bixler综合征、Antoni瘫痪、胫骨焦虑、主动脉弓综合征、主动脉和二尖瓣闭锁伴左心发育不全综合征、主动脉[瓣]狭窄、主动脉瓣狭窄、Aparoschisis、APC房性期前收缩、APECED综合征、阿佩尔综合征、Aperts、失语症、先天性轴性皮质外不发育、先天性皮肤发育不全、先天性皮肤发育不全伴末端横位向肢体缺陷、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血伴先天异常、APLS、呼吸暂停、Appalachian型淀粉样变性、苹果皮综合征、[精神性]运用不能、(精神性)运动不能、颊面(精神性)运动不能、构造上的失用症、思想作用的失用症、意念动作的(精神性)运动不能、意想性动作的失用症、运动源(精神性)运动不能、眼球运动的失用症、APS自身免疫多腺性综合征、蛛网膜炎、Beals型挛缩的蜘蛛足样指/趾、蜘蛛样指(趾)、蛛网膜囊肿、骨化性蛛网膜炎、蛛网膜炎、Aran-Duchenne、阿-杜二氏肌萎缩、再生障碍性贫血、精氨酸酶缺乏症、精氨酸血症、精氨琥珀酸盐缺乏、精氨琥珀酸酶缺乏症、精氨基琥珀酸裂解酶缺乏、精氨基琥珀酸盐裂解酶-精氨酸琥珀酸盐裂解酶、精氨琥珀酸合成酶缺乏症、精氨酸琥珀酸尿、阿-卡综合征、无嗅脑[畸形]、亚美尼亚综合征、扁颅底综合征、Arnold-Chiari综合征、ARPKD、节律不齐性肌阵挛、心律失常性右心室发育不良、肝动脉发育不良、动静脉畸形、动静脉畸形、脑部动静脉畸形、巨细胞动脉炎、关节炎、Reiter综合征、关节-齿-骨发育不良、关节-眼病、先天性多发性关节松弛、先天性多发性关节弯曲、先天性多数关节弯曲、末梢的、IIA型、心律失常性右心室发育不良、芳基硫酸酯酶B缺乏、活动性结节病、急性输卵管炎、主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、ASA缺乏、上行性麻痹、ASD、房间隔缺损、ASH、子宫腔粘连综合征、Ashkenazi型淀粉样变性、ASL缺乏、天冬氨酰葡糖胺尿症、天冬氨酰基葡萄糖胺尿、Asperger综合征、Asperger型孤独症、窒息性胸廓发育异常、无脾综合征、ASS缺乏、哮喘、I级星形细胞瘤、II级星形细胞瘤、不对称性哭啼面容伴心脏缺损、非对称性室间隔肥大、无症状的胼胝体发育不全、AT、AT III缺乏、AT III变型IA、AT III变型Ib、AT 3、共济失调、运动失调性毛细血管扩张症、运动失调性毛细血管扩张症、共济失调伴II型乳酸性酸中毒、脑性麻痹共济失调、衰弱性共济失调、言语共济失调、ATD、手足徐动症样大脑麻痹、特应性湿疹、食管闭锁伴有或不伴有气管食管瘘、房间隔缺损、原始性房间隔缺损、心房和中隔及小型室间隔缺损、心房扑动、房性纤颤、心房-手指发育不良、房间隔缺损、房室传导阻滞、房室管缺损、房室间隔缺损、房室间隔缺损、遗传性眼球萎缩、萎缩性脚气病、橄榄体脑桥小脑萎缩、注意力缺损病、注意缺陷障碍[伴多动]、弱化的腺瘤性结肠息肉病、非典型淀粉样变性、非典型高苯丙酸血症、非典型高苯丙酸血症、耳道闭锁、耳颞神经综合征、孤独症、Asperger型孤独癖、孤独性痴呆共济失调和手目的性应用的丧失、自闭性小儿孤独症、自身免疫性Addison病、自体免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病、自身免疫性多腺病I型、常染色体显性的白化病、常染色体显性强迫性闪光眼综合征、常染色体显性索蛋白远端肌病伴迟发、常染色体显性EDS、常染色体显性埃-德二氏肌营养不良、常染色体显性的圆锥形角膜、常染色体显性佩-梅脑硬化、常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性脊髓小脑变性、常染色体隐性无丙种球蛋白血症、常染色体隐性中央核性肌病、常染色体隐性Conradi-Hunermann综合征、常染色体隐性EDS、常染色体隐性埃-德二氏肌营养不良、常染色体隐性遗传眼白化病、常染色体隐性遗传性胼胝体发育不全、常染色体隐性圆锥形角膜、常染色体隐性多囊肾、常染色体隐性重症联合免疫缺陷、AV、AV、AVM、房室间隔缺损、AWTA、腋窝脓肿、巨大轴突性神经病、亚速尔群岛神经系统疾病、B-K痣综合征、Babinski-Froelich综合征、黑(发)、(眼皮肤)白化病、感觉神经性耳聋综合征、Baillarger综合征、Balkan病、巴-格二氏综合征、Baller-Gerold综合征、Ballooning二尖瓣、巴洛病、波罗的海肌阵孪性癫痫、Bannayan-Zonana综合征(BZS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Banti病、巴-比二氏综合征、裸淋巴细胞综合征、Barlow综合征、巴[拉克尔]-西[蒙]二氏病、巴雷特食管、食管溃疡、Barth综合征、Barth综合征、Bartter综合征、基底细胞痣综合征、巴泽多病、巴-科综合征、巴藤病、Batten-Mayou综合征、Batten-Spielmeyer-Vogt病、Batten Turner综合征、Batten Turner型先天性肌病、Batten-Vogt综合征、BBB综合征、BBB综合征(Opitz)、BBB综合征、BBBG综合征、BCKD缺乏、BD、BDLS、细菌性心内膜炎、比尔斯综合征、比尔斯综合征、Beals-Hecht综合征、蓝色橡皮疱样痣综合征、血液碱过剩、血液碱过剩、Bechterew综合征、贝克尔病、贝克尔氏肌营养不良、贝克尔氏肌营养不良、贝克尔痣、Beckwith Wiedemann综合征、眼距过宽-尿道下裂综合征、Begnez-Cesar综合征、Behcet综合征、Behcet病、Behcet病、Behcet病、Behr 1、Behr 2、Bell麻痹、良性黑棘皮症、良性星形细胞瘤、良性脑神经瘤、良性胱氨酸病、良性自发性[眼]睑痉挛、良性原发性震颤、良性家族性血尿、良性局部肌萎缩、良性局部肌萎缩性侧索硬化症、良性脑积水、良性高活动度综合征、良性黑色角化病、良性发作性念珠菌性腹膜炎、良性复发性血尿、良性复发性肝内胆汁淤积、良性脊髓性肌萎缩伴腓肥大、良性对称性脂肪过多症、中枢神经系统良性瘤、贝-赛二氏综合征、Berardinelli-Seip综合征、Berger病、Berger病、脚气病、Berman综合征、伯-奥综合征、伯-苏综合征、贝尼耶痒疹、贝斯特病、β-丙氨酸丙酮酸氨基转移酶、β-半乳糖苷酶缺乏莫尔丘综合征、β-葡糖醛酸酶缺乏、β-氧化缺损、β-氧化缺损、β-氧化缺损、β重症地中海贫血、β轻型地中海贫血、β脂蛋白缺乏、Bethlem肌病、Beuren综合征、四氢生物蝶呤缺乏、四氢生物蝶呤缺乏、Biber-Haab-Dimmer角膜营养不良、二叶式主动脉瓣、二叶式主动脉瓣、Biedl-Bardet、两裂颅、双功能性酶缺损、双侧听觉多发性神经纤维瘤、双侧听神经瘤、无脾序列征、双侧性肾不发育综合征、双侧颞叶病症、胆汁质发作、I型胆红素葡萄糖苷酸(基)转移酶缺乏、Binder综合征、Binswanger病、Binswanger脑病、Binswanger脑病、生物素酰胺酶缺乏症、鸟头样侏儒塞克尔型、出生缺陷胚胎发育紊乱引起的形态、结构、功能、代谢等方面的异常、胎痣、双颞钳状体痕综合征、双心室纤维变性、Bjornstad综合征、B-K痣综合征、黑(发)、(眼皮肤)白化病、感觉神经性耳聋综合征(BADS)、布-戴二氏贫血综合征(先天性红细胞发育不全)、脓溢性自发性关节炎、睑裂狭小、上睑下垂、倒转型内眦赘皮综合征、[眼]睑痉挛、[眼]睑痉挛、1良性原发性[眼]睑痉挛、[眼]睑痉挛口下颌骨张力障碍、布累西格囊肿、BLFS、失明、Bloch-Siemens色素失调症成黑素细胞增多线状皮肤病、Bloch-Siemens-Sulzberger综合征、Bloch-Sulzberger综合征、Bloch-Sulzberger综合征、血型、A型血、B型血、AB型血、O型血、布卢姆综合征、Bloom-Torre-Mackacek综合征、蓝橡皮奶头痣、青紫婴儿、蓝色尿布综合征、BMD、BOD、BOFS、骨肿瘤-表皮样囊肿-息肉病、邦-迪-布三氏综合征、Bonnevie-Ulrich综合征、遗传性过早白发综合征、梅-弗综合征、BORJ、Borjeson综合征、伯-福-莱三氏综合征、脑肝肾综合征、Bowen-Conradi综合征、Bowen-Conradi Hutterite、Bowen-Conradi型Hutterite综合征、Bowman层、BPEI、BPES、臂丛神经炎、臂丛神经炎综合征、臂丛神经炎、臂丛神经病变、头臂缺血、布-德二氏综合征、Brachmann-deLange综合征、短头[畸形]、短头(畸形)、先天性矮型、心动过缓、脑瘤、良性脑瘤、恶性脑瘤、支链α酮酸脱氢酶缺乏、支链酮尿I型、分支酶缺乏、鳃-眼-面综合征、鳃-耳-肾综合征、鳃-耳-肾综合征、鳃-眼-面综合征、鳃-眼-面综合征、鳃-耳综合征、Brandt综合征、Brandt综合征、Brandywine型牙本质发生不全、Brandywine型牙本质发生不全、乳癌、良性复发性肝内胆汁淤积、脆骨病、宽β脂蛋白病、宽拇指综合征、宽拇指大脚趾特异性面容和智力低下、宽拇指-拇趾、布罗卡氏失语、Brocq-Duhring病、青铜色糖尿病、青铜色糖尿病、Bronze Schilder病、褐色白化病、遗传性褐色釉质、布朗-塞卡尔综合征、布朗综合征、布朗综合征、BRRS、Brueghel综合征、Bruton普通型无丙球蛋白血症、Bruton普通型血丙种球蛋白缺乏、BS、伯-苏二氏综合征；巨血小板综合征、Buchanan综合征、Budd综合征、巴-希二氏综合征(病)、Buerger-Gruetz综合征、Bulbospinal肌萎缩-X连锁、Bulldog综合征、遗传性大疱、大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、大疱性先天鱼鳞病样红斑、大疱性鱼鳞病、大疱性类天疱疮、Burkitt淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤非洲型Burkitt淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤非非洲型、妇女受虐综合征、Byler病、C综合征、C1酯酶抑制因子异常II型血管性水肿、C1-酯酶抑制因子、C1酯酶抑制因子缺乏I型血管性水肿、C1 NH、卡-里二氏病(海绵肾)、CAD、CADASIL、CAH、CAH、跟骨外翻、跟骨外翻的、双水焦磷酸钙沉着物、胼胝体发育不全及眼异常、脊髓性肌萎缩的腓肥大、躯干发育异常、Campomelic侏儒症、Campomelic综合征、曲屈指-腭裂-畸形足、曲屈指-有限的颌偏移、弯肢性侏儒、肢体屈曲综合征、肢体屈曲综合征长肢型、卡-恩二氏病、卡-恩二氏病、Canada-Cronkhite病、卡纳万病、内含的Canavan病、Canavan脑白质营养障碍、癌症、癌症家族综合征Lynch型、Cantrell综合征、Cantrell-Haller-Ravich综合征、Cantrell五联症、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、碳水化合物不足糖蛋白综合征、Ia型碳水化合物不足糖蛋白综合征、糖诱导的高脂血症、葡糖半乳糖不耐受、二氧化碳酸中毒、多发性羧化酶缺乏、心-肢体综合征、心-耳综合征、Jervell和Lange-Nielsen心-耳综合征、心脏皮肤综合征、心面皮肤综合征、Cayler型心面综合征、II型糖原贮积病、II型糖原贮积病、心肌病着色斑病、心肌病、心肌病、伴随结蛋白存储肌病的心肌病、结蛋白缺损引起的心肌病、心肌病-中性粒细胞减少综合征、心肌病-中性粒细胞减少综合征、心肌病-中性粒细胞减少综合征致死性婴儿心肌病、心脏病淀粉样变性、贲门痉挛、Cardocardiac综合征、肉毒碱-酰基肉毒碱易位酶缺乏、肉[毒]碱缺乏与病症、原发的肉[毒]碱缺乏病、继发的肉[毒]碱缺乏病、肉[毒]碱缺乏继发中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏、肉[毒]碱缺乏综合征、肉毒碱棕榈酰转移酶I&II(CPT I&II)、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、1型肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、2型肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、包括良性经典性肌肉型包括严重的婴儿型、肉毒碱运送缺陷(原发性肉[毒]碱缺乏病)、肌肽酶缺乏、肌肽血症、卡罗利病(胆汁性肝硬变)、卡彭特综合征(尖头多指畸形)、Carpenter’s、软骨-毛发发育不良、软骨-毛发发育不全、Castleman病、Castleman病玻璃样血管型、Castleman病透明血管型、Castleman病浆细胞型、Castleman[肿]瘤、猫眼综合征、猫叫综合征、Catalayse缺乏、白内障-牙齿综合征、X连锁的白内障伴郝秦生(氏)牙、儿茶酚胺激素、Catel-Manzke综合征、Catel-Manzke型腭指综合征、尾发育不良、尾发育不良序列征、尾退化综合征、Major灼痛综合征、海绵状血管瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管瘤、海绵状淋巴管瘤、海绵状畸形、Cayler综合征、Cazenave白斑、CBGD、CBGD、CBPS、CBPS、CCA、CCD、CCD、先天性中枢性肺换气不足综合征、充血性心肌病综合征、CCMS、CCO、CD、CDG1a、CDG1A、CDGS Ia型、CDGS Ia型、CDGS、慢性尿崩症、CdLS、腹部疾病、乳糜性口炎性腹泻、乳糜性口炎性腹泻-皮炎、Cellelar免疫缺陷伴嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症、Celsus白斑、中枢性呼吸暂停、中央核疾病、中央核疾病、中枢性尿崩症、中枢型神经纤维瘤病、CentralHypoventilation中枢性通气不足、中枢型睡眠呼吸暂停综合征、离心型脂肪营养障碍、中央核性肌病、CEP、脑膨出、头(与)胸廓的脂肪营养障碍、神经酰胺三己糖苷酶缺乏、小脑发育不全、小脑发育不全、小脑单侧发育不全、小脑发育不全、小脑蚓部发育不全、小脑蚓部发育不全-呼吸深快-片断性眼移动-共济失调-智力迟钝、小脑综合征、小脑实质病症IV型、小脑延髓畸形综合征、小脑髓部畸形综合征、小脑-眼皮肤毛细管扩张、家族性小脑实质性病症IV型、小脑脑桥角瘤、大脑蛛网膜炎、大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质营养障碍、大脑性脚气病、大脑性双瘫、大脑性巨人症、大脑血管畸形、脑性麻痹、脑-眼-肾营养不良、脑-眼-面-骨骼综合征、脑-肋骨-下颌骨综合征、脑肝肾综合征、大脑黄斑变性、大脑黄斑变性、Fukuyama型大脑黄斑变性、脑(与)眼的发育不全、脑(与)眼发育异常-肌营养不良综合征、脑-眼-面-骨骼综合征、脑视黄醛动静脉瘤、脑苷脂沉积症、脑苷脂沉积病、脑腱黄瘤病、脑血管铁钙质沉着、成人型蜡样脂褐质沉积症、颈张力障碍、颈张力障碍、颈眼听力障碍综合征、颈椎狭窄、颈椎融合、猫眼综合征、CF、CFC综合征、CFIDS、CFND、CGD、先天性全身性纤维瘤病、先天性全身性纤维瘤病、全身化皮肤松垂、Chanarin Dorfman病、Chanarin Dorfman综合征、Chanarin Dorfman鱼鳞病综合征、Chandler综合征、Charcot病、Charcot-Marie-Tooth、夏-马-图三氏病(进行性神经性肌萎缩)、夏-马-图三氏病变型、Charcot-Marie-Tooth-Roussy-Levy病、CHARGE联合征、Charge综合征、CHARGE联合征、Chaund外胚层发育不良症、切-东二氏综合征(病)、眼皮肤白化病、CSH综合征、肉芽肿性唇炎、唇裂、Chemke综合征、Cheney综合征、樱桃红斑及肌阵挛综合征、CHF、软骨-毛发育不全、代偿性心机能亢进、Chiari病、I型恰里畸形、恰里畸形、I型恰里畸形、II型恰里畸形、I型恰里综合征、Chiari-Budd综合征、恰-弗综合征、II型恰里畸形、儿童综合征、儿童鱼鳞藓综合征、儿童鱼鳞藓综合征、儿童期脑白质肾上腺萎缩症、儿童皮肌炎、儿童起始性张力失常、儿童期周期性呕吐、儿童巨轴索神经病、儿童Hypophasphatasia、儿童肌营养不良、CHN、胆汁淤积、挪威型遗传性胆汁淤积、肝内胆汁淤积、1新生期胆汁淤积、使用口服避孕剂者的胆汁淤积、胆汁淤积伴外围肺动脉瓣狭窄、妊娠胆汁淤积、胆固醇碳链酶缺乏、胆固醇碳链酶缺乏、斑点状软骨发育异常、亨纳曼(氏)综合征、胎儿软骨营养不良、软骨营养不良性肌强直、软骨营养不良、软骨营养障碍伴畸形足、(骨)骺软骨营养不良、增生型软骨营养不良、软骨外胚层发育不良、软骨形成有缺陷、软骨营养障碍、软骨骨营养障碍、舞蹈病棘红细胞增多症、绒毛膜绒毛采样、脉络膜视网膜异常、脉络膜视网膜异常伴ACC、Chorireninal缺损-Joubert综合征、脉络膜硬化、无脉络膜、尖头-多及并指/趾畸形综合征、尖头-多及并指/趾畸形综合征、克-西-图三氏综合征(先天性外胚层缺陷综合征)、克-西-图三氏综合征、克-西-图三氏综合征、克里斯马斯病(血友病B)、圣诞树综合征、3号染色体远侧3p缺失、3号染色体远侧3p单体性、3号染色体远侧3q2成双性、3号染色体远侧3q2三体性、3号染色体单体性3p2、染色体3q部分复制综合征、3号染色体、部分三体综合征、3号染色体三体性3q2、4号染色体缺失4q31-qter综合征、4号染色体缺失4q32-qter综合征、4号染色体缺失4q33-qter综合征、4号染色体长臂缺失、4号染色体长臂缺失、4号染色体4q单体性、4号染色体4q单体性、4号染色体远侧4q单体性、4号染色体4p部分缺失、4号染色体、(染色体)短臂部分缺失、4号染色体远侧4q部分单体型、4号染色体4p部分单体型、4号染色体4(q25-qter)部分三体型、4号染色体4(q26或q27-qter)部分三体型、4号染色体4(q31或32-qter)部分三体型、4号染色体4p部分三体型、4号染色体4q2和4q3部分三体型、4号染色体远侧4部分三体型、4号环状染色体、4号染色体4q末端缺失综合征、染色体4q-综合征、染色体4q-综合征、4号染色体三体性4、4号染色体三体性4、4号染色体XY/47XXY(Mosiac)、5号染色体5p单体性、5号染色体、(染色体)短臂部分缺失综合征、5号染色体5p三体性、5号染色体5p完全三体性(5p11-pter)、5号染色体5p部分三体性(5p13或14-pter)、第5号染色体短臂部分缺失综合征、第6染色体部分三体型6q、第6染色体6Ring、第6染色体Trisomy 6q2、第7染色体单体性7p2、染色体7短臂部分缺失(7p2-)、染色体7终端7p缺失[de1(7)(p21-p22)]、染色体8单体性8p2、染色体8单体性8p21-pter、染色体8部分缺失(短臂)、染色体8部分单体型8p2、染色体9完全三体性9P、染色体9短臂部分缺失、染色体9部分单体型9p、染色体9部分单体型9p22、染色体9部分单体型9p22-pter、染色体9包含部分三体型9P、9号环状染色体、染色体9体性9p、染色体9体性9p镶嵌(现象)、染色体9三体性9p(多样变型)、染色体9包含三体性9(pter-p21 toq32)、染色体9三体性嵌合体、染色体9三体性嵌合体、染色体10末端三体性10q、染色体10单体性、染色体10单体性10p、染色体10、部分缺失(短臂)、染色体10、10p-部分、染色体10部分三体型10q24-qter、染色体10三体性10q2、染色体11长臂部分单体型、染色体11部分单体型11q、染色体11部分三体型、染色体11部分三体型11q13-qter、染色体11部分三体型11q21-qter、染色体11部分三体型11q23-qter、染色体11q部分三体型、染色体12等臂染色体12p嵌合体、染色体13部分单体型13q、染色体13长臂部分单体型、14号环状染色体、染色体14三体性、染色体15末端三体性15q、染色体r15、15号环状染色体、染色体15三体性15q2、染色体15q、局部复制综合征、染色体17中间缺失17p、染色体18长臂缺失综合征、染色体18单体性18p、染色体18单体性18Q、18号环状染色体、染色体18体性18p、染色体18q-综合征、染色体21嵌合体21综合征、21号环状染色体、染色体21易位(结构染色体畸变)综合征、染色体22反向重复(22pter-22q11)、染色体22部分三体型(22pter-22q11)、染色体22Ring、染色体22三体性嵌合体、染色体48XXYY、染色体48XXXY、染色体r15、三倍染色体、三倍染色体、染色体三倍体综合征、染色体X、染色体XXY、慢性无胆色素尿性黄疸、慢性粘连性蛛网膜炎、慢性肾上腺皮质功能减退症、慢性海绵体炎、慢性先天性再生不良性贫血、慢性吞噬功能不全、慢性家族性肉芽肿病、慢性家族性黄疸、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性肉芽肿性疾病、慢性吉兰-巴雷综合征、慢性特发性黄瘤病黄疸、慢性特发性黄瘤病多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经瘤、慢性运动性抽搐、慢性粘膜皮肤念珠菌病、慢性多发性抽搐、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性闭塞性胆管炎、慢性消化性溃疡和食管炎综合征、慢性进行性舞蹈病、慢性进行性外眼肌麻痹综合征、慢性进行性外眼肌麻痹与外眼肌病、慢性进行性外眼肌麻痹伴蓬毛样红纤维、慢性复发感染性多发性神经病、慢性郝-伯二氏病、慢性痉挛性发音困难、儿童期慢性呕吐、切-希二氏征、丘-施二氏综合征、丘-施二氏综合征、瘢痕性类天疱疮、CIP、先天色素性肝硬变、肝硬变、Cistinuria、瓜氨酸血症、克雅(氏)病、典型的Schindler病、典型的Pfeiffer综合征、典型的槭糖尿病、典型血友病、典型的I型科凯恩综合征、典型的Leigh病、典型的苯丙酮酸尿症、典型的X连锁的佩利措伊斯-梅茨巴赫脑病、CLE、唇/腭裂粘液囊肿下唇周期性麻痹手指与生殖器异常、唇/腭裂睑裂狭小突眼和[器官]距离过远、唇/腭裂伴异常拇指和小头畸形、腭裂-关节挛缩-dandy walker畸形、腭裂与唇裂、锁骨头颅骨发育不良伴小颌、拇指缺乏、拇指缺失及远端无指(趾)畸形、锁骨头颅骨发育不全、锁骨头颅骨发育不良、喀喇音杂音综合征、CLN1、间歇性抽搐、Clouston综合征、畸形足、儿童期肌营养不良I型、皮肤恶性黑素瘤、CMT、夏-马-图三氏病进行性神经性肌萎缩、CMTX、主动脉缩窄综合征、主动脉缩窄、主动脉缩窄、外层渗出性视网膜病变、Cobblestone发育异常、Cochin Jewish病症、科凯恩综合征(视网膜退变、听力受损、皮肤薄且对光敏感)、COD-MD综合征、COD、Coffin Lowry综合征、Coffin综合征、Coffin Siris综合征、佩娜-舒凯尔II型综合征、Cogan角膜营养不良、Cogan Reese综合征、科恩综合征、冷凝集素疾病、冷抗体疾病、冷抗体疾病、冷抗体性溶血性贫血、冷凝集素疾病、冷凝集素疾病、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、火棉胶婴儿、心脏缺损、鼻后孔闭锁、生殖器生长和发育迟缓与泌尿器异常与耳异常、缺损、缺损、结肠神经宫能症、色盲、色盲、色盲、色盲、Colpocephaly、柱状样食管、联合锥-柱退化、联合免疫缺乏伴免疫球蛋白、联合中外胚叶发育异常、常见变异型低丙种球蛋白血[症]、常见变异型免疫缺陷病、共室心、交通性脑积水、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺失、完全房室中隔缺损、补体成分1抑制因子缺失、补体成分C1调制成分缺失、完全性心脏传导阻滞、复合糖不耐受、复合性区域性疼痛综合征、复合因子V ATP合酶缺乏、复合因子I、复合因子I NADH脱氢酶缺乏、复合因子II、复合因子II琥珀酸脱氢酶缺乏、复合因子III、复合因子III辅酶Q10-细胞色素C氧化还原酶缺乏、复合因子IV、复合因子IV细胞色素C氧化酶缺乏、复合因子IV缺乏、复合因子V、锥体-柱变性、锥体-柱进行性变性、锥体营养不良、锥体-柱营养不良、融合性网状乳头状病、先天性伴低PKKinetics、先天性腹肌缺失、先天性胸腺及甲状旁腺缺失、先天性色素缺乏、先天Addison病、先天性肾上腺增生(症)、先天性肾上腺增生(症)、先天性无纤维蛋白原血症、先天性肺泡换气不足、新生儿先天性贫血、先天性双侧Persylvian综合征、先天布朗综合征、先天心血管缺损、先天中枢性肺换气不足综合征、先天性大脑性麻痹、先天性颈骨连合、先天缠绕拇指伴智力低下、先天性挛缩性细长指(趾)、先天多发性挛缩伴蜘蛛样指(趾)、先天性发绀、头骨头皮先天性缺损、肝内胆管先天性扩张、先天性髓鞘形成障碍神经病变、先天性吞噬功能不全、先天性发育异常性血管扩张、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性因子XIII缺乏症、先天性自主呼吸控制衰竭、I型先天性家族性非溶血性黄疸、先天性家族性拖延性腹泄、先天性II型科凯恩综合征(Type B)、先天性全身性纤维瘤病、先天性风疹、先天性巨轴索神经病、先天性心传导阻滞、先天性心脏缺损、先天性偏侧发育异常伴鱼鳞病红皮病和肢体缺陷、先天性溶血性黄疸、先天性溶血性贫血、先天性肝纤维化、先天性遗传性角膜变性、先天性遗传性淋巴水肿、先天性软骨增殖过多、先天性髓鞘形成不足多发性神经病、先天性髓鞘形成不足神经病变、先天性髓鞘形成不足、先天性髓鞘形成不足神经病变、先天性髓鞘形成不足(Onion Bulb)多发性神经病、先天性鱼鳞病样红斑、先天性圆锥形角膜、先天性乳酸性酸中毒、先天性乳糖不耐症、先天性脂质营养不良、先天性肝硬变、先天性大叶性肺气肿、先天性局限性肺气肿、先天性巨舌[症]、先天髓狭窄、先天性巨结肠、先天性黑素细胞痣、先天性中胚层畸形营养不良、先天性中胚层营养不良症、先天微绒毛萎缩、先天性多发性关节弯曲、先天性强直性肌营养不良、先天性髓鞘形成不足的神经病变、先天凡科尼综合征(全血细胞减少)、先天性恶性贫血、由于内因子缺损引起的先天性恶性贫血、由于内因子缺损引起的先天性恶性贫血、先天性色素沉着(症)、先天性卟啉症、先天性近端肌病联合结蛋白存储肌病有关的、先天性肺气肿、先天性纯红细胞性贫血、先天性纯红细胞再生障碍、先天性视网膜性失明、先天性视网膜囊肿、先天性色素性视网膜炎、先天性视网膜劈裂症、先天性视网膜杆疾病、先天性风疹综合征、先天性头皮缺损伴远肢短肢缺陷异常、先天性感觉神经病、先天性脊髓性肌萎缩伴关节弯曲、先天性球形红细胞性贫血、先天性脊椎骨骺发育不良、先天性限定性颈部脊髓综合征、先天性酪氨酸代谢紊乱症、先天性水痘综合征、先天性血管海绵状畸形、先天性视网膜血管包藏、先天性视觉性失读、先天性游走脾、充血性心肌病、圆锥形角膜、结合性胆红素血症、结膜炎、木性结膜炎、结膜-尿道-滑膜综合征、康恩综合征、结缔组织病、康拉迪病、Conradi Hunermann综合征、体质性再生障碍性贫血、体质性红细胞发育不全、体质性湿疹、体质性肝功能障碍、体质性血栓病、先天性带状的中性粒细胞压缩、缩窄性心包炎伴侏儒症、连续性肌纤维活动综合征、挛缩性蜘蛛指(趾)综合征、挛缩性蜘蛛指(趾)综合征、足部肌肉萎缩与动眼(运动)运用不能、库利贫血(地中海贫血)、铜转运疾病、粪卟啉症肝卟淋病、三房心、三房心Sinistrum、两房三腔心、二腔心、科里病(糖原贮积病-III)、角膜营养不良、角膜淀粉样变性、角膜混浊皮肤松弛智力发育迟缓、角膜变性、德朗热综合征(精神发育阻滞伴有多种先天畸形)、牙冠发育异常、冠状动脉疾病、冠心病、胼胝体发育不全、皮质基底神经节变性、皮质畸形、皮质基底神经节变性(CBGD)、皮质基底变性、皮质固醇甲基氧化缺乏I型、皮质固醇甲基氧化缺乏II型、皮质醇、Costello综合征、婴儿卧床死亡、COVESDEM综合征、环氧化酶、环氧化酶缺乏、法国-加拿大型环氧化酶缺乏、环氧化酶缺乏线粒体性肌病包括de Toni-Fanconi-Debre、环氧化酶缺乏型良性婴儿线粒体肌病、CP、慢性进行性外眼肌麻痹、慢性进行性外眼肌麻痹伴肌病、慢性进行性外眼肌麻痹伴蓬毛样红纤维、家族性双水焦磷酸钙、疏甲丙脯酸缺乏、CPTD、颅动脉炎、颅脑膜脑膨出、颅-口-指综合征、颅腕跗营养不良、脑膨出、颅指综合征-智力迟钝Scott型、颅面骨发育障碍、颅面骨发育障碍动脉PD多毛[症]-阴唇发育不良、颅额鼻发育异常、颅骨干骺端发育不良、颅-口-指综合征、颅-口-指综合征II型、颅狭小Crouzon型、颅狭小、颅狭小、颅缝早闭-鼻后孔闭锁-桡肱骨连合、颅缝早闭-多毛[症]-面部及其他部位异常、颅缝早闭面中部发育不良及足部异常、原发性颅缝早闭、颅缝早闭-桡骨发育不全综合征、颅缝早闭伴桡骨缺损、颅裂[畸形]、CREST综合征、CREST综合征、Creutzfeldt Jakob病、猫叫综合征、摇篮死、I型克里格勒-纳贾尔综合征、Crohn病、Crohn病、克-卡二氏综合征、Cronkhite-Canada综合征、Cross综合征、Cross综合征、克-麦-布三氏综合征、Crouzon综合征、Crouzon颅面骨发育不全、特发性混合性冷球蛋白血症、隐眼[畸形]-并趾[畸形]综合征、隐睾-侏儒-智力低下、施奈德(氏)结晶状角膜营养不良、CS卡普兰氏综合征、CSD联合系统病、CSID、CSO慢性硬化性骨髓炎、CST综合征、克-西-图三氏综合征、克-白-施三氏综合征、Curth Macklin型鱼鳞病Hystric、Curth-Macklin型、库兴(氏)综合征、皮质醇增多综合征、库兴(氏)综合征III型、遗传性皮肤恶性黑素瘤、皮肤性卟啉病、皮肤松弛症、皮肤松弛症、皮肤松弛-发育障碍综合征、先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤、CVI、常见变异型免疫缺陷病、心血管系统、心血管系统、周期性呕吐综合征、肾髓质囊性疾病、肾髓质囊性疾病、水囊状淋巴管瘤、纤维囊泡症、囊性淋巴管瘤、胱氨酸-赖氨酸-精氨酸-Ornithinuria、胱氨酸贮积病、胱氨酸病、胱氨酸尿症、胱氨酸尿症伴双碱基氨基酸尿症、I型胱氨酸尿症、II型胱氨酸尿症、III型胱氨酸尿症、先天性肾髓质囊肿、先天性肾髓质囊肿、细胞色素C氧化酶缺乏、泪涎腺病、泪涎腺病、Dalpro、Dalton、色盲、Danbolt-Cross综合征、跳动眼-舞蹈脚综合征、丹-沃综合征、丹-沃囊肿、丹-沃二氏畸形、丹-沃畸形、DanishCardiac型(III型)淀粉样变性、达里耶病、Davidson病、Davies病、DBA、DBS、DC、DD、De Barsy综合征、De Barsy-Moens-Diercks综合征、德朗热综合征、De Morsier综合征、De Santis Cacchione综合征、凡科尼综合征、先天性耳聋及功能性心脏病、耳聋-侏儒症-视网膜萎缩、耳聋-功能性心脏病、耳聋指(趾)甲营养不良症骨营养障碍及智力迟钝、Bjornstad型耳聋及毛发扭曲、感觉神经性耳聋伴肛门闭锁及拇指发育不良、脱支酶缺乏、年度性皮肤剥脱、肠细胞内因子受体缺损、肠细胞内因子受体缺损、自然杀伤性淋巴细胞缺损、肾脏肉毒碱重吸收缺损、糖蛋白神经氨(糖)酸苷酶缺乏、线粒体呼吸链复合因子IV缺乏、血小板糖蛋白Ib不足、血管假性血友病因子受体不足、短链酰基辅酶A脱氢酶不足、变性性舞蹈症、变性性腰椎管狭窄、德戈斯病、Degos-Kohlmeier病、德戈斯综合征、骨骺发育异常半肢畸型、德热里纳-鲁西综合征、Dejerine Sottas病、部分缺失9p综合征、部分缺失11q综合征、部分缺失13q综合征、Delleman-Oorthuys综合征、Delleman综合征、痴呆伴脑叶萎缩及神经元性细胞质内含物、脱髓鞘病、DeMyer综合征、牙冠本质发育异常、根部牙本质发育异常、I型牙本质发育异常、II型牙本质发育异常、Brandywine型牙本质缺陷、Brandywine型牙本质生成不全、Shields型牙本质生成不全、Shields型牙本质生成不全、III型牙本质生成不全、III型牙本质生成不全、牙-眼-骨发育异常、牙-眼-骨发育异常、牙-眼-皮肤综合征、Denys-Drash综合征、二丙基醋酸钠、DepakeneTM暴露、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠喷洒、色素减退-牙龈纤维瘤病-小眼畸形、德卡姆病、德卡姆病、特应性皮炎、表皮剥脱性皮炎、疱疹样皮炎、多样性皮炎、泛发性皮肤松驰、全身性皮肤松垂、皮肤松驰、皮肌炎、皮肌炎、皮肤脆裂症、皮肤口炎Stevens Johnson型、Desbuquois综合征、结蛋白存储肌病、新生儿脱屑、绿色弱视、绿色弱视、发育性阅读障碍、发育性格斯特曼综合征、德维尔吉病、德维克病、视神经脊髓炎、右位心-支气管扩张及鼻窦炎、右位心伴内脏反转、DGS、DGSX Golabi-Rosen综合征包含的、迟发型超敏反应、磷酸二羟丙酮烷基转移酶缺乏、DHBS缺乏、DHBS缺乏、DHOF、DHPR缺乏、DHPR缺乏、尿崩症、尿崩症糖尿病视神经萎缩及耳聋、神经垂体性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、糖尿病Addison病粘液性水肿、糖尿病性酸中毒、糖尿病长胡须妇女综合征、戴-布二氏贫血、横膈性窒息、骨干续连症、畸形性侏儒症、骨畸形性发育不良、骨畸形性侏儒综合征、二羧基氨基酸尿、由于脂肪酸β-氧化[作用]缺损引起的二羧酸尿症、由于脂肪酸β-氧化[作用]缺损引起的二羧酸尿症、由于MCADH缺损引起的二羧酸尿症、二色性色盲、Dicker-Opitz、尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和(神经性)耳聋、间脑综合征、儿童期间脑综合征、消瘦性间脑综合征、Dienoyl-乙酰化辅酶还原酶缺乏、婴儿期扩散性脑变性、弥漫性变性性大脑疾病、弥漫性特发性骨肥厚、Diffusum-Glycopeptiduria、迪格奥尔格综合征、迪格奥尔格综合征、指-口-颅综合征、指-耳-腭综合征、I型指-耳-腭综合征、II型指-耳-腭综合征、二盐生物蝶呤合成酶缺乏症、二盐生物蝶呤合成酶缺乏症、二氢蝶啶还原酶缺乏、二氢蝶啶还原酶缺乏、磷酸二羟丙酮合酶、扩张性(充血性)心肌病、迪米特病、脑性麻痹性两侧瘫痪、Diplo-Y综合征、双糖酶缺乏、二糖不耐症、盘状狼疮、盘状红斑狼疮、弥散性特发性骨骼骨肥厚、角化(作用)病症、、I型角化(作用)病症、角化(作用)病症4、角化(作用)病症6、角化(作用)病症8、角化(作用)病症9Netherton型、角化(作用)病症11植烷酸型、角化病症12、角化病症13、角化病症14、毛发硫营养障碍症型角化病症14、角化病症15、角化病症16、可变性红斑皮肤角化病型角化障碍18、角化障碍19、角化障碍20、角化障碍24、移位脾、播散性红斑狼疮、播散性神经性皮炎、播散性脑硬化、末端11q单体性、末端11q-综合征、末梢先天性多数关节弯曲IIA型、末梢先天性多数关节弯曲IIA型、远侧关节弯曲IIA型、远侧关节弯曲2A型、末端复制6q、末端复制10q、复制(10q)综合征、末端复制15q、末端单体性9p、末端三体性6q、末端三体性10q综合征、末端三体性11q、双丙戊酸钠、杜-约二氏综合征、二酮革盖菌素、盘状红斑狼疮、髌(骨)脱位III、DM、DMC综合征、DMC病、杜氏型肌营养不良、DNS Hereditary遗传性发育不良性痣综合征或遗传性鼻中隔偏曲、11-脱氧皮质酮I、11-脱氧皮质酮2、11-脱氧皮质酮4、11-脱氧皮质酮6(Harlequin型)、11-脱氧皮质酮8 Curth-Macklin型、11-脱氧皮质酮11植烷酸型、11-脱氧皮质酮12、11-脱氧皮质酮13、11-脱氧皮质酮14、11-脱氧皮质酮14毛发硫营养障碍症型、11-脱氧皮质酮15(角膜炎耳聋型)、11-脱氧皮质酮16、11-脱氧皮质酮16单侧发育异常型、11-脱氧皮质酮18、11-脱氧皮质酮19、11-脱氧皮质酮20、11-脱氧皮质酮24、窦勒体-脊髓病、长脊椎发育不良、蜘蛛脚样指趾、蜘蛛脚样指趾综合征、显性型Kenny-Caffe综合征、显性型先天性肌强直、Donahue综合征、Donath-Landsteiner溶血性贫血、多纳-兰兹泰纳综合征、耳聋-指(趾)甲发育不全-骨发育不全-智力发育迟缓综合征、DOORS Syndrome、多巴应答性张力失常(DRD)、Dorfman Chanarin综合征、Dowling-Meara综合征、唐氏综合征(先天愚症)、迪-若二氏综合征、Drash综合征、DRD、Dreifuss-Emery型肌肉萎缩症伴挛缩、心肌梗死后综合征、漂移脾、药物造成的黑棘皮症、药物诱发红斑狼疮、与药物有关的肾上腺机能不全、Drummond综合征、干性脚气病、干眼症、被盖背侧交叉、Duane眼球退缩综合征、杜安综合征、杜安综合征IA 1B和1C型、杜安综合征2A 2B和2C型、杜安综合征3A 3B和3C型、Dubin Johnson综合征、多博维茨综合征、进行性假肥大性肌营养不良、Duchenne麻痹、Duhring病、Duncan病、Duncan病、十二指肠闭锁、十二指肠狭窄、十二指肠炎、复制4p综合征、Duplication 6q部分复制、Dupuy综合征、Dupuytren挛缩、Dutch-Kennedy综合征、侏儒症、侏儒症Campomelic、管状骨皮质增厚及&过性低钙血症型侏儒症、Levi型侏儒症、间向性侏儒症、侏儒症-甲发育不良、侏儒症-心包炎、侏儒症伴肾萎缩及耳聋、侏儒症伴佝偻病、DWM、Dyggve Melchior Clausen综合征、家族性自主神经功能异常、家族性血β脂蛋白异常、软骨发育异常伴血管瘤、软骨骨生成障碍、遗传性泛发性色素异常病、头颅异常和内脏囊肿、先天性角化不良、常染色体隐性遗传先天性角化不良、Scoggins型先天性角化不良、先天性角化不良综合征、毛囊角化症Vegetans、诵读困难、髓鞘形成不良性白质营养不良、骨髓性发育异常脑白质营养不良-Megalobare、痉挛性发音困难、亨纳曼(氏)综合征、(骨)骺发育异常半肢畸形、指甲发育异常伴牙发育不全、锁骨头颅发育异常、纤维发育异常、发育异常X连锁巨人症综合症、牙骨发育异常、发育不良痣综合征、发育不良痣综合征、发育不良痣、阵挛性小脑协同失调、食管协同失调、张力障碍、张力障碍、眦错位、眦错位、肥胖性生殖器退化、内皮角质层营养障碍、中胚层营养障碍、营养不良性大疱性表皮松解症、营养不良性大疱性表皮松解症、营养不良、胸廓窒息、肌强直性营养障碍、E-D综合征、Eagle-Barrett综合征、Eales视网膜病变、伊尔斯病、耳异常-挛缩-骨发育异常伴脊柱后侧突、耳髌骨身材矮小综合征、早期约束缺损、早期高钙血综合征伴小精灵面容、早发张力障碍、伊-兰综合症、大疱性表皮松解、Ebstein异常、EB病毒易感(EBVS)、EB病毒易感、ECD、ECPSG、外胚层发育不良症、外胚层发育不良症无汗伴唇裂腭裂、外胚层发育不良症-胰腺外分泌功能不全、外胚层发育不良症Rapp-Hodgkin型、先天外胚层及中胚层发育异常、外胚层及中胚层发育异常伴骨累及、多腔性糜烂性外胚叶病、晶状体异位、膀胱外翻、异位性ACTH综合征、异位促肾上腺皮质激素综合征、肛门闭锁、手先天性缺指、先天性缺指(趾)畸形、缺指(趾)-外胚层发育不全-唇腭裂综合征、先天性缺指(趾)畸形-外胚层器官发育不良-裂综合征、缺指(趾)畸形-外胚层发育不全-唇腭裂、湿疹、湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征、EDA极端绿色弱、埃-德二氏肌营养不良、埃-当二氏综合征、埃-当二氏综合征动脉瘀斑型、埃-当二氏综合征关节松驰型、埃-当二氏综合征传统严重型、EDS纤连蛋白异常埃-当二氏综合征异常纤维蛋原血症、埃-当二氏综合征Gravis型、埃-当二氏综合征运动过度型、脊柱后侧凸埃-当二氏综合征、脊柱后侧凸埃-当二氏综合征、Mitis型埃-当二氏综合征、眼-脊柱侧凸性埃-当二氏综合征、EDS Progeroid、埃-当二氏综合征牙周变性、血管性埃-当二氏综合征、缺指-外胚层发育不良-唇腭裂综合征、心内膜纤维弹性组织增生症、肝外胆管闭锁、EHK、埃勒斯-当洛综合征、埃勒斯-当洛综合征、IX型埃勒斯-当洛综合征、艾森曼格尔复征、艾森曼格尔复征、Eisenmenger病、Eisenmenger反应、艾森门格综合征、艾森门格综合征、埃克包姆综合征、Ekman-Lobstein病、手Ektrodactyly、手Ektrodactyly、变异性红斑角化病、弹性蛋白纤维病症、全身化弹性组织[纤维]破裂、营养不良性弹性组织变性、选择性缄默症、选择性缄默症、心电图(ECG或EKG)、电子转移黄素蛋白(ETF)脱氢酶缺乏(GAII&MADD)、电生理研究(EPS)、出生象甲、先天性象皮病血管瘤病、血管扩张性肥大、小精灵面容伴高钙血症、埃-范二氏综合征(先天性软骨钙化障碍心脏病综合征)、埃-范二氏综合征、肾胚组织瘤、肾胚性腺肌肉瘤、肾胚胎性癌肉瘤、肾胚胎混合瘤、EMC、埃-德二氏肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、Emery-Dreifuss综合征、心肌心内膜纤维化、脐膨出-巨舌-巨体综合征、空泡蝶鞍综合征、弥漫性轴周性脑炎、同心性轴周性脑炎、Encephalocele脑膨出、脑面血管瘤病、脑病、脑三叉神经血管瘤病、内生软骨瘤病伴多发性海绵状血管瘤、地方性多神经炎、心内膜垫缺损、心内膜垫缺损、心内膜垫缺损、心内膜发育异常、心内膜弹力纤维增生症(EFE)、内源性高甘油三酯血症、内淋巴水肿、子宫内膜增生、子宫内膜异位[症]、心肌内膜纤维化、先天性角膜内皮营养不良、内皮上皮角膜营养不良、内皮、恩格尔曼病、巨舌、小肠结肠炎、肠细胞维生素B12吸收不良、嗜酸性细胞综合征、、嗜酸性蜂窝[组]织炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性肉芽肿、嗜酸性细胞综合征、表皮痣综合征、大疱性表皮松解症、大疱性表皮松解、后天性大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症、致死性大疱性表皮松解症、遗传性迟发性表皮松解、表皮松解性角化过度、表皮松解性角化过度、前奔性癫痫、癫痫、肾上腺素、骺变化及高度近视、良性(骨)骺骨软骨瘤、半肢(骨)骺发育异常、眼运动异常发作、上皮基底膜角膜营养不良、Meesmann幼年期上皮角膜营养不良、多样性上皮瘤病伴有痣、上皮、Epival、锥体外系综合征、Epstein-Barr病毒诱发的男性淋巴组织增生性疾病、重症肌无力综合症、Erdheim Chester病、渗出性多形红斑、Stevens Johnson型多形(性)红斑、成红细胞-ophthisis、胎儿溶血症、新生儿有核红细胞增多症、儿童期幼红细胞增多性贫血、红细胞磷酸甘油酸激酶缺乏症、不全性红细胞发生、对称性进行性角化性红皮病、进行性红斑角皮病对称性鱼鳞藓、变异性红角皮病、变异性红角皮病、变异性红角皮病、冬令红斑角质松解、冬令红斑角质松解、冬令红斑角质松解、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性卟啉病、埃斯科巴尔综合征、食管闭锁、食管蠕动停止、食管炎-消化性溃疡、食管闭锁和/或气管食管瘘、原发性家族性高脂血症、原发性果糖尿症、特发性血尿[症]、自发性出血性血小板增多症、自发性出血性血小板增多症、特发性混合性冷沉淀球蛋白血症、特发性Moschowitz疾病、特发性血小板增多症、特发性血小板增多症、特发性血小板减少症、特发性血小板增多症、特发性血小板增多症、特发性震颤、酯酶抑制(因子)缺乏、凡科尼贫血Estren-Dameshek变型、与雌激素相关的胆汁淤积、ET、ET、ETF、Ethylmalonic Adipicaciduria、先天性肌强直、pc、EVCS、夸大性惊跳反应、露脑[畸形]、外源性高甘油三酯血症、脐疝-巨颌-巨大发育综合征、眼球突出甲状腺肿、膨胀风疹综合征、膀胱外翻、EXT、软骨外瘤病综合征、肝外胆管闭锁、髓外浆细胞瘤、渗出性视网膜炎、眼球退缩综合征、FA1、FAA、法布里病(酰基鞘氨醇己三糖苷酶缺乏症)、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、面神经麻痹、面瘫、面外胚层发育不良症、面部外胚叶发育不良、面-肩胛-肱骨营养不良、面-耳-脊椎畸形谱、面-心脏-皮肤综合征、面-额-鼻发育不良、面-皮肤-骨骼综合征、面-指-生殖器综合征、面-生殖器发育异常、面-生殖器-腘综合征、面-腭-骨综合征、II型面-腭-骨综合征、面-肩胛骨-肱骨肌肉萎缩症、人为的低血糖、第VIII因子缺乏、第IX因子缺乏、第XI因子缺乏、第XII因子缺乏、第XIII因子缺乏、Fahr病、胃内因子分泌障碍、Fairbank病、Fallot四联症、家族性肢皮早老、家族性肢皮早老、家族性肢端过小症、家族性肢端过小症、家族性腺瘤性结肠息肉病、家族性腺瘤性息肉病伴肠外表现、家族性前脑无叶无裂畸形、家族性α脂蛋白缺乏、家族性肌萎缩性舞蹈症伴棘红细胞增多症、家族性节律不齐肌阵挛、家族性关节软骨钙质沉着症、家族性非典型性痣-恶性黑色素瘤综合征、家族性宽β脂蛋白病、家族性钙质性痛风、家族性焦磷酸钙性关节病、家族性慢性阻塞性肺疾病、家族性持续性皮肤剥落、家族性皮肤淀粉样变性、家族性异常蛋白血症、家族性肺气肿、家族性微绒毛小肠病、家族性中心凹注视视网膜先天性裂、家族性冬眠综合征、家族性高胆固醇、家族性血色病、家族性高胆固醇血症、家族性高密度脂蛋白缺乏、家族性高血清胆固醇、家族性高脂血症、家族性低蛋白质血症伴Lymphangietatic肠病、家族性黄疸、家族性青少年性Nephronophtisis-伴随视觉异常、家族性苔藓样淀粉样变性(IX型)、家族性腰椎狭窄、家族性原发性淋巴水肿、家族性地中海热、家族性多发性结肠息肉病、家族性颈背疱疹、家族性阵发性多浆膜炎、家族性结肠息肉病、家族性原发性肺动脉高压、家族性肾性葡糖尿症、家族性脾性贫血、家族性惊起病、家族性内脏淀粉样变性(VIII型)、家族性非典型痣恶性黑素瘤、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、Fanconi全骨髓病、Fanconi各类血细胞减少症、Fanconi II、Fanconi贫血、I型Fanconi贫血、互补基团Fanconi贫血、互补基团A Fanconi贫血、互补基团B Fanconi贫血、互补基团CFanconi贫血、互补基团D Fanconi贫血、互补基团E Fanconi贫血、互补基团G Fanconi贫血、互补基团H Fanconi贫血、Fanconi贫血Estren-Dameshek变型、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、Farber病、Farber脂肪肉芽肿病、胎儿酒精综合征、空腹低血糖、脂肪诱导的高脂血症、儿童致命性肉芽肿性疾病、脂肪氧化[作用]紊乱、脂肪肝伴脑病、FAV、FCH、FCMD、FCS综合征、FD、家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症、Stevens Johnson型发热性粘膜(与)皮肤综合征、急性发热性嗜中性皮肤病、发热性癫痫发作、Feinberg综合征、Feissinger-Leroy-Reiter综合征、女性假特纳综合征、股骨发育不全双侧-刺槐毒素异常、双面股骨发育不全、股面综合征、股骨发育不全-异常面容综合征、胎儿酒精综合征、胎儿抗惊厥药综合征、胎儿囊性水囊瘤、胎儿酒精效应、胎儿水痘效应、胎儿中枢神经系统药物效应、胎儿水痘-带状疱疹病毒效应、胎儿心肌内膜纤维化、胎儿面容综合征、胎儿虹膜炎综合征、胎儿输血综合征、胎儿丙戊酸盐综合征、胎儿丙戊酸暴露综合征、胎儿水痘感染、胎儿水痘带状疱疹综合征、FFDD II型、FG综合征、FGDY、胎儿乙内酰脲综合征、纤维蛋白稳定因子缺乏、纤维蛋白酶缺乏、星形胶质细胞纤维蛋白样变性、类纤维蛋白克拉贝病、纤维蛋白连接酶缺乏、围神经性成纤维细胞瘤、胰纤维囊性病、进行性骨化性纤维发育不良、纤维弹力组织型心内膜炎、纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎、纤维肌炎、纤维性胆管炎、纤维织炎、多关节的纤维性关节强直、纤维性海绵体炎、纤维性结构不良、阴茎纤维斑块、阴茎纤维硬化、Fickler-Winkler型、菲德勒病、第5指/趾综合症、Filippi综合征、芬兰型淀粉样变(V型)、最轻度先天性心脏传导阻滞、第一和第二鳃弓综合征、Fischer综合征、鱼味综合征、裂缝舌、扁平腺癌综合征、弗-谢二氏病、含黄素单氧化酶2、漂浮β-脂蛋白病、漂浮-隐匿综合征、游动脾、婴儿低肌张力综合征、瓣膜松弛综合征、流畅性失语、FMD肌纤维性发育异常、家族性地中海热、FMO成人肝脏型、FMO2、FND、局部皮肤发育异常综合征、局灶性皮肤发育不良、局部皮肤-指(趾)发育异常、局灶性张力失常、局灶性癫痫、II型局灶性面部皮肤发育不良、局灶性神经性肌强直、FODH、苯丙酮尿性白痴综合征、Fong病、进行性骨化性纤维发育不良、福布斯病、Forbes-Albright综合征、Forestier病、Forsius-Eriksson综合征(X连锁)、福瑟吉尔病、Fountain综合征、进行性中心凹注视营养不良、FPO综合征II型、FPO、Fraccaro型软骨成长不全(IB型)、脆性X染色体综合征、Franceschetti-Zwalen-Klein综合征、Francois颅面骨畸型综合征、Francois-Neetens斑点状营养不良、斑点状角膜营养不良、弗雷泽综合征、FRAXA、FRDA、Fredrickson I型高脂蛋白血症、弗-谢综合征、Freire-Maia综合征、Frey综合征、弗里德赖希氏共济失调、Friedreich病、Friedreich消瘦、Friedreich衰弱、频繁复发性肾病综合征、Froelich综合征、弗-希二氏综合征、弗-希二氏综合征、泌乳-子宫萎缩、额指(趾)综合征、额面鼻骨发育不全、额面鼻发育异常、额鼻发育异常、额鼻发育异常伴冠状颅缝早闭、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、果糖血症、弗赖恩斯综合征(多发性畸形、包括膈发育缺陷、颅面异形和指端发育不良等)、面肩胛肱骨营养不良、FSHD、家族性身体矮小、Fuchs Dystrophy、1型岩藻糖苷贮积病、2型岩藻糖苷贮积病、3型岩藻糖苷贮积病、福原综合征、Fukuyama Disease福原病、福原型肌营养不良、延胡索酰乙酰乙酸酶缺乏、沟舌、奥-弗综合征、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症〔己糖一磷酸途径的代谢病〕、GAI、GA IIB、GA IIA、GA II、GAII & MADD、非产后乳溢-闭经综合征、无妊娠乳溢-闭经、氨基半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏、半乳糖血症、GALB缺乏、Galloway-Mowat综合征、Galloway综合征、1-磷酸半乳糖尿苷酸转移酶缺乏、丙种球蛋白缺乏、巨轴索神经病、神经节苷脂神经氨(糖)酸苷酶缺乏、神经节苷唾液酸酶缺乏、1型单唾液酸四己糖神经节苷脂沉积症、2型脑内神经节苷脂沉积症、、β-己糖胺酶B缺失型神经节苷脂沉积症、加德纳综合征、加德纳综合征、脂肪软骨营养不良、Garies-Mason综合征、加瑟综合征、胃抗恶性贫血因子分泌不足、肠细胞维生素B12、胃泌素瘤、胃炎、胃食管撕裂-出血、胃肠息肉病和外胚层改变、腹裂(畸形)、戈谢病、Gaucher-Schlagenhaufer、Gayet-Wernicke综合征、GBS、GCA、GCM综合征、GCPS、Gee-Herter病、季-塞二氏病、Gehrig季-塞二氏病成人型非热带性口炎性腹泻、成人乳糜泻、Gelineau综合征、Genee-Wiedemann综合征、全身性张力障碍、全身性家族性肾上腺脑白质营养不良、全身性纤维瘤病、全身性屈曲癫痫、全身性糖原病、全身性糖原病、泛发性多汗症、全身性脂褐质沉积症、全身性重症肌无力、全身性重症肌无力、全身性散发性神经粘液瘤、遗传病、生殖器缺陷、生殖器及泌尿道缺陷、生殖器及泌尿道缺陷、格斯特曼综合征、Gerstmann四联症、生长激素结合蛋白、生长激素缺乏、肉芽肿过敏反应、巨轴突轴突、巨轴索神经病、巨型良性淋巴瘤、巨细胞成神经胶质细胞瘤星形细胞瘤、巨细胞动脉炎、肝脏巨细胞疾病、巨细胞性肝炎、新生儿巨细胞性肝硬变、视网膜巨型囊肿、大淋巴结增生、遗传性巨血小板综合征、巨大舌、gic Macular Dystrophy黄斑营养不良、吉尔伯病、吉尔伯特综合征、吉耳伯-德夫斯综合征、吉耳伯-德夫斯综合征、Gilbert-Lereboullet综合征、Gilford综合征、Gilles dela Tourette综合症、Gillespie综合症、牙龈纤维瘤病-异常的指甲鼻子耳朵脾肿大、GLA缺乏、GLA、β-半乳糖苷酶1、视网膜神经胶质瘤、完全失语、球样细胞性脑白质营养不良、舌下垂小颌(症)与腭裂、葡糖脑苷脂酶缺乏、葡糖脑苷脂沉积病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、6-磷酸葡萄糖转运障碍、6-磷酸葡萄糖易位酶缺乏、葡萄糖-G-磷酸酶缺乏、葡葡糖-半乳糖吸收不良、葡葡糖-半乳糖吸收不良、葡糖苷[脂]酰鞘氨醇神经酰胺脂沉积[症]、I型戊二酸尿、I型戊二酸血症、II型戊二酸血症、II型戊二酸尿、II型戊二酸尿、III型戊二酸尿、I型戊二酸血症、II型戊二酸血症、I型戊二酸尿、II型戊二酸尿、IIA型戊二酸尿、IIB型戊二酸尿、戊二酰-辅酶A脱氢酶缺乏、Glutaurate-天冬氨酸输送故障、谷蛋白敏感性肠病、VII型肌肉糖原病、I型糖原积累病、III型糖原积累病、IV型糖原积累病、V型糖原积累病、VI型糖原积累病、VII型糖原积累病、VIII型糖原积累病、II型糖原积累病、II型糖原积累病、糖原性肝肾大、I型糖原性肝肾大、IA型糖原性肝肾大、IB型糖原性肝肾大、II型糖原性肝肾大、II型糖原性肝肾大、III型糖原性肝肾大、IV型糖原性肝肾大、V型糖原性肝肾大、VI型糖原性肝肾大、VII型糖原性肝肾大、VIII型糖原性肝肾大、羟基乙酸尿症、羟基乙酸尿症、糖脂类脂沉着症、1型神经节苷脂GM2沉积症、1型神经节苷脂GM2沉积症、GNPTA、甲状腺肿的自身免疫性甲状腺炎、戈尔登哈(氏)综合征、Goldenhar-Gorlin综合征、Goldscheider病、戈尔茨综合征、Goltz-Gorlin综合征、45X性腺发育不全、XO性腺发育不全、前房角发育不良-牙发育不全、Goodman综合征、Goodman、肺出血肾炎综合征、Gordon综合征、Gorlin综合征、格-肖-摩三氏综合征、Gottron进行性对称性先天性红斑角皮病、Gottron综合征、古-加二氏综合征、癫痫大发作、颗粒型角膜营养不良、肉芽肿性动脉炎、肉芽肿性结肠炎、肉芽肿性皮炎伴嗜曙红细胞增多、肉芽肿性回肠炎、Graves病、Graves甲状腺功能亢进、Graves病、Greig头多指综合征、Greig头多趾综合征、Groenouw I型角膜营养不良、Groenouw II型角膜营养不良、格-斯二氏综合征、Grotton综合征、生长激素受体缺乏、生长激素结合蛋白缺乏、生长激素缺乏、Myhre生长-心理缺陷综合征、生长迟缓-里格尔异常、GRS、Gruber综合征、GS、GSD6、GSD8、GTS、鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏、鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏、Guenther卟啉病、盖-斯二氏综合征(关节弯曲综合征)、Guillain-Barré、吉兰-巴雷综合征、先天性红细胞生成性卟啉病、[家族]病、H.Gottron综合征、H.Gottron综合征、习惯性痉挛、HAE、哈格曼因子缺乏、哈格曼因子、Haim-Munk综合征、Hajdu-Cheney综合征、Hajdu Cheney、HAL缺乏、霍-帕二氏综合征、哈-斯-弗三氏综合征、哈-斯二氏综合征、哈-斯二氏病、哈-斯二氏综合征、Hallopeau-Siemens病、拇趾重迭轴后性多指症和胼胝体缺失、Halushi-Behcet’s综合征、淋巴错构瘤、汉-许-克三氏病、遗传性血管神经性水肿、Hanhart综合征、快乐木偶综合征、原田综合征、Hard E综合征、HARD综合征、唇裂、斑色胎、Harlequin型DOC 6、Harlequin型鱼鳞病、Harlequin型鱼鳞病、Harley综合征、Harrington综合征、Hart综合征、哈特奈扑病、哈特奈扑病症、糙皮病-小脑共济失调-氨基酸尿症、Hashimoto病、Hashimoto-Pritzker综合征、Hashimoto’s综合征、Hashimoto甲状腺炎、Hashimoto甲状腺炎、Hashimoto-Pritzker综合征、Hay Well综合征、外胚层发育不全海-韦综合征、HCMM、遗传性粪卟啉症、高胆固醇和生育酚缺乏、HD、心-手综合征(Holt-Oram型)、心脏病、Hecht综合征、出汗性外胚层发育不良、Heerferdt-Waldenstrom和Lofgren综合征、Hegglin病、Heinrichsbauer综合征、血管瘤、家族性血管瘤、血管瘤-血小板减少综合征、多发性血管瘤软骨营养障碍性侏儒、血管瘤性鳃裂-唇假裂、半面(身材)短小、单侧巨脑、脑性麻痹轻偏瘫、Hemiplegia of Cerebral Palsy脑性麻痹偏瘫、Hemisection of theSpinal Cord脊髓一半切除、血色素沉着(症)、血色素沉着综合征、与血液透析相关的淀粉样变性病、勒卜(氏)血红蛋白综合征、新生儿溶血性贫血、冷反应性抗体溶血性贫血、新生儿溶血症、溶血性尿毒性综合征、溶血性尿毒性综合征、血友病、血友病A、血友病B、HemophiliaB Factor IX(凝血)第九因子B型血友病、血友病C、HemorrhagicDystrophic Thrombocytopenia血小板减少出血性营养不良、Hemorrhagica Aleukia出血蛇毒素白细胞缺乏症、含铁血黄素沉着病、肝果糖激酶缺乏、肝磷酸化酶激酶缺乏症、肝卟啉病、肝卟啉病、肝卟啉病、肝静脉闭塞病、肝肾综合征、威尔逊(氏)变性、肝磷酸化酶缺乏、肝肾糖原沉积病、肝肾综合征、肝肾酪氨酸血症、遗传性红斑性肢痛病、遗传性加罗德(氏)综合征、遗传性淀粉样变性、遗传性血管水肿、遗传性无反射性起立困难、多神经炎型遗传性运动失调、布-马二氏综合征、布-马二氏综合征、布-马二氏综合征脊髓小脑性共济失调、遗传性良性黑棘皮病、遗传性小脑共济失调、遗传性舞蹈病、遗传性慢性进行性舞蹈病、遗传性结缔组织病症、遗传性粪卟啉症、遗传性粪卟啉症卟啉病、遗传性皮肤恶性黑素瘤、HereditaryDeafness-Retinitis Pigmentosa遗传性耳聋-视网膜炎色点、可遗传的锌缺乏缺乏、遗传性发育不良性痣综合征、遗传性异位沉积症、遗传性肺气肿、遗传性果糖代谢紊乱、遗传性出血性毛细血管扩张、I型遗传性出血性毛细血管扩张、II型遗传性出血性毛细血管扩张、III型遗传性出血性毛细血管扩张、遗传性高尿酸血症和舞蹈手足徐动症综合征、遗传性主要薄红细胞增多、遗传性次要薄红细胞增多、遗传性淋巴水肿、遗传性迟发性淋巴水肿、I型遗传性淋巴水肿、II型遗传性淋巴水肿、遗传性感觉运动神经病、遗传性感觉运动神经病I型、遗传性感觉运动神经病III型、遗传性肾炎、遗传性肾炎及神经性聋、遗传性肾脏淀粉样变性病、遗传性肾病及耳聋、遗传性非息肉性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、遗传性非球形红细胞溶血性贫血、遗传性甲-骨发育不良、遗传性视神经视网膜病、遗传性结肠息肉、I型遗传性感觉及自主神经病、II型遗传性感觉及自主神经病、III型遗传性感觉及自主神经病、遗传性感觉运动神经病、I型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉神经病、II型遗传性感觉神经病、III型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉根性神经病变、I型遗传性感觉根性神经病变、II型遗传性感觉根性神经病变、遗传性特异位点癌、遗传性球形红细胞溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、1型遗传性高酪氨酸血症、可遗传性结缔组织病症、致死性遗传性大疱性表皮松解症、Hermans-Herzberg斑痣性错构瘤病、海-普二氏综合征、赫-普二氏综合征、两性同体、带状疱疹、Stevens-Johnson型环状疱疹、Hers病、杂合型β地中海贫血、己糖酰胺酶α-亚单位缺乏(变型B)、己糖酰胺酶α-亚单位缺乏(变型B)、HFA、半面(身材)短小、哈-格二氏早老综合征、HH、肌张力减退-低智能性腺功能减低-肥胖综合征(普瑞德-威力综合征)、下丘脑促垂体释放激素、遗传性出血性毛细血管扩张、Galloway型裂孔疝-小头-肾变病、化脓性汗腺炎、腋脉汗腺炎、化脓性汗腺炎、出汗性外胚层器官发育不良、HIE综合征、高位肛门闭锁、高钾、高位肩胛、HIM、希尔施普龙病、获得性希尔施普龙病、希尔施普龙病尺骨多指趾&大趾和室间隔缺损、希尔施普龙病伴D型短指、多毛症、高免疫血清缺乏、组氨酸氨裂解酶(HAL)缺乏、组氨酸酶缺乏、组氨酸血症、组氨酸血症、组织细胞增多病、组织细胞增生症X网状内皮细胞疾病、左心发育不全综合征、II型HLP、HMG、HMI、I型遗传性运动与感觉神经病、HNHA、肥厚性梗阻性心肌病、Hodgkin病、Hodgkin病、Hodgkin淋巴瘤、Hollaender-Simons病、霍-艾二氏综合征、全羧化酶合成酶缺乏症、前脑无裂畸形、前脑无裂畸形复合型畸形、畸形、霍-奥二氏综合征、霍尔特-奥拉姆型心-手综合征、高胱氨酸血症、高胱氨酸尿症、高胱氨酸尿症、尿黑酸氧化酶缺乏、尿黑酸尿、纯合型α-1-甲抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性骨甲发育异常、Horner综合征、Horton病、HOS、HOS1、Houston-Harris型Achrondrogenesis(IA型)、HPS、HRS、HS、HS、HS、HS、HS、HSANI型、HSAN II型、HSAN-III、遗传性感觉-运动神经病、III型遗传性感觉-运动神经病、I型遗传性感觉神经病、III型遗传性感觉神经病、Huebner-Herter病、Hunner斑、Hunner溃疡、亨特综合征(粘多糖病之一型)、亨特综合征、Hunter-Thompson型肢端肢中发育不全、Huntington舞蹈病、Huntington病、第I型粘多糖增多症、第I型粘多糖增多症、赫尔利综合征、胡-射二氏综合征、疱疹样溃疡、疱疹样溃疡、Hutchinson-Gilford早老综合征、Hutchinson-Gilford综合征、郝-韦-普三氏综合征、着色斑性息肉消化道综合征、郝-韦-普三氏综合征、着色斑性息肉消化道综合征、Hutterite综合征Bowen-Conradi型、玻璃样全部神经病变、积水性无脑(畸型)、脑积水、脑积水无脑回(畸形)和视网膜发育不全、Dandy-Walker内部脑积水、Dandy-Walker型非交通性脑积水、脑积水、肾积水伴特有的面部表情、羟化酶缺乏、颈部水囊瘤、高免疫球蛋白E综合征、高免疫球蛋白M综合征、高免疫球蛋白M综合征、醛甾酮过多症、醛甾酮过多症伴低血钾Alkatosis、无高血压醛甾酮过多症、高氨血、由于氨[基]甲酰磷酸合成酶缺乏的高氨血、由于鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏的高氨血、II型高氨血、高Beta肌肽血症、体质性肝机能不良、II型高胆红素血、家族性高钙血(特发性)综合征肾伴钙质沉着和尿蓝母尿、家族性高钙血(特发性)综合征-瓣膜上主动脉瓣狭窄、多钙尿佝偻病、血碳酸过多性酸中毒、分解代谢过度的蛋白丢失性肠病、血氯过多性酸中毒、血胆固醇过多、IV型血胆固醇过多、血(内)乳糜微粒过多症、高胱氨酸血症、Hyperekplexia、可过度伸展的关节、高球蛋白血症性紫癜、血内甘氨酸过多症伴酮酸中毒和乳酸酸中毒丙酸型、非酮症高甘氨酸血症、高促性腺素性功能减退症、高免疫球蛋白E综合征、超免疫球蛋白E多发性感染综合征、E-葡萄球菌高免疫球蛋白血症、高钾血症、运动机能亢进综合征、脂肪过多视网膜炎、I型高脂血症、IV型高脂血症、I型高脂蛋白血症、II型I高脂蛋白血症、IV型高脂蛋白血症、高草酸尿、言语过多-食指弯曲变形伴小颌舌下垂综合征、高苯丙氨酸血症、增殖性大疱性表皮松解、呼吸过度、高钾血症、血前β-脂蛋白过多、I型血脯氨酸过多(症)、II型血脯氨酸过多(症)、脾机能亢进、(器官)距离过远伴食管异常和尿道下裂、器官距离过远-尿道下裂综合征、肥厚性心肌病、肥大性间质性神经病、肥大性间质性神经炎、肥大性间质性神经根神经病、Refsum肥大性神经病、肥大性梗阻性心肌病、高尿酸血症舞蹈手足徐动症自残综合征、高尿酸血症-低智、高缬氨酸血、钙化不全釉柱型、季肋成长不全、Hypochrondroplasia、血(内)丙种球蛋白过少、婴儿期暂时性血(内)丙种球蛋白过少、生殖腺发育不全营养障碍伴糖尿病倾向、缺舌-缺指(趾)综合征、低血糖、低血糖、外源性低血糖、低血糖伴巨舌(症)、糖基化(作用)过低综合征1a型、糖基化(作用)过低综合征1a型、性腺机能减退伴嗅觉丧失、低促性腺素功能减退症伴嗅觉丧失、少汗性外胚叶发育不全、常染色体显性型少汗性外胚叶发育不全、常染色体隐性少汗性外胚叶发育不全、低钾血、低钾血症性碱中毒伴多钙尿、低钾血综合征、肠乳糖酶缺乏、Hypomaturation型(乳白色牙)、Ito黑色素过少症、短肢-稀毛-面部血管瘤综合征、HypomyelinationNeuropathy、甲状旁腺功能减退、磷酸酶过少症、低磷酸盐血症性佝偻病伴高钙血(特发性)综合征、色素沉着不足、色素沉着不足、色素减少性斑点损害、降口角肌发育不全伴心脏缺陷、再生不良性贫血、发育不全先天性贫血、发育不全性软骨营养障碍、发育不全釉质-甲松离-少汗、发育不全(发育不全的-Explastic)型、左心发育不全综合征、左心发育不全综合征、发育不全-拇指三节指骨、低钾血综合征、尿道下裂-吞咽困难综合征、嗅觉减退、下丘脑错构母细胞瘤脑下垂体机能减退肛门闭锁多指趾畸形、下丘脑婴儿型-肥胖症、甲状腺功能减退、肌张力减退-智力减退-性腺机能减退性肥胖综合征、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏(完全缺失)、细胞病、医源性低血糖、IBGC、IBIDS综合征、IBM、IBS、IC、I-细胞病(粘脂贮积病II型)、ICD、ICE综合征Cogan-Reese型、冰岛型淀粉样变性病(VI型)、I-细胞病(粘脂贮积病II型)、鱼鳞病样红斑累及角膜及耳聋、鱼鳞病样红斑毛发异常生长及多发性内分泌腺瘤病、鱼鳞癣型红皮病伴白细胞空泡形成、鱼鳞病、先天鳞癣、先天性鱼鳞病伴毛发硫营养障碍症、豪猪状鱼鳞病、高起鱼鳞病、迂回线状鱼鳞病、单纯鱼鳞病、鱼鳞病Tay综合征、寻常鳞癣、寻常鳞癣、鱼鳞癣中性脂质贮积病、黄疸钩端螺旋体病、出血性黄疸钩端螺旋体病、黄疸(慢性家族性)、新生儿重度黄疸、Juvenalis间歇性黄疸、原发性肺泡换气不足、特发性淀粉样变性、Takayasu特发性动脉炎、特发性基底神经节钙化、原发性臂丛神经病变、原发性颈(脊神经)背根张力障碍、肺动脉特发性扩张、肺动脉特发性扩张、特发性面神经麻痹、原发性家族性高脂血症、特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄、特发性低蛋白质血症、特发性免疫球蛋白缺乏(症)、特发性新生儿肝炎、特发性非特异溃疡性结肠炎、特发性非特异溃疡性结肠炎、特发性末梢静脉周(围)炎、特发性肺纤维变性、特发性难治性铁粒幼红细胞性贫血、特发性难治性铁粒幼红细胞性贫血、特发性肾性血尿、特发性脂泻、自发性血小板增多、自发性血小板增多、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性肺动脉扩张、特发性肺动脉扩张、IgA肾病、IgA肾病、特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄、回肠炎、回肠结肠炎、Illinois型淀粉样变性病、ILS、IM、IMD2、IMD5、IMD5、由于胸腺缺失的免疫缺陷、免疫性溶血性贫血发作性发冷、免疫缺陷伴运动失调性毛细血管扩张症、细胞免疫缺陷伴异常免疫球蛋白合成、无类别普通可变型免疫缺陷、高IgM性免疫缺陷、免疫缺陷伴白细胞减少、免疫缺陷-2、免疫缺陷-5(IMD5)、免疫球蛋白缺乏(症)、肛门闭锁、肛门闭锁伴手足耳异常、闭锁鼻泪管和过早老化综合征、无力中性白细胞综合征、完全张口无力和短指-屈肌、婴儿神经轴索营养不良、婴儿神经轴索营养不良、尿素合成精氨酸酶型先天性缺陷、尿素合成先天性缺陷Arginino Succinic型、尿素合成氨甲酰磷酸盐型先天性缺陷、尿素合成瓜氨酸血症型先天性缺陷、尿素合成谷氨酸合成酶型先天性缺陷、INCL、包涵体肌炎、不完全房室间隔缺损、不完全睾丸女性化、不完全睾丸女性化、色素失调症、色素失调症、色素失调症Achromians、食指异常伴小颌舌下垂综合征、印第安纳型淀粉样变性(II型)、静止性系统性肥大细胞增多症、婴儿获得性失语(症)、婴儿常染色体隐性遗传多囊性肾病、婴儿脚气病、婴儿大脑神经节苷脂、婴儿大脑神经节苷脂、婴儿大脑瘫痪、婴儿阿-考-利三氏综合征、婴儿癫痫、婴儿Fanconi综合征伴阿-考-利三氏综合征、婴儿Finnish型神经元腊样脂褐质症、婴儿戈谢病(家族性脾性贫血、葡萄糖脑苷脂酶缺乏症)、婴儿低血糖、婴儿Hypophasphatasia、婴儿肺叶气肿、婴儿肌阵挛脑病、婴儿肌阵挛脑病和多肌阵挛、婴儿肌纤维瘤病、婴儿引起坏死的脑病、婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积症、婴儿神经轴索营养不良、婴儿起始性Schindler病、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷夫叙姆病(多神经炎型遗传性运动失调病)(IRD)、婴儿Sipoidosis GM-2神经节苷酯沉积症(S型)、Infantile SipoidosisGM-2神经节苷酯沉积症(S型、婴儿睡眠性呼吸暂停、婴儿性痉挛、婴儿型脊髓性肌萎缩(全部类型)、婴儿型脊髓性肌萎缩ALS、I型婴儿型脊髓性肌萎缩、婴儿型神经元腊样脂褐质症、传染性肝炎、炎性乳腺癌、炎性线状痣皮脂综合征、枕骨裂脑露畸形、胰岛素抵抗黑棘皮症(病)、胰岛素性脂肪营养不良、胰岛素依赖性糖尿病、意向性肌阵挛、中间型胱氨酸病、过渡性槭糖尿病、间歇性共济失调伴丙酮酸脱氢酶缺乏、间歇性共济失调伴丙酮酸脱氢酶缺乏、间歇性槭糖尿病、脑内积水症、间质性膀胱炎、包括4q的中间缺失、包括4q的中间缺失、肠原性脂肪代谢障碍、肠原性噬脂性肉芽肿病、肠淋巴管扩张症、I型肠息肉病、II型肠息肉病、II型肠息肉病、III型肠息肉病、肠息肉病-表皮色素沉着综合征、肠息肉病-表皮色素沉着综合征、肠假性梗阻伴外眼肌麻痹、颅内新生物、颅内肿瘤、颅内血管畸形、子宫矮小、子宫内粘连、Inyerted Smile和隐蔽性神经性膀胱、Iowa型淀粉样变性(IV型)、IP、IPA、虹膜角膜内皮综合征、虹膜角膜内皮综合征Cogan-Resse型、虹膜前房发育不全伴躯体异常、虹膜萎缩伴角膜水肿青光眼、科-李二氏综合征、铁超负荷贫血、铁超负荷贫血、铁超负荷病、过敏性肠综合征、过敏性大肠综合征、Isaacs综合征、Isaacs-Merten综合征、缺血性心脏病、隔离性无脑回序列征、异亮氨酸33淀粉样变性病、异戊酸辅酶A脱氢酶缺乏症、异戊酸酸血[症]、异戊酸血症、异戊酸辅酶A羧化酶缺乏、ITO黑(色)素过少症、ITO、ITP、ITP、异戊酸酸血症、Ivemark综合征、Iwanoff囊肿、Jackknife惊厥、Jackson-Weiss颅缝早闭、Jackson-Weiss综合征、杰克逊氏癫痫病、雅各布斯综合征、雅-雷二氏综合征、Jaffe-Lichenstein病、Jakob病、雅-克二氏病、Janeway I、Janeway丙种球蛋白异常血症、Jansen干骺端成骨不全、Jansen型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、Jarcho-Levin综合征、颌动瞬目、JBS、JBS、JDMS、Jegher综合征、Jegher综合征、空肠闭锁、空肠炎、空肠回肠炎、耶韦尔和朗格-尼尔森综合征、热纳综合征、JMS、乔布综合征、Job-Buckley综合征、约-布二氏异常、John Dalton、Johnson-Stevens病、Jonston秃顶、Joseph病、I型Joseph病、II型Joseph病、III型Joseph病、Joubert综合征、Joubert-Bolthauser综合征、青少年类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、Juberg Hayward综合征、Juberg-Marsidi综合征、Juberg-Marsidi智力迟钝综合征、Frenchmen跳跃病、Maine Frenchmen跳跃病、幼年型关节炎、幼年型关节炎、幼年型常染色体隐性遗传多囊性肾病、幼年期胱氨酸病、幼年期皮肌炎(JDMS)、幼年期糖尿病、幼年期戈谢病、幼年痛风舞蹈手足徐动症和智力迟钝综合征、幼年期Vit B12小肠吸收不良、幼年期Vit B12小肠吸收不良、幼年期黄斑变性、青少年恶性贫血、青年性视网膜劈裂症、青少年类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩包括的、包括ALS的青少年脊髓性肌萎缩、III型青少年脊髓性肌萎缩、近关节痛性肥胖症、近关节痛性肥胖症、肾小球旁超常增生、歌舞伎化妆综合征、卡勒病(骨髓瘤病)、Kallmann综合征、Kanner综合征、Kanzaki病、卡波济病、κ轻链缺乏症、Karsch-Neugebauer综合征、Karsch-Neugebauer综合征、Kartagener综合征-慢性鼻窦炎支气管炎和(后)右位心、卡塔格纳三联征、卡-梅二氏综合征、卡斯特综合征、川畸病(婴儿急性热性皮肤粘膜淋巴结综合征)、川崎综合征、KBG综合征、KD、Kearns-Sayre病、卡恩斯-塞尔综合征、卡恩斯-塞尔综合征、Kennedy病、额叶基底综合征、Kennedy型脊髓延髓肌肉萎缩症、Kennedy-Stefanis病、Kenny病、肯尼综合征、Kenny型管状骨(髓腔)狭窄(症)、Kenny-Caffe综合征、Kera.Palmoplant.Con.Pes PlanusOny.Periodon.Arach.、角膜炎鱼鳞病耳聋综合征、园锥形角膜、园锥形角膜、局限性后圆锥形角膜、角质层分离、先天性剥脱性角质松解、角质层分离的冬季红斑、角膜软化症、毛囊角化病、脱发性小棘毛囊角化病、脱发性小棘毛囊角化病鱼鳞病、黑色角化病、角化病Palmoplantaris伴牙周病和甲弯曲、角化病Palmoplantaris先天性扁平足甲弯曲牙周变性蜘蛛足样指/趾、先天性角化病Palmoplantaris、扁平足、钩甲、牙周变性、蜘蛛足样指/趾、肢端溶骨症、图案状红色角化病、脂溢性角化病、酮酸脱羧酶缺乏、酮酸尿、酮病甘氨酸血症、酮病甘氨酸血症、克-费二氏综合征、角膜炎、鱼鳞癣与聋症综合征、肾发育不全、肾膀胱-视网膜不发育Joubert综合征、Killian综合征、Killian-Teschler-Nicola综合征、Kiloh-Nevin综合征III、发纽结病、舞蹈眼综合征、Kleeblattschadel畸形、克-列二氏综合征、Kleine-Levin冬眠综合征、Klinefelter、克-费二氏综合征、I型克-费二氏综合征、II型克-费二氏综合征、III型克-费二氏综合征、Klippel Trenaunay综合征、克-特-韦三氏综合征、克-布二氏综合征(颞叶切除后行为变态综合征)、KMS、Kniest发育不良、克尼斯克综合征、Kobner病、Koebberling-Dunnigan综合征、科-德二氏病、Kok病、Korsakoff精神病、Korsakoff综合征、Krabbe病包括的、Krabbe脑白质营养不良、Kramer综合征、KSS、KSS、KTS、KTW综合征、库夫斯病、库格尔贝格-韦兰德病、库格尔贝格-韦兰德病、库-威二氏综合征、库-威二氏综合征、库-威二氏综合征、库-兰二氏麻痹、肯美尔司梯尔-威尔逊(氏)综合征、L-3-羟基-脂酰辅酶A脱氢酶(LCHAD)缺乏、Laband综合征、Labhart-Willi综合征、迷路综合征、迷路水肿、泪管-耳-齿-指(趾)综合征、单独乳糖酶不耐受、乳糖酶缺乏症、泌乳-子宫萎缩、乳酸酸中毒莱伯遗传性视神经病、乳和丙酮酸盐酸血症伴碳水化合物敏感、乳和丙酮酸盐酸血症伴共济失调发作和衰弱、乳和丙酮酸盐酸血症伴糖敏感、乳和丙酮酸盐、乳酸酸中毒、成人乳糖耐受不良、乳糖耐受不良、儿童期乳糖耐受不良、乳糖耐受不良、十二指肠狭窄综合征、冠状动脉左前降支对角支(斜角支)、拉福拉病包括的、Lzfora小体病、拉-罗二氏因子缺乏、LAM、Lambert型鱼鳞病、朗-伊二氏综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征症、片状退行性鱼鳞病、片状退行性鱼鳞病、片层状鱼鳞癣、片状退行性鱼鳞病、Lancereaux-Mathieu-Weil螺旋体病、Landau-Kleffner综合征、Landouzy Dejerine肌肉萎缩症、Landry上行性麻痹、Langer-Salidino型软骨发育不全(II型)、Langer Giedion综合征、兰格汉斯细胞肉芳肿病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、大前房与心室缺损、拉伦侏儒症、Laron型垂体性侏儒症、拉尔森(氏)综合征、喉张力障碍、拉塔病、迟发婴儿神经轴索营养不良、迟发婴儿神经轴索营养不良、迟发科凯恩综合征III型(C型)、迟发张力障碍、迟发性免疫球蛋白缺乏、迟发性免疫球蛋白缺乏、迟发性佩利措伊斯-梅茨巴赫脑病、格子状角膜变性、角膜网络状营养不良、综合征-Bensaude、洛-克二氏综合征、Laurence综合征、劳-穆二氏综合征、劳-穆-鲍-比四氏综合征、劳-赛二氏综合征、LCA、LCAD缺乏、LCAD、LCAD、LCAD、LCADH缺乏、组织郎格罕细胞增生症、LCHAD、LCHAD、累-卡-佩三氏病、Le热纳综合征、Leband综合征、Leber黑矇症、Leber先天性黑矇症、柱锥先天性缺失、Leber先天性视网膜毯层变性、Leber先天性毯层视网膜发育异常、Leber病、Leber视神经萎缩、Leber视神经病、左心室纤维变性、腿溃疡、累-卡-佩三氏病、Leigh病、Leigh病、Leigh综合征、Leigh综合征、Leigh坏死性脑病、Lennox-Gastaut综合征、Lentigio-Polypose-Digestive综合征、Lentigio-Polypose-Digestive综合征、Lenz形态形成异常综合征、Lenz发育异常、Lenz小眼畸形综合征、Lenz综合征、豹斑综合征、矮妖精貌综合征、矮妖精貌综合征、柔脑膜血管瘤病、钩端螺旋体性黄疸、Leri-Weill病、Leri-Weil软骨骨生成障碍、Leri-Weil综合征、莱穆瓦耶综合征、Leroy病、Lesch Nyhan综合征、致命性婴儿心肌病、致死性新生儿侏儒症、致死性骨软骨发育不良、累-赛病、白细胞异常白化病、白细胞包涵体伴血小板异常、脑白质营养不良、脑白质营养不良伴Rosenthal纤维、同心性轴周性脑白质炎、舞蹈-棘状细胞增多综合征、果糖尿、Levy-Hollister综合征、角膜缘带肌营养不良、LGS、莱伯遗传性视神经病、莱伯遗传性视神经病、局部血管内血凝固、尖锐红苔癣、尖锐苔藓、淀粉样苔癣、扁平苔癣、苔藓牛皮癣、Lignac-Debre-Fanconi综合征、利-范二氏综合征、木样结膜炎、肢带型肌营养不良、肢带型肌营养不良、肢畸形-齿-指综合征、局限性糊精聚积病、线性痣样黑素过度病、线状痣Sebacous综合征、线形硬皮病、线形皮脂腺痣序列征、线状脂腺痣综合征、舌裂开、裂缝舌、裂缝舌、舌面运动障碍、唇伪裂-血管瘤鳃裂囊肿综合征、脂质肉芽肿病、类脂组织细胞增多病、脂质角甙脂型、脂质积累病、与SCAD缺乏有关的脂肪贮积肌病、婴儿神经节苷脂脂沉积(症)、婴儿神经节苷脂脂沉积(症)、脂肪缺乏性糖尿病、脂肪营养障碍、角膜脂质营养不良、脂类超常增生-男性假两性畸形、脂类超常增生-男性假两性畸形、先天性胰腺脂(肪)过多症、I型脂粘多糖贮积病、Lipomyelomeningocele、家族性脂蛋白脂酶缺乏、LIS、LIS1、无脑回1、I型无脑回、无脑回变型伴胼胝体发育不全小脑发育不全或其他异常、利特尔病([小儿]痉挛性双侧瘫)、肝磷酸化酶缺乏、肝、肾、脾、LM综合征、脑叶萎缩、大脑脑叶萎缩、叶性前脑无裂畸形、婴儿期肺叶压力性肺气肿、洛博斯泰因病(骨脆症、成骨不全)(I型)、螯状指畸形、螯状指畸形、局限性大疱性表皮松解、局限性脂肪营养障碍、局限性上肢带神经炎、Loeffler病、Loeffler心肌心内膜纤维化伴嗜曙红细胞增多、Loeffler纤维形成壁性心内膜炎、Loken综合征、Loken-Senior综合征、长链3-羟酰基-辅酶A脱氢酶(LCHAD)、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏、长链酰基辅酶A脱氢酶(ACADL)、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、无耳聋QT间期延长综合征、Lou Gehrig病、Lou Gehrig病包括的、路易斯·巴尔(氏)综合征、低血糖、低密度Beta脂蛋白缺乏症、低肛门闭锁、低钾综合征、眼脑肾综合征、Lowe综合征、娄-比二氏综合征、Lowe-Terry-MacLachlan综合征、LS、LS、长期残疾、Lubs综合征、Lubs综合征、勒夫特病、腰椎管狭窄、腰椎管狭窄症、腰骶椎管狭窄、Lundborg-Unverricht病、Lundborg-Unverricht病包括的、狼疮、狼疮、红斑狼疮、Luschka-Magendie孔闭锁、莱尔综合征、中毒性表皮融解坏死、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴管扩张的蛋白丢失性肠病、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管瘤、淋巴管畸形、Lynch综合征、I型Lynch综合征、II型Lynch综合征、溶酶体α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、溶酶体葡萄糖氨基酸贮积病-血管角质瘤体弥散、溶酶体(葡萄)糖苷酶缺乏、溶酶体(葡萄)糖苷酶缺乏、单关节关节炎、Machado病、马-约病、巨脑、巨脑、大头畸形偏身肥大、大头畸形伴多发性脂肪瘤和血管瘤、大头畸形伴多发性假视神经乳头水肿和血管瘤、巨球蛋白血症、巨舌(症)、巨舌(症)-脐突出-内脏肥大综合征、巨口(畸形)Ablepheron综合征、家族性巨血小板减少症、黄斑变性、斑疹性淀粉样变性、黄斑变性、盘状黄斑变性、老年性黄斑变性、黄斑营养不良、具斑点型角膜营养不良、MAD、MAD、Madelung病、马富奇综合征(多发性软骨瘤伴内脏海绵状血管瘤)、癫痫大发作、吸收不良、吸收不良-外胚层发育异常-鼻翼发育不全、Roger病、deTics病、男性四肢和肾畸形、男性特纳综合征、恶性棘皮病、恶性黑棘皮病、恶性星形细胞瘤、恶性萎缩性丘疹病、恶性疟、恶性高苯丙氨酸血(症)、恶性高苯丙氨酸血(症)、恶性高热、恶性体温过高、恶性黑色素瘤、中枢神经系统恶性肿瘤、Mallory-Weiss撕裂、马洛里-魏斯二氏撕裂、Mallory-Weiss综合征、乳房Paget病、下颌骨成釉细胞瘤、下颌面骨发育不全、甘露糖苷过多症、Map-Dot-Fingerprint型角膜营养不良、槭糖尿病、槭糖尿病、大理石状骨、阵发性夜间血红蛋白尿(并有贫血)、颌动瞬目综合征、马卡斯·格恩(氏)现象、上睑下垂伴颌动瞬目(反射)、颌动瞬目(反射)综合征、上睑下垂(伴颌动瞬目(反射))、马-沃二氏综合征、Marden-Walker型结缔组织病、Marfan生活力缺失、Marfan-Achard综合征、马凡综合征(先天性细长指、趾、两侧晶状体异位及其他身体缺陷)、马凡综合征、I型马凡综合征、Marfan变型、Marfan-Achard综合征、马凡综合征高迁移率综合征、边缘部角膜营养不良、Marie共济失调、Marie共济失调、Marie病、Marie-Sainton病、Marie Strumpell病、Marie Strumpell脊椎炎、马-斯二氏综合征、Marinesco-Sjogren-Gorland综合征、标志X染色体综合征、Maroteaux Lamy综合征、Maroteaux型肢端肢中发育不全、Marshall外胚层器官发育不良伴眼睛及听力缺陷、马-史综合征、Marshall综合征、Marshall型耳聋-近视-Cataract-Saddle Nose、马-奥综合征、Martin-Bell综合征、Martorell综合征、MASA综合征、Massive Myoclonia大块肌阵挛病、肥大细胞白血病、肥大细胞增生病、肥大细胞增生病伴With an Associated Hematologic Disorder联合血液病症、Maumenee角膜营养不良、上颌骨成釉细胞瘤、颌面骨发育不全、上颌窦-鼻发育异常、Binder型上颌窦-鼻发育异常、上颌骨眼脸联带运动、梅-海二氏(血小板)异常、中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏、轻微冠状动脉病、轻微冠状动脉病、轻微冠状动脉病、麦卡德尔病、McCune-Albright、MCD、McKusick型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、McKusick型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、MCR、混合性结缔组织病、Meckel综合征、美-格二氏综合征、正中面裂综合征、地中海贫血、中链酰基辅酶A脱氢酶、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、中链酰基-CoA脱氢酶缺乏、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、(肾)髓质囊性病、(肾)髓质囊性病、髓质海绵肾、MEF、巨食管、巨脑、巨脑伴玻璃样包涵体、巨脑伴玻璃样泛神经病变、巨幼红细胞性贫血、妊娠期幼巨红细胞性贫血、巨角膜-智力迟钝综合征、Meier-Gorlin综合征、Meige淋巴水肿、Meige综合征、黑皮病脑白质营养不良、粘膜黑斑-肠息肉病、粘膜黑斑-肠息肉病、MELAS综合征、MELAS、Melkersson综合征、梅-弗综合征、Melnick-Needles骨发育不良、梅-尼二氏综合征、膜脂肪营养障碍、Mendes达科斯塔综合征、Meniere病、Ménière病、脑(脊)膜毛细管血管瘤病、门克斯病、I型Menke’s综合征、智力迟钝语言不能曳行步态内收拇指(MASA)、智力迟钝-耳聋-骨骼异常-粗面伴成熟唇、智力迟钝伴5th指甲和趾甲发育不全、智力迟钝伴骨软骨异常、X连锁的智力迟钝伴发育延迟-耳聋-小生殖器、Menzel型橄榄体脑桥小脑萎缩、人鱼综合征、MERRF、MERRF综合征、MERRF、Merten-Singleton综合征、MES、肾小球系膜IGA肾病、肠系膜脂肪营养障碍、Mesiodens-Cataract综合征、中胚层Dysmorphodystrophy、肢中部矮小-马德隆畸形、代谢性酸中毒、异染性脑白质营养不良、内翻跖、间向性侏儒综合征、变型骨发育不良、I型变型骨发育不良、II型变型骨发育不良、甲基丙二酸血症、甲基丙二酸尿、Meulengracht病、下颌面骨发育不全1、MG、MH、MHA、脑过小、小头先天性矮小I型、小头、小头-裂孔疝-肾变病Galloway型、小头-裂孔疝-肾病综合征、科-圭二氏综合征、小红细胞症、微无脑回、小眼畸形、小眼畸形、小眼畸形或无眼(畸形)伴相关的异常、脑回小伴肌肉萎缩症、Microtia Absent PatellaeMicrognathia Syndrome、微绒毛包含病、多发梗塞性痴呆、收缩中期喀喇音-迟发收缩期杂音综合征、Miescher I型综合征、米库利兹综合征、Mikulicz-Radecki综合征、Mikulicz-Sjogren综合征、轻度常染色体隐性遗传、轻度过渡性槭糖尿病、轻度槭糖尿病、米勒综合征、米-迪综合征、Miller-Fisher综合征、米尔罗伊病、明-肖二氏综合征、癫痫小发作、Minot-Von维勒布兰德病、镜像右位心、线粒体β-氧化障碍、线粒体和细胞溶质、线粒体细胞病、线粒体细胞病、Kearn-Sayre型、线粒体脑病、线粒体脑肌病乳酸性酸中毒和类中风发作、线粒体性肌病、线粒体性肌病脑病乳酸性酸中毒类中风发作、线粒体磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、二尖瓣脱垂、混合性呼吸暂停、混合性结缔组织病、混合性结缔组织病、混合型肝性卟啉症、混合性非流畅性失语、混合性睡眠呼吸暂停、混合型强直和阵挛性斜颈、MJD、MKS、ML I、ML II、ML II、ML III、ML IV、ML病症I型、ML病症II型、ML病症III型、ML病症IV型、MLNS、MMR综合征、运动神经元病、MNGIE、MNS、Mobitz I、Mobitz II、默比厄斯(氏)综合征、莫比乌斯综合征、Moersch-Woltmann综合征、莫尔综合征、念珠形发、单一型视性失语、多发性单神经炎、外周性单神经炎、单一型周围神经病变、3p2单体性、9p部分单体性、11q部分单体性、13q部分单体性、18q单体性综合征、X单体性、单骨纤维性骨发育不良、Morgagni-Turner-Albright综合征、局限性硬皮病、莫尔丘病、莫基奥综合征、莫基奥综合征A、莫基奥综合征B、黏多糖贮积病IV型、莫尔万病、9p四体性镶嵌型、运动神经元病、运动神经元病、运动神经元综合征、运动神经元病、运动神经元病、运动神经元池病、动力系统病(局部的和慢性的)、烟雾病、moyamoya病、粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病I型、粘多糖(贮积)病IH型、粘多糖(贮积)病1H/S Hurler/Scheie综合征、粘多糖(贮积)病IS沙伊综合征、II型粘多糖(贮积)病、IIA型粘多糖(贮积)病、IIB型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病II-AR常染色体隐性遗传亨特综合征、II-XR型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病II-XR严重的常染色体隐性遗传、III粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病III A BC和D Sanfiloppo A、IV型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病IVA和B Morquio A、V型粘多糖(贮积)病、VI型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病VI严重性中间体缓和性Maroteaux-Lamy、VII型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病VII Sly综合征、VIII型粘多糖(贮积)病、粘多糖(贮积)病症、I型粘多糖(贮积)病症、II型粘多糖(贮积)病症、III型粘多糖(贮积)病症、VI型粘多糖(贮积)病症、VII型粘多糖(贮积)病症、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、槭糖尿病、槭糖尿病、槭糖尿病Ib型、槭糖尿病II型、皮肤粘膜淋巴结综合征、粘脂糖症I、粘脂糖症II、粘脂糖症II、粘脂糖症III、粘脂糖症IV、粘多糖增多症、粘多糖增多症I-H、粘多糖增多症I-S、粘多糖增多症II、粘多糖增多症III、粘多糖增多症IV、粘多糖增多症VI、粘多糖增多症VII、粘多糖增多症I型、粘多糖增多症II型、粘多糖增多症III型、粘多糖增多症VII型、Mucosis、粘硫脂病、粘液性结肠炎、(胰管)粘稠物阻塞症、女性侏儒症、穆利布瑞侏儒综合征(女性化侏儒综合征)、苗勒(氏)管发育不全-肾脏发育不全-颈胸(廓)体节发育异常、苗勒(氏)管发育不全-肾脏-颈胸(廓)-上肢缺陷、苗勒(氏)管和肾缺损伴上肢和肋骨异常、苗勒(氏)-肾脏-颈胸(廓)体节异常、多发性脑梗死性痴呆Binswanger型、多中心Castleman病、多局灶性嗜酸细胞性肉芽肿、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏、多发性酰基-CoA脱氢酶缺乏/戊二酸尿II型、多发性血管瘤和内软骨瘤、多发性羧酶缺乏症、多发性软骨性软骨疣、多发性软骨性外生骨疣、多发性内生软骨瘤病、多发性内分泌缺陷综合征II型、多发性骨骺发育不良、多发性外生骨疣、多发性外生骨疣综合征、多发性家族性息肉病、多发性色素斑综合征、多发性骨髓瘤、上肢带多神经炎、多发性骨软骨瘤病、多发性末梢神经炎、多发性结肠息肉病、多翼状胬肉综合征、多发性硬化症、多发性硬化症、多发性硫酸脂酶缺乏症、对称性脂肪过多症、多系统萎缩症、多发性骨性结合骨发育不全、多发性骨性结合骨发育不全伴长骨骨折、Mulvihill-Smith综合征、MURGS联合征、Murk Jansen型干骺端软骨发育不良或发育异常或结构不良、肌肉肉毒碱缺乏症、肌肉核疾病、肌磷酸果糖激酶缺乏、肌肉中央核疾病、肌肉萎缩症、传统型x连锁隐性(遗传)肌肉萎缩症、先天性肌肉萎缩症伴累及中枢神经系统、先天性进行性肌肉萎缩症伴智力迟钝、面肩胛臂肌肉萎缩症、肌风湿病、肌强直-进行性痉挛、肌肉骨骼痛综合征、断去四肢性(四)肢病、断去四肢性(四)肢病、哑症、二尖瓣脱垂、二尖瓣脱垂、MWS、重症肌无力、重症肌无力、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征症、Myelinoclastic(脑脊髓)弥漫性硬化、骨髓瘤病、Myhre综合征、肌阵挛性不稳定性癫痫小发作、肌阵挛性张力障碍、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛型癫癎、Hartung型肌阵挛型癫癎、肌阵挛性癫痫伴随蓬毛样红纤维、肌阵挛型癫癎和溃烂性红纤维疾病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、进行性家族性肌阵挛性癫痫、肌阵挛发作、肌阵挛、肌阵挛性癫痫、脑肌病溃烂性红纤维疾病、肌纤维瘤病、先天性肌纤维瘤病、肌(原)性面-肩胛-腓骨综合征、肌神经胃肠病症和脑病、肌病性先天性多数关节弯曲、肌病性肉[毒]碱缺乏病、中枢性原纤维肌病、先天性非进行性肌病、先天性非进行性肌病伴中心柱、肌病伴肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、肌病-马-斯二氏综合征、肌病-代谢性肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏、肌病线粒体-脑病-乳酸中毒-中风、肌病伴肌浆体和中间丝肌病、肌磷酸化酶缺乏、进行性骨化性肌炎、斯太纳特(氏)病、先天性肌强直病、周期性先天性肌强直病、肌强直性营养不良、肌强直性肌病侏儒症软骨营养障碍眼部和面部异常、肌管性肌病、伴X染色体的肌管性肌病、Myproic Acid、Myriachit(西伯利亚观察到的)、粘液(性)水肿、N-乙酰半乳糖胺-1-磷酸转移酶缺乏、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏、NADH-CoQ还原酶缺乏、Naegeli外胚层器官发育不良、纳赫尔综合征(纳赫尔面骨发育不全综合征)、纳赫尔综合征、纳赫尔综合征、纳赫尔综合征、NAGS缺乏、(指)甲营养障碍-耳聋综合征、(指)甲发育不全和牙发育不全、指甲膝盖综合征、南斯-霍兰综合征、鸟头侏儒、小头(畸形)、小眼、昏睡病、发作性睡眠性综合征、NARP、鼻-额-面发育异常、鼻翼发育不全甲状腺功能减退抑酞酶胃液缺乏先天性耳聋、鼻上颌发育不全、Nasu脂肪营养障碍、NBIA1、ND、NDI、NDP、Leigh坏死性脑脊髓病、坏死性呼吸道肉芽肿病、Neill-Dingwall综合征、纳尔逊综合征、纤维状肌病、新生儿脑白质肾上腺萎缩症、新生儿脑白质肾上腺萎缩症(NALD)、新生儿脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、新生儿常染色体隐性遗传多囊性肾病、新生儿侏儒症、新生儿肝炎、新生儿低糖血症、新生儿乳糖耐受不良、由于渗出性肠病引起的新生儿淋巴水肿、新生儿Progeroid综合征、Wiedemann-Rautenstrauch新生儿假脑积水性Progeroid综合征、瘤性蛛网膜炎、肾胚细胞瘤、肾原性尿崩症、家族性青少年肾结核、青少年家族性肾结核、肾病性胱氨酸病、肾病-假两性畸形-肾母细胞瘤、肾变病-小头综合征、肾变病-神经元移动异常综合征、肾病(变)-糖尿病-侏儒症-佝偻病-血磷酸盐过少综合征、Netherton病、内瑟顿综合征、内瑟顿综合征鱼鳞病、Nettleship跌倒综合征(X连锁的)、神经鞘-Laxova综合征、Neuhauser综合征、神经管缺陷、神经痛性肌萎缩、神经痛性肌萎缩、神经氨(糖)酸苷酶缺乏、Neuraocutaneous黑皮症、听神经神经细胞瘤、神经细胞瘤、神经棘红细胞增多症、Schindler型神经轴性营养不良、神经退行性变伴脑部铁蓄积1型(NBIA1)、听神经神经纤维瘤、神经原(性先天性多数关节弯曲、眼脑脊髓病、神经性肌强直、神经性肌强直、局灶性、神经性肌强直、全面化、家族性、神经粘液瘤、全身性、散发性、神经元性轴突营养障碍Schindler型、成人型神经元腊样脂褐质症、青少年型神经元腊样脂褐质症、神经元腊样脂褐质症1型、Neuronopathic急性戈谢病、神经性淀粉样变性病、神经性脚气病、神经病变共济失调和色素性视网膜炎、Brachialpelxus神经病变综合征、遗传性感觉神经病变I型、遗传性感觉神经病变II型、中性脂质贮积病、Nevii、痣样基底细胞癌综合征、痣、海绵状痣、粉刺样痣、贫血性痣、Jadassohn皮脂腺性痣、Nezelof综合征、Nezelof胸腺不发育、Nezelof型重度联合免疫缺陷症、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、Niemann Pick病、Nieman Pick病A型、Nieman Pick病B型、Nieman Pick病C型、Nieman Pick病D型、Nieman Pick病E型、Nieman Pick病F型、夜盲(症)、Nigrospinodentatal退化、Niikawakuroki综合征、新生儿狼疮综合征、结节性黑色素瘤、诺亚克综合征I型、遗传性原发性夜间肌阵挛、结节性角膜变性、非大疱性先天性鱼鳞癣样红皮病、先天性非大疱性鱼鳞癣样红皮病、阻塞性脑积水、非中间缺失(染色体)型α地中海贫血/智力迟钝综合征、非酮性高甘氨酸血症I型(NKHI)、非酮性高甘氨酸血症、非脂性网状内皮组织增殖、非Neuronopathic慢性成人戈谢病、非瘢痕化大疱性表皮松解、非动脉硬化性大脑钙化、非关节性风湿病、非大脑性、青少年戈谢病、非糖尿病性糖尿、非局部缺血性心肌病、由于中链酰基辅酶A脱氢酶)缺乏引起的非酮症性低血糖和肉[毒]碱缺乏病、由于(脂)酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起的非酮症性低血糖、非酮症性甘氨酸血症、Nonne综合征、农-米-迈三氏综合征、非乳光性乳光牙本质、非产后乳溢-闭经、非分泌性骨髓瘤、非球形红细胞溶血性贫血、非热带性口炎性腹泻、努南综合征(假特纳综合征)、去甲肾上腺素、正常颅压脑积水、Norman-Roberts综合征、Norrbottnian Gaucher病、诺里病、挪威型遗传性胆汁郁积、NPD、NPS、NS、NSA、颈背张力障碍痴呆综合征、营养性神经病变、Nyhan综合征、眼耳脊椎的(发育不良)谱、阻塞性呼吸暂停、阻塞性脑积水、阻塞性睡眠呼吸暂停、燕麦形细胞癌综合征、闭塞性血栓主动脉病、OCCS、隐性颅内血管畸形、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、Ochoa综合征、褐黄症、褐黄病性关节炎、OCR、OCRL、Octocephaly、眼白化病、眼部疱疹、眼部重症肌无力、眼耳脊椎发育不良、眼-耳-脊椎谱、眼-口-生殖器综合征、眼大脑综合征伴色素减退、眼大脑表皮综合征、眼-大脑-肾、眼脑肾营养不良、眼-脑-肾综合征、眼脑体综合征(obsolete)、眼皮肤白化病、眼皮肤白化病切东综合征型、眼、齿、指(趾)发育不良、眼、齿、指(趾)发育不良、眼齿指(趾)综合征、眼-齿-骨骼发育异常、眼-齿-骨骼发育异常、眼胃肠肌肉萎缩症、眼胃肠肌肉萎缩症、眼胃肠肌肉萎缩症、眼下颌颅面骨畸形伴毛发稀少、眼下颌面骨综合征、眼球运动伴先天性挛缩和肌内萎缩、眼交感神经麻痹、ODD综合征、麦-施-魏三氏综合征、ODOD、牙源性肿瘤、牙毛状体综合征、口-面-指(趾)、口-面-指(趾)综合征、俄亥俄型淀粉样变性(VII型)、OI、OI Congenita、OI Tarda、Oldfield综合征、波特综合征(羊水过少序列征)、智力发育不全小眼、智力发育不全性多处营养不良、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩伴痴呆和锥体外束征、橄榄体脑桥小脑萎缩伴视网膜变性、橄榄体脑桥小脑萎缩I型、橄榄体脑桥小脑萎缩II型、橄榄体脑桥小脑萎缩III型、橄榄体脑桥小脑萎缩IV型、橄榄体脑桥小脑萎缩V型、奥利耶病(骨软骨瘤病)、奥利尔骨软骨瘤病、脐突出-内脏肥大-巨舌综合征、原发性肺泡换气不足、Onion-Bulb神经病、Onion Bulb多发性神经病、甲-骨发育不良症、指甲-毛、发-发育异常伴中性粒细胞减少症、橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩I、橄榄体脑桥小脑萎缩II、橄榄体脑桥小脑萎缩III、橄榄体脑桥小脑萎缩IV、橄榄体脑桥小脑萎缩V、OPD综合征、OPD综合征I型、OPD综合征II型、OPD I型综合征、OPD II型综合征、眼关节病、眼肌麻痹-肠假性梗阻、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病、眼肌麻痹阳性综合征、眼肌麻痹综合征、Opitz BBB综合征、Opitz BBB/G复合性综合征、Opitz BBBG综合征、Opitz-Frias综合征、Opitz G综合征、OpitzG/BBB综合征、Opitz器官距离过远-尿道下裂综合征、Opitz-Kaveggia综合征、Opitz眼-生殖器-喉综合征、Opitz三角头(畸形)综合征、奥皮茨综合征、眼阵挛、眼阵挛-肌阵挛、眼神经脊髓炎、视神经萎缩多发性神经病和耳聋、视神经脑脊髓病、视神经脊髓炎、Opticomyelitis、视交叉蛛网膜炎、口腔-面裂、口腔-面部运动障碍、口腔面部张力障碍、口面指发育不良综合征、口面指发育不良综合征I型、口面指发育不良综合征I型、口面指发育不良综合征II型、口面指发育不良综合征III型、口面指发育不良综合征IV型、眶(内)囊肿伴大脑和局部皮肤畸形、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、口颅指综合征、口-面-指综合征、口下颌骨张力障碍、直立性低血压、奥斯勒-韦伯-朗迪病、骨-眼-齿发育异常、骨-眼-齿发育异常、畸形性骨炎、畸形的骨软骨营养不良、骨软骨肉瘤、梅-尼二氏骨发育不良、成骨作用未完成、成骨不全、先天性成骨不全症、迟发性成骨不全症、骨肥大性毛细血管瘤、婴儿多样性骨肥厚硬化骨病、婴儿多样性骨肥厚硬化骨病、Osteopathyrosis、骨硬化症、骨硬化症常染色体显性成人型、恶性常染色体隐性遗传婴儿型骨硬化症、Osteopetrosis Mild Autosomal Recessive Intermediate Typ常染色体隐性遗传过渡型缓和性骨硬化症、全身性脆性骨硬化、骨硬化性骨髓瘤、原中隔孔缺损(包括心内膜垫缺损)、卵圆孔缺损、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、耳腭指综合征、耳-腭-指综合征I型、耳-腭-指综合征II型、耳牙发育异常、耳-腭-指综合征、耳-腭-指综合征II型、Oudtshoorn皮肤、卵巢矮小Turner型、卵巢发育不全Turner型、OWR、草酸盐沉着症、氧化酶缺乏、尖头[畸形]、尖头[畸形]、尖头[畸形]-尖头(畸形)、P-V、PA、PAC、甲肥厚Ichtyosiforme、先天性指(趾)甲肥厚伴诞生牙、先天性指(趾)甲肥厚、先天性散发性局限性指(趾)甲肥厚角化病(毛囊)、先天性指(趾)甲肥厚杰-柳二氏型、PAF伴MSA、Paget病、Paget骨疾病、Paget胸部疾病、Paget乳头疾病、Paget乳头和乳晕疾病、Pagon综合征、疼痛性眼肌麻痹、PAIS、腭肌阵挛、腭-耳-指综合征、腭-耳-指综合征I型、腭-耳-指综合征II型、Pallister综合征、Pallister-Hall综合征、Pallister-Killian嵌合体综合征、Pallister非整倍性嵌合体、Pallister嵌合体综合征、12p四体性Pallister嵌合体综合征、Pallister-W综合征、掌跖角化病和秃顶、麻痹、胰囊性纤维化、胰腺机能不全和骨髓异常、抑酞酶溃疡原性肿瘤综合征、全骨髓萎缩、全骨髓病、泛酰酸激酶联合的神经变性(PKAN)、帕-列二氏综合征、Papillotonic Psuedotabes、周期性肌强直麻痹、麻痹性脚气病、麻痹性臂丛神经炎、旁正中性下唇凹-腘Pyerygium综合征、旁正中性间脑综合征、副淀粉样变性、多发性肌阵挛、先天性肌强直病、Von Eulenburg先天性肌强直病、震颤(性)麻痹、阵发性房性心动过速、阵发性寒冷性血红蛋白尿、阵发性张力障碍、阵发性张力障碍Choreathetosis、阵发性Kinesigenic张力障碍、阵发性夜间血红蛋白尿(并有贫血)、阵发性正常性血红蛋白尿、发作性睡眠、Parrot综合征、Parry病、帕-罗二氏综合征、Parsonage-Turner综合征、部分雄激素不敏感综合征、染色体4短臂部分缺失、染色体5短臂部分缺失、染色体9短臂部分缺失、3q部分复制综合征、15q部分复制综合征、部分面神经麻痹伴泌尿异常、四肢局部巨大发育-痣-偏身肥大-大头畸形、部分脂肪代谢障碍、染色体11长臂符号部分单体型、染色体13长臂符号部分单体型、局部性脊柱感觉综合征、部分三体型、Partington综合征、PAT、开放性动脉导管、病理性肌阵挛、少关节性起始性幼年型关节炎、少关节性起始性幼年型关节炎、Paulitis、PBC、肺动脉分支狭窄、PC缺乏、PC缺乏A组、PC缺乏B组、PC、奥伊伦堡病、PCC缺乏、PCH、PCLD、迟发性皮肤卟啉症、PD、PDA、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、Pearson综合征丙酮酸羧化酶缺乏、小儿阻塞性睡眠呼吸暂停、剥落皮肤综合征、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病脑硬化、佩利措伊斯-梅茨巴赫病脑硬化、糙皮病-小脑共济失调-肾性氨基酸尿综合征、骨盆痛综合征、寻常天疱疮、Pena Shokeir II型综合征、PenaShokeir II型综合征、阴茎纤维瘤病、阴茎纤维化、阴茎硬结、五X综合征、Cantrell五联症、五联症综合征、X五染色体性、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、佩珀综合征、Perheentupa综合征、关节周围纤维织炎、心包缢痕伴生长不足、胶原周(围)淀粉样变性、围产期多囊肾病、会阴肛门、周期性淀粉状蛋白综合征、周期性腹膜炎综合征、周期性瞌睡和病态饥饿、周期性综合症、周期性视网膜囊样变性、周期性骨发育不全-鼻发育不全-智力迟钝、末梢神经炎、周围神经病、腹膜心包膈疝、恶性贫血、恶性贫血、恶性贫血、四肢不全伴小颌(症)、腓侧肌萎缩、腓神经麻痹、Peroutka喷嚏、过氧化物酶脂酰辅酶A氧化酶、过氧化物酶β-氧化病症、过氧化物酶双功能酶、过氧化物酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶、过氧化物酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶不足、主动脉干永存、派尔特斯病、癫痫小发作、变异型小发作、普-杰二氏综合征、普-杰二氏综合征、Peutz-Touraine综合征、Peutz-Touraine综合征、阴茎纤维性海绵体炎、Pfeiffer、I型斐弗综合征(尖头并指畸形)、PGA I、PGA II、PGA II、PGA III、磷酸甘油酸酯激酶、PHI型、PH I型、咽囊综合征、肺心病短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、苯丙氨酸羟化酶缺乏症、苯丙氨酸血症、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸性精神幼稚病、海豹肢、海豹肢综合征、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶缺陷、磷酸果糖激酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油激酶、磷酸化酶6激酶缺乏、磷酸化酶缺乏糖原贮积病、肝脏磷酸化酶激酶缺乏症、感光性喷嚏反射、感光性喷嚏、光性治疗性角膜切除术、PHS、物理学家John Dalton、植烷酸贮积病、Pi表型ZZ、磷脂酰肌醇、大脑皮克病、Pick病、Pick病、皮克韦坎(氏)综合征(肺泡换气低下肥胖综合征)、Pierre Robin形态缺陷、Pierre Robin复征、Pierre Robin序列征、小颌舌下垂综合征(皮尔·罗斑(氏)综合征)、Pierre Robin综合征伴言语过多和指(趾)弯曲、Pierre-Marie病、苍白球(黑质)色素变性黑质红核、卷发和神经性聋、卷发-感觉神经性耳聋(失聪)、垂体性侏儒症II、肾上腺切除术后垂体(肿)瘤、毛发糠疹、毛发(角化性)红糠疹、PJS、PJS、PKAN、多囊性肾病、多囊性肾病、多囊性肾病1、多囊性肾病2、多囊性肾病3、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿、苯丙酮酸尿1、斜形头、斜形头、斜形头、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞性白血病、血浆促凝血酶原激酶成分缺乏、血浆转谷氨酰胺酶缺乏、阴茎海绵体硬结症、阴茎海绵体硬结症、PLD、沟舌、PLS、PMD、Pneumorenal综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、周围神经髓磷脂、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、多囊卵巢病、POH、萎缩性皮肤异色病和白内障、先天性皮肤异色病、Poland异常、波兰序列征、Poland合指症、波兰综合征、进步性大脑灰质营养不良、多关节炎Enterica、结节性多动脉炎、多关节性起始幼年型关节炎I型、多关节性起始幼年型关节炎II型、多关节性起始幼年型关节炎I和II型、多软骨炎、多囊性肾病、髓型多囊性肾病、髓型多囊性肾病、多囊性肝病、多囊卵巢病、多囊肝肾脏病、多指趾畸形-Joubert综合征、多发育不良性大疱性表皮松解、多营养不良性低智、多发营养不良性侏儒、多(内分泌)腺性自身免疫综合征III型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征II型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征I型、多(内分泌)腺性自身免疫综合征II型、多腺缺失综合征II型、多腺体综合征、多形性黄斑退化、多形性黄斑变性、血小板糖蛋白Ib多态现象、遗传性角膜多形性角膜变性、风湿性多肌病、风湿性多肌病、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无γ球蛋白血(症)、多发性周围神经炎、多发性神经病-耳聋-视神经萎缩、外周性多发性神经病、多发性神经病和多神经根神经瘤、多发性骨纤维性发育不良、多骨硬化性组织细胞增多病、家族性息肉病、Gardner型息肉病、肠错构性息肉病、肠错构性息肉病、息肉病-骨瘤病-表皮囊肿综合征、息肉病皮肤色素沉着秃顶和指甲变化、息肉和斑综合征、息肉和斑综合征、再发性多浆膜炎、Y多体性、多并指/趾畸形伴特殊颅形、多指(趾)(畸形)-同质异形性颅-面Greig型、蓬佩病(糖原贮积病-II型)、蓬佩病、腘翼状胬肉综合征、Porcupine Man、孔洞脑、孔洞脑、胆色素原脱氢酶(PBG-D)、卟啉病、急性间歇性卟啉病、急性间歇性卟啉病、Porphyria ALA-D、迟发性皮肤卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性原粪卟啉症、皮肤迟发性症状性卟啉症、杂色肝卟淋病、瑞典型卟啉病、多样性卟啉病、急性周期性卟啉病、卟啉、斑形脱发、葡萄酒色痣、葡萄牙型淀粉样变性、传染后多发性神经炎、缺氧后意向性肌阵挛、轴后面骨发育不全、轴后性多指症、脑炎后意向性肌阵挛、遗传性后角膜营养不良、豆状核后综合征、Postmyelographic蛛网膜炎、出生后脑性麻痹、手术后胆汁郁积、产后溢乳闭经综合征-闭经综合征、产后垂体功能减退、产后全垂体功能减退症综合征、产后全垂体功能减退症、产后垂体坏死、直立性低血压、失钾性肾炎、失钾综合征、Potter I型婴儿多囊肾病、PotterIII型多囊性肾病、PPH、PPS、Prader-Willi综合征、Prader-Labhart-Willi Fancone综合征、前白蛋白Tyr-77淀粉样变性病、预激综合征、预激综合征、孕烯醇酮缺乏、早产儿心房收缩、早老综合征、早产儿室上性收缩、早产儿心室综合波、产前或出生时神经轴性营养不良、早衰性痴呆、早老性退行性视网膜黄斑、原发性肾上腺机能不足、原发性无丙种球蛋白血症、原发性醛固酮增多症、原发性肺泡换气不足、原发性淀粉样变性、原发性贫血、原发性贫血、原发性脚气、原发性胆汁性、原发性胆汁性肝硬变、原发性布朗综合征、原发性肉[毒]碱缺乏病、原发性中枢性通气不足综合征、原发性纤毛运动障碍Kartagener型、原发性皮肤淀粉样变性病、原发性张力障碍、初期无效(药物)肾上腺皮质功能减退症、原发性家族性上颌骨发育不全、原发性血色病、原发性多汗(症)、原发性尿草酸盐过多[I型]、原发性尿草酸盐过多1型(PH1)、原发性尿草酸盐过多1型、原发性尿草酸盐过多II型、原发性尿草酸盐过多III型、原发性性腺机能减退、原发性小肠淋巴管扩张、原发性侧索硬化症、原发性非遗传性淀粉样变性病、原发性闭塞性肺血管疾病、原发性进行性多发性硬化症、原发性肺动脉高压、原发性阅读障碍、原发性肾性糖尿、原发性硬化性胆管炎、原发性血小板增多、原发性血小板增多、原发性中枢神经系肿瘤、原发性视觉性认识不能、原发性直肠结肠炎、原发性直肠结肠炎、成人吉福德(氏)综合征、儿童吉福德(氏)综合征、Progeroid矮小[畸形]、Progeriod身材矮小症伴色素痣、Progeroid De Barsy综合征、进行性自主衰竭伴多系统萎缩症、进行性延髓性麻痹、进行性延髓性麻痹包括的、进行性心肌病变性着色斑病、进行性家族性小脑性共济失调、进行性大脑灰质营养不良、进行性脉络膜萎缩、进行性骨干发育异常、进行性骨干发育异常、进行性单侧面萎缩、进行性家族性肌阵挛性癫痫、进行性一侧面萎缩、进行性感觉迟钝、进行性婴儿灰质营养不良(大脑)、进行性豆状核变性、进行性脂肪营养不良、儿童期进行性肌营养不良、进行性肌阵挛性癫痫、进行性骨发育异常、进行性Pallid退化综合征、进行性Pallid退化综合征、进行性脊延髓肌萎缩症、进行性核上性麻痹、进行性全身性硬化症、进行性脉络膜毯层营养不良、脯氨酸氧化酶缺乏、丙酸血症、丙酸血症、丙酸血症I型(PCCA缺乏)、丙酸血症II型(PCCB缺乏)、丙酰辅酶A羧化酶缺乏、丙酰辅酶A羧化酶缺乏、红色弱、红色盲、蛋白丢失性肠病续发充血性心力衰竭、Proteus综合征、包括4q的近位缺失、包括4q的近位缺失、PRS、干梅腹综合征、PS、粘脂贮积症III型(由于N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶缺乏引起的疾病)、假性多处营养不良、假性黑(色)棘皮症、假性软骨发育不全、假性胆碱脂酶缺乏、家族性焦磷酸盐关节病、假血友病、假两性畸型、假两性畸型、假两性畸型-肾单位病症-Wilm肿瘤、假肥大性肌营养不良、假性甲状旁腺功能减退症、假性甲状旁腺功能减退症、假性低磷酸酶症、假多胚现象、假性反应停综合征、弹性(纤维)假黄瘤、弹性(纤维)假黄瘤、牛皮癣、毛囊胶孢子虫病、PSP、PSS、精神运动性抽筋、精神运动性癫痫、Psychomotor Equivalent Epilepsy、PTC缺乏症、翼状胬肉、翼状颈皮综合征、普遍性翼状胬肉、颈蹼淋巴管扩张、肺动脉瓣闭锁、肺淋巴管肌瘤病、肺动脉瓣狭窄、肺狭窄-室间隔缺损、髓石、髓发育异常、主动脉弓综合征、完全无淋巴细胞症、完全表皮性组织细胞增多病、嘌呤核苷磷酸化酶缺陷、出血性紫癜、Purtilo综合征、弹性(纤维)假黄瘤、弹性(纤维)假黄瘤显性基因型、弹性(纤维)假黄瘤隐性型、致密性成骨不全症、致密性骨发育不全、癫痫小发作、焦谷氨酸尿(症)、焦谷氨酸尿(症)、吡咯啉羧化脱氢酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症A组、丙酮酸羧化酶缺乏症B组、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸激酶缺乏症、q25-qter、q26或q27-qter、q31或32-qter、QT延长伴细胞外Hypohypocalcinemia、QT延长无先天性聋、QT延长伴先天性聋、脑性麻痹的四肢轻瘫、脑性麻痹的四肢瘫痪、Quantal Squander、Quantal Squander、r4、r6、r14、r18、r21、r22、脊柱后裂、桡骨发育不全-Amegakaryocytic血小板减少(症)、桡骨发育不全-血小板减少综合征、桡神经麻痹、感觉根性神经病、Radicular感觉神经病变、退行性感觉根性神经病、根部牙本质发育异常、快速起始张力障碍-帕金森(氏)综合征、Rapp-Hodgkin综合征、Rapp-Hodgkin外胚叶发育异常(少汗)综合征、Rapp-Hodgkin少汗型外胚层器官发育不良、罕见的布-马二氏综合征伴植烷酸羟化酶缺乏引起的多神经炎变化和耳聋、Rautenstrauch-Wiedemann综合征、Rautenstrauch-Wiedemann型新生儿吉福德(氏)综合征、Raynaud’s现象、右背后位(胎位)、反应性功能性低血糖、反应性低血糖续发的缓和型糖尿病、退行型Kenny-Caffe综合征、Recklin退行型先天性肌强直病、Recklinghausen病(神经纤维瘤病)、直肠会阴瘘管、周期性呕吐、反射性神经血管营养障碍、交感反射性营养不良综合征、屈光不正、顽固性贫血、冰冻麻痹、雷夫叙姆病、雷夫叙姆病、局限性回肠炎、Reid-Barlow综合征、Reifenstein综合征、赖芬斯坦综合征、Reiger异常-发育迟缓、Reiger综合征、Reimann周期性疾病、Reimann综合征、Reis-Bucklers角膜营养不良、Reiter综合征、Reiter综合征、复发性格-巴二氏综合征急性感染性多神经炎、复发性-弛张性多发性硬化症、肾缺损、肾发育异常-遗传性失明、肾发育异常-视网膜发育不全Loken-Senior型、肾性糖尿、肾性糖尿A型、肾性糖尿B型、肾性糖尿O型、肾-眼脑营养不良、肾-视黄醛发育异常伴(肾)髓质囊性病、肾-视黄醛发育异常伴(肾)髓质囊性病、家族性肾-视黄醛营养障碍、肾-视黄醛综合征、郎-奥-韦三氏综合征、呼吸性酸中毒、呼吸链病症、呼吸性肌阵挛、多动腿综合征、限制性心肌病、停滞性高脂血症、Rethore综合征、网状细胞发育不全、视黄醛成长不全-囊性肾-Joubert综合征、视锥退化、视锥营养不良、视锥-视杆营养不良、色素性视网膜炎、色素性视网膜炎和先天性耳聋、视网膜成神经细胞瘤、视黄醇缺乏、视网膜先天性裂、青少年视网膜先天性裂、眼球退缩综合征、眼球后神经病、豆状核后综合征、Rett综合征(F84.2)、反向缩窄、莱耶综合征、莱耶综合征、RGS、Rh(血型)因子、Rh疾病、Rh(血型)因子不相容性、Rh不相容性、Rh[血型]不适合性、风湿热、类风湿性关节炎、风湿样肌炎、Rhinosinusogenic大脑蛛网膜炎、肢根斑点状软骨发育异常(RCDP)、缺过氧化氢酶血症、传统型雷夫叙姆病、RHS、节律性肌阵挛、肋(骨)隙缺损伴小颌(症)、里宾病、里宾病、里-汉二氏综合征、Rieger综合征、Rieter综合征、右心室纤维变性、赖利-戴综合征、赖-史二氏综合征、环形染色体14、环形染色体18、环4、环4染色体、环6、环6染色体、环9、环9染色体R9、环14、环15、环15染色体、环18、环形染色体18、环21、环21染色体、环22、环22染色体、里特病、Ritter-Lyell综合征、RLS、RMSS、罗伯茨Sc-短肢综合征、罗伯茨综合征、罗伯茨短四肢畸形综合征、Robertson外胚层器官发育不良、Robin形态缺陷、Robin序列征、罗班(氏)综合征、Robinow侏儒症、Robinow综合征、Robinow综合征显性基因型、Robinow综合征隐性型、线形体、罗杰病、Rokitansky病、罗(马诺)-沃(德)综合征、龙贝里综合征、无根牙、Rosenberg-Chutorian综合征、Rosewater综合征、Rosewater综合征、Rosselli-Gulienatti综合征、Rothmund-Thomson综合征、罗-雷二氏综合征、RP、RS(X连锁的)、RS、RS、RSDS、RSH综合征、俄罗斯春夏型(脑炎)、RSTS、RTS、RTS、RTS、先天性(病毒性)风疹、鲁宾斯坦因综合征、鲁-塔二氏综合征、Rubinstein Taybi拇指宽-拇趾综合征、赤发赤脸白化病、Ruhr综合征、Russell间脑恶病质、婴儿间脑综合征、婴儿间脑综合征、鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、X连锁的鲁-辛二氏综合征不匀称身材-侏儒综合征、Ruvalcaba-Myhre-Smith综合征(RMSS)、鲁瓦卡巴综合征、Ruvalcaba型骨异常增生症伴智力迟钝、骶骨退化、先天性骶骨发育不全、SAE、塞-科二氏综合征、Sakati、Sakati综合征、Sakati-Nyhan综合征、点头状痉挛、涎腺出汗综合征、Salzman小结状角膜营养不良、桑德霍夫病、Sanfilippo综合征、Sanfilippo A型、Sanfilippo B型、Santavuori病、Santavuori-Haltia病、Boeck结节病、肉样瘤病、肉样瘤病、Sathre-chotzen、周末晚麻痹、脊延髓肌萎缩、SC海豹肢综合征、SC综合征、SCA 3、SCAD缺乏、成人起始性局部SCAD缺乏、先天性全身SCAD缺乏、SCAD、SCAD、SCAD、SCADH缺乏、皮肤烫伤综合征、先天性头皮缺损、舟状头畸形、舟状头畸形、舟状头畸形、肩胛骨升高、肩胛腓骨肌病、肩腓肌营养不良、肩胛腓骨综合征、肌病型肩胛腓骨综合征、瘢痕化大泡、瘢痕化大泡、SCHAD、Schaumann病、沙伊综合征、Schereshevkii-Turner综合征、席尔德病、谢耳脑炎、Schilder氏病、Schindler病I型、Schindler病婴儿期发病、Schindler病、Schindler病II型、Schinzel综合征、Schinzel-Giedion综合征、Schinzel Acrocallosal综合征、Schinzel-Giedion面中部退缩综合征、脑裂(畸形)、Schmid型干骺端软骨发育不良、Schmid干骺端成骨不全、施-弗二氏综合征、施密特综合征、Schopf-Schultz-Passarge综合征、Schueller-Christian病、Schut-Haymaker型、Schwartz-Jampel-Aberfeld综合征、施-詹二氏综合征1A和1B型、施-詹二氏综合征、施-詹二氏综合征2型、SCI、D SCID、胶原沉着病、胶原沉着病、家族性全身累进硬化症、家族性脑弥散硬化症、Scott颅指综合征伴精神发育迟缓、沟舌、SCS、SCS、SD、SDS、SDYS、季节性结膜炎、脂腺痣综合征、脂腺痣、脂溢性角化病、皮脂溢性疣、塞克尔综合征、Seckel型侏儒症、二度先天性心脏传导阻滞、继发性淀汾样变性、继发性睑痉挛、继发性非热带性口炎性腹泻、继发性布朗综合征、继发性脚气、继发性全身淀粉样变性病、继发性张力障碍、分泌小体缺陷、分泌型IgA缺陷、迟SED、先天性SED、SEDC、分节线性无色痣、分节张力障碍、分节肌阵挛、塞普综合征、Seitelberger病、Seitelberger病、癫痫发作、IgG亚类选择性缺乏、选择性缄默、IgG亚类选择性缺乏、IgM选择性缺乏、选择性缄默、IgA选择性缺乏、自我痊愈组织细胞增多病、半叶性前脑无裂畸形、精细管萎缩症、老年性视网膜劈裂症、老年疣、Senior-Loken综合征、遗传感觉神经病I型、遗传感觉神经病II型、遗传感觉神经病I型、感觉神经根性神经病、感觉神经根性神经病、隐性感觉神经根性神经病、脓毒性累进肉芽肿病、Septo-Optic发育异常、血清局限性脑膜炎、血清蛋白酶抑制因子缺乏、血浆肌肽酶缺乏、塞特莱斯综合征、重度联合免疫缺陷症、重度联合免疫缺陷症伴腺苷脱胺酶缺陷、重度联合免疫缺陷症(SCID)、性征颠倒、性幼稚症、SGB综合征、希恩综合征、遮蔽型牙本质发育不全、带状疱疹、水痘-带状疱疹病毒、航行脚气病、SHORT综合征、18染色体短臂缺失综合征、短链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏、短链脂酰辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏、身材矮小症和面毛细血管扩张、身材矮小症面/骨骼异常-发育迟缓-巨牙、身材矮小-伸展过度-Rieger异常-出牙延缓、身材矮小-甲发育不良、身材矮小面面红斑、SHORT综合征、Shoshin脚气病、肩胛带综合征、Shprintzen-Goldberg综合征、舒尔曼综合征、Shwachman-Bodian综合征、Shwachman-Diamond舒尔曼综合征、Shwachman舒尔曼综合征、Shwachman-Diamond-Oski舒尔曼综合征、Shwachmann舒尔曼综合征、夏-德综合征、Shy-Magee综合征、SI缺乏、唾液酸酶缺乏、青少年粘脂病I型、婴儿唾液酸沉积症II型、唾液酸沉积症、唾液酸脂沉积(症)、病(态)窦(房结)综合征、镰状细胞性贫血、镰状红细胞病、镰状细胞血红蛋白C病、镰状细胞-血红蛋白D病、镰状细胞-地中海贫血病、镰刀样细胞特征、高铁成红细胞性贫血、高铁成红细胞性贫血、成高铁红细胞病、成高铁红细胞病、婴儿猝死综合征、Siegel-Cattan-Mamou综合征、Siemens-Bloch型色素皮肤病、西门子综合征、Siewerling-Creutzfeldt病、Siewert综合征、西尔弗综合征、Silver-Russell侏儒症、Silver-Russell综合征、Simmond病、Simons综合征、单纯大疱性表皮松解、Simpson畸形综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Sinding-Larsen-Johansson病、辛-梅二氏综合征、窦性心律不齐、静脉窦、窦性心动过速、人鱼体序列征、并腿畸胎、内脏逆转支气管扩张和鼻窦炎、SJA综合征、SjogrenLarsson综合征鱼鳞病、舍格伦综合征、Sjogren Larsson综合征鱼鳞病、Sjgren综合征、SJS、骨骼发育异常、骨骼发育异常WeismannNetter Stuhl型、皮肤剥离综合征、皮肤肿疡、颅骨不对称和轻度智力迟钝、颅骨不对称和轻度并指、SLE、发作性睡病、睡眠性呼吸暂停、SLO、Sly综合征、SMA、急型婴儿SMA、SMA I、SMA III、SMA I型、SMA II型、SMA III型、SMA3、SMAX1、SMCR、SmithLemliOpitz综合征、Smith Magenis综合征、Smith-Magenis染色体部位、Smith-McCort侏儒症、Smith-Opitz-Inborn综合征、Smith病、Smoldering骨髓瘤、SMS、SMS、SNE、光照喷嚏、丙戊酸钠、孤立性骨浆细胞瘤、Sorsby病、Sotos综合征、Souques-Charcot综合征、南非遗传性卟啉病、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、痉挛性斜颈、痉挛性斜颈、痉挛性大脑性麻痹、痉挛性结肠、痉挛性发音困难、痉挛性截瘫、SPD钙质沉着病、特异性抗体缺乏伴正常免疫球蛋白、特异阅读障碍、SPH2、球形红细胞性贫血、球形红细胞症、马凯萨尼(氏)综合征、(神经)鞘磷脂沉积症、神经鞘磷脂酶缺乏、蜘蛛状指、斯皮尔梅伊尔·沃格特病、Spielmeyer-Vogt-Batten综合征、脊柱裂、脊柱裂、脊柱裂孔、脊髓蛛网膜炎、脊柱动静脉畸形、遗传性家族性脊髓性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊柱弥漫性特发性骨肥厚、脊柱DISH、脊髓性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、脊髓性肌萎缩全部类型、脊髓性肌萎缩ALS型、脊柱肌肉萎缩-腓肥大、脊髓性肌萎缩I型、脊髓性肌萎缩III型、脊髓性肌萎缩3型、脊柱肌肉萎缩-腓肥大、脊柱骨化蛛网膜炎、椎管狭窄、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑萎缩I型、脊髓小脑性共济失调I型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调II型(SCAII)、脊髓小脑性共济失调III型(SCAIII)、脊髓小脑性共济失调III型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调IV型(SCAIV)、脊髓小脑性共济失调V型(SCAV)、脊髓小脑性共济失调VI型(SCAVI)、脊髓小脑性共济失调VII型(SCAVII)、钩端螺旋体性黄疸、脾发育不全综合征、脾下垂、脾下垂、手裂畸形-下颌面骨发育不全、手裂畸形-下颌面骨发育不全、手裂畸形、手裂畸形、脊椎关节炎、脊椎肋骨发育不良I型、脊椎骨骺迟缓性发育不良、脊椎胸廓结构不良、脊椎关节强硬性马尾神经根病、海绵肾、多型性成胶质细胞瘤、自发性低血糖、高位肩胛、春季卡他性眼炎、SRS、ST、Stale Fish综合征、杀葡萄球菌剂皮肤烫伤综合征、Stargardt病、Startle病、癫痫持续状态、斯-里-奥三氏综合征、Steely Hair病、Stein-Leventhal综合征、斯坦纳特病、Stengel综合征、Stengel-Batten-Mayou-Spielmeyer-Vogt-Stock病、狭窄性胆管炎、腰椎管狭窄、狭窄、类固醇硫酸脂酶缺乏、Stevanovic外胚层器官发育不良、Stevens Johnson综合征、Stevens-Johnson综合征、STGD、Stickler综合征、Stickler综合征、Stiff-Man综合征、Stiff Man综合征、Stiff Person综合征、Still病、Stilling-Turk-Duane综合征、Stillíis病、刺激敏感肌阵挛、StoneMan综合征、Stone Man、Streeter异常、常染色体显性纹状体黑质变性、Striopallido-dentate钙质沉着病、间质、Descemet膜、间质角膜营养不良、淋巴瘤性甲状腺肿、斯-卡-韦三氏综合征、SturgeWeber综合征、Sturge-Weber斑痣性错构瘤病、亚急性坏死性脑脊髓病、亚急性坏死性脑脊髓病、亚急性海绵样脑病、亚急性坏死性脑病、亚急性肉样瘤病、亚急性神经病变、主动脉瓣下狭窄、动脉硬化性皮层下脑病、心内膜下硬化、琥珀酰胆碱敏感性、先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺陷、先天性蔗糖-异麦芽糖吸收不良症、先天性蔗糖不耐受(症)、嗜苏丹型脑白质营养不良ADL、Pelizaeus-Merzbacher型嗜苏丹型脑白质营养不良、嗜苏丹型脑白质营养不良包括的、婴儿猝死综合征、Sudeck萎缩、Sugio-Kajii综合征、Summerskill综合征、顶端尖头并指/趾、Summitt尖头并指/趾、Summitt综合征、上斜肌鞘综合征、肾上腺、主动脉瓣上狭窄、室上性心动过速、Surdicardiac综合征、耶-兰综合征、SVT、汗腺脓肿、汗味综合征、斯威特综合征、Swiss Cheese软骨综合征、尖头并指(趾)(畸形)、并指I型伴小头和智力迟钝、Syndromatic肝小管发育不全、脊髓空洞症、全身性非白血病性网状内皮组织增殖、系统性淀粉样变性、全身肉碱缺乏症、系统性弹性破裂、全身性红斑狼疮、系统性肥大细胞病、全身性肥大细胞增多症、全身发病幼年型关节炎、全身发病幼年型关节炎、全身性硬化症、Systopic脾、胸腺依赖性淋巴细胞缺乏、食物进肠过速低血糖症、心动过速、塔卡热综合征、主动脉弓综合征、大动脉炎、大动脉炎、仰趾足、马蹄内翻足、马蹄足、内翻足、外翻足、纵排椎管狭窄、丹吉尔病、视网膜毯层变性、桡骨发育不全-血小板减少综合征、迟发性张力障碍、迟发性肌肉萎缩症、迟发性运动障碍、迟发性口部运动障碍、迟发性运动障碍、迟发性张力障碍、缓慢尺骨麻痹、靶形红细胞贫血、巨跟骨、垂井病、TAS正中线缺损包含的、TAS正中线缺损、泰-萨克斯病、TaySachs鞘脂类代谢障碍、泰-萨克斯病、Tay综合征鱼鳞病、Tay Sachs鞘脂类代谢障碍、Tay综合征鱼鳞病、I型塔伊贝综合征、塔伊贝综合征、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO综合征、TDO-I、TDO-II、TDO-III、毛细血管扩张、内眦距离过宽伴联合异常、内眦距离过宽伴联合异常、内眦距离过宽-尿道下裂综合征、颞叶性癫痫、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、颞动脉炎、TEN、腱鞘粘连上斜、张力肌痛、包括4q-的末端缺失、包括4q-的末端缺失、Terrian角膜营养不良、Teschler-Nicola/Killian综合征、脊髓栓系综合征、脊索受限畸形序列征、脊髓栓系综合征、颈部脊髓栓系综合征、四氢生物喋呤缺乏、四氢生物喋呤缺乏、法乐(氏)四联症、法乐(氏)四联症、短四肢畸形-血小板减少综合征、四体性染色体9短臂(畸形)、四体性9p、四体性染色体18短臂(畸形)、豆状核后综合征、丘脑(性)痛综合征、丘脑感觉过敏性感觉缺失、中间型地中海贫血、轻型地中海贫血、重型地中海贫血、硫胺素缺乏、维生素B1-敏感枫糖尿症、细基底膜肾病、乙酰辅酶A乙酰基转移酶缺乏、RCDP、脂酰辅酶A磷酸二羟丙酮酰基转移酶、第三和第四咽囊综合征、三度先天性(完全)心脏传导阻滞、肌强直性白内障、胸盆指(趾)营养不良、胸脊椎管、胸腹综合征、胸腹心异位综合征、三M综合征、三M细骨侏儒症、Glanzmann和Naegeli血小板机能不全、原发血小板增多症、血小板减少-桡骨缺失综合征、卡-梅综合征、血小板减少-桡骨缺失综合征、由于AT III的遗传性血栓形成倾向、血栓性血小板减少性紫癜、血栓溃疡性结肠炎、血栓溃疡性结肠炎、胸腺发育不良伴正常免疫球蛋白、胸腺发育不全、DiGeorge型胸腺发育不全、原发胸腺发育不全无γ球蛋白血(症)包括的、DiGeorge型胸腺发育不全、胸腺先天性发育不全、三叉神经痛、Tics、Tinel综合征、托洛萨-亨特综合征、强直痉挛性斜颈、强直性瞳孔综合征、牙-指甲综合征、牙-指甲综合征、TORCH感染、TORCH综合征、变形性肌张力不全、斜颈、斜颈、全身性脂肪营养不良、肺静脉连接完全异常、Touraine口疮病、图雷特多综合征、Tourette综合征、Townes-Brocks综合征、汤斯综合征、中毒性麻痹贫血、中毒性表皮坏死溶解、Toxopachyosteose Diaphysaire Tibio-Peroniere、Toxopachyosteose、弓形体病其他因子风疹细胞巨化病毒单纯疱疹、气管食管瘘伴或无食管闭锁、气管食管瘘、暂态新生儿重症肌无力、过渡型房室间隔缺损、大动脉转位、经电话传送监护仪、甲状腺激素结合蛋白蛋氨酸-30淀粉样变性病(I型)、梯形头-多发性骨联合综合征、特雷歇·柯林斯(氏)综合征、特-弗二氏综合征1型、Trevor病、三房心、毛发-牙齿-骨综合征、毛发-牙齿-骨综合征、(毛)发灰白营养不良、毛发-鼻-指(趾)综合征、毛发-鼻-指(趾)综合征、三尖瓣闭锁、三功能性蛋白质缺乏(症)、三叉神经痛、长链脂肪酸氧化物受损甘油三(酸)酯贮积病、膀胱三角炎、三角头畸形、三角头畸形、三角头畸形、三角头畸形综合征、三角头畸形“C”综合征、Trimethylaminuria、拇指三节指骨-发育不全末梢指(趾)骨-指(趾)甲营养不良、拇指三节指骨综合征、Behcet三倍综合征、三X染色体综合征、三X染色体综合征、三倍体综合征、三倍性、三倍体综合征、牙关紧闭假屈曲指综合征、三体性、三体性G综合征、三X染色体性、6q部分三体性、6q三体综合征(局部)、9三体性镶嵌型、9P三体综合征(局部)包括的、11q三体综合征、14三体性镶嵌型、14三体性镶嵌综合征、21(号染色体)三体型综合征、22三体性镶嵌型、22三体性镶嵌综合征、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真两性畸形、真两性畸形、动脉干、色氨酸吸收不良、色氨酸加氧酶缺乏、TS、TTP、TTTS、结节性(脑)硬化、肾小管扩张、特科特综合征、特纳综合征、遗传性骨-指(趾)甲发育不良综合征、综合征表现型伴正常同原染色体(核型)、Turner-Varny综合征、尖头畸形、双生胎儿血液交换综合征、双生胎儿血液交换综合征、A型、B型、AB型、O型、I型糖尿病、I型家族性雄性不完全、I型家族性不完全性男性假两性畸形、I型戈谢病、I型(PCCA缺乏)、I型酪氨酸血症、II型戈谢病、II型组织细胞增多病、II型(PCCB缺乏)、II型酪氨酸尿、IIA型末梢先天性多数关节弯曲、III型戈谢病、II型酪氨酸血症、III型牙本质发育不全、典型视网膜先天性裂、酪氨酸酶阴性先天性色素缺乏(I型)、氨酸酶阳性先天性色素缺乏(II型)、急性I型酪氨酸血症、慢性I型酪氨酸血症、酪氨酸病、尿素循环酶病、溃疡性结肠炎、非特异性慢性溃疡性结肠炎、尺骨-乳房综合征、Pallister尺骨-乳房综合征、尺神经麻痹、UMS、无类别FODs、未结合的良性Bilirubinemiav胆红素血症、甲状旁腺活动低下、单侧鱼鳞病样红斑伴同侧畸形肢、单侧软骨瘤病、单侧胸肌缺损与并指、单侧发育异常型、单侧巨脑、单侧部分脂肪代谢障碍、单侧肾缺损、不稳定结肠、肌阵挛性癫痫、翁-伦病、Unverricht-Lundborg-Laf病、进行性肌阵挛性癫痫、前肢-心血管综合征、上运动神经元病、上呼吸道呼吸暂停、上呼吸道呼吸暂停、尿素循环缺陷或障碍、精氨酸酶型尿素循环障碍、精氨酸琥珀酸盐型尿素循环障碍、氨甲酰基磷酸合成酶型尿素循环障碍、瓜氨酸血型尿素循环障碍、N-丙烯基谷氨酸合成酶型尿素循环障碍、鸟氨酸转氨甲酰酶型尿素循环障碍、尿道综合征、尿道眼关节综合征、I型二磷酸尿苷葡萄糖苷酸(基)转移酶严重缺乏、尿路缺损、尿面综合征、尿卟啉原III cosynthase同合酶、色素性荨麻疹、乌谢尔综合征、Usher I型、Usher II型、Usher III型、UsherIV型、子宫粘连、Uoporphyrinogen I-合酶、眼色素层炎、眼色素层脑膜炎、V-克雅(氏)病、VACTEL联合征、脊椎、肛门、心脏、气管、食道、肾和肢体的(先天性异常)联合征、脊椎、肛门、心脏、气管、食道、肾和肢体的(先天性异常)综合征、跟骨外翻、缬氨酸转氨酶缺乏、缬氨酸血症、丙戊酸、丙戊酸盐暴露、丙戊酸盐暴露、丙戊酸、VanBuren病、Van der Hoeve-Habertsma-Waardenburg-Gauldi综合征、变异起始免疫球蛋白缺乏、克雅(氏)病变型(V-CJD)、水痘胚胎病、多样性卟啉病、多样性卟啉病、多样性卟啉病、脉管胎记、Binswanger型血管性痴呆、血管勃起组织瘤、血管性假血友病、血管畸形、脑血管畸、脉管炎、血管收缩神经共济失调、加压素抵抗性尿崩症、加压素敏感尿崩症、法特联合征、Vcf综合征、Vcfs、Velo心-面综合征、Velo心-面综合征、性病性关节炎、静脉畸形、心室纤维性颤动、室间隔缺损、先天性心室缺损、室间隔缺损、室性心动过速、小静脉畸形、VEOHD、小脑蚓发育不全、小脑蚓小脑发育不全、春季角(膜)结膜炎、疣、脊骨直肠气管食管食管桡骨、脊椎强直性骨肥厚、极早发亨廷顿病、极长链乙烯还原酶(VLCAD)缺乏、前庭神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤多发性神经纤维瘤、前庭小脑、魏尔啸尖颅、内脏黄肉芽肿病、内脏黄肉芽肿病、内脏肌病-外眼肌麻痹、内脏肥大-脐突出-巨舌综合征、视性失语、维生素A缺乏、维生素B-1缺乏、卵黄黄斑营养不良、、白癜风、、白癜风、、白头癜风、玻璃体视网膜变性、春季角(膜)结膜炎、伏格特-小柳-原田三氏综合征、VLCAD、VLCAD、沃格特综合征、Vogt头合指症、Vogt Koyanagi原田综合征、Vogt Koyanagi原田综合征、Vogt Koyanagi原田综合征、(冯)别-施二氏综合征、VonEulenburg先天性肌强直病、Von Frey综合征、冯·吉尔克病、VonHippel-Lindau综合征、Von Mikulicz综合征、冯·雷克林霍曾病、VonWillebrandt病、VP、弗龙里克病(II型)、室间隔缺损、室间隔缺损、寻常型角化障碍、寻常型鱼鳞病、W综合征、瓦尔敦堡综合征、瓦-克二氏综合征、瓦尔敦堡综合征I型(WS1)、瓦尔敦堡综合征II型(WS2)、瓦尔敦堡综合征IIA型(WS2A)、瓦尔敦堡综合征IIB型(WS2B)、瓦尔敦堡综合征III型(WS3)、瓦尔敦堡综合征IV型(WS4)、Waelsch综合征、WAGR复征、WAGR综合征、WAGR综合征、Waldenstroem巨球蛋白血症、Waldenstrom紫癜、Waldenstrom综合征、Waldmann病、Walker-Warburg综合征、游动脾、Warburg综合征、温(型)抗体溶血性贫血、Warm交叉反应抗体疾病、瓦滕贝格综合征、WAS、Water on the 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21.权利要求18或19的方法，其中的病况选自过度增殖病况、炎症性病况和癌症。
22.权利要求1到15中任何一项的化合物的用途，用于制备药物，治疗或预防由于HA而加重的病况。
23.权利要求22的用途，其中的病况选自权利要求20中提及的清单。
全文摘要
本发明涉及的一般是乙酰透明质酸(HA)的合成和降解的调节。更为具体的是，本发明提供了组合物和方法，用于调节编码主要参与乙酰透明质酸代谢的HA合酶(HAX)和其他酶或者受体的遗传物质；或者用于调节合成或者降解乙酰透明质酸，包括HAS功能或者活性的蛋白质。组合物包括或包含核酸分子和相互作用分子例如抗体和小分子抑制剂以及HAS底物类似物。本发明还涉及细胞增殖的调节，用于预防和/或治疗炎症性病患包括过度增殖性病况例如但是不止限于，癌症和银屑病。
文档编号A61P35/00GK1882602SQ200480034105
公开日2006年12月20日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月10日
发明者T·J·布朗, G·R·布朗里 申请人:梅迪泰克研究有限公司