用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子。该中药组合物疗效良好，无毒副作用，可以作为鼻咽癌肿瘤放化疗的辅助治疗药物，鼻咽癌患者放化疗同步使用，对增强放化疗的疗效及减轻放疗后的副反应和改善生存质量将大有裨益，同时也为恶性肿瘤的综合治疗展现了良好的前景。
【专利说明】用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及中医药【技术领域】，尤其涉及一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物。
【背景技术】
[0002]鼻咽癌系我国南方及亚洲中国人种的高发头颈部肿瘤。病因与EB病毒感染、遗传及环境污染等因素有关，放射治疗是目前有效的首选治疗方法，单一放疗手段治疗中晚期鼻咽癌病例5~10年生存率仅有40%左右，而化学药物同步治疗III / IV期鼻咽癌已成为提高疗效的标准方法，目前多采用钼类为主药物联合治疗，放化疗联合治疗可提高生存率、减少局部复发及 降低远处转移发生率。
[0003]放化疗同步治疗尽管疗效确实，但相关化、放疗毒性增加也是肯定的，由于急性毒性反应增加其放疗非计划性中断治疗，常影响疗效，同时药物毒性相加作用也影响了患者生存质量，特别是目前采用精确放疗尽管可减少高危器官的损伤，但放疗黏膜损伤则因剂量关系增加，特别是加用化疗使III / IV期鼻咽癌放化同步治疗的可操作性受到影响。因此，如何改善副反应而提高方案的操作性，并使生存质量提高已成为鼻咽癌放化疗研究的重要方向。
[0004]鼻咽癌放化疗的副反应不仅影响患者生活质量、治疗的连贯性，严重时甚至危及患者生命。目前中西医结合治疗肿瘤的观念已被普遍接受并取得了肯定的效果，在鼻咽癌放化疗过程配合中医药治疗能改善患者症状，减轻放、化疗副反应，提高患者生活质量，增强患者继续治疗的信心。
[0005]鼻咽癌属于中医学“失荣”、“鼻疽”、“鼻渊”、“夭疽”等范畴，放射线作为一种热性杀伤剂，损伤口腔、咽喉黏膜及唾液腺，相当于中医所谓热邪入侵，内外热毒，交困结合，化火灼津，首先出现津液耗伤的症状，随着放射量的增加，热毒瘀积，“热邪易致疮疡”，口腔黏膜局部或皮肤黏膜溃疡化脓，疼痛难忍，热邪日久损伤正气，从而造成人体气阴虚，局部津液不足，临床上常表现为口干、咽喉干燥疼痛、吞咽困难等一派阴虚内热之象。“邪之所凑，其气必虚”，故鼻咽癌患者放疗后的基本中医病机“阴虚为本，燥邪为标”，热毒痰瘀凝聚，正气受损，正虚邪实贯穿疾病之始终，病变可涉及肺、脾、胃三脏。
[0006]中医学认为鼻咽癌多系痰、毒、热蕴结，放射治疗为峻烈攻邪之法，放疗后的副反应多属“热毒蕴结”范畴，临床多以滋阴清热为治疗大法。但有部分患者的舌并不红或红绛，而见苔薄腻，也会主诉口干，这是由于患者素体虚弱，久病伤及脾胃，运化无权，津液不能正常输布所造成的。因此治疗上不能一味以滋阴清热解毒为法，而应根据患者临床表现，辨证施治。脾为后天生化之源，故健脾益气、养胃生津同样占有重要地位。
[0007]本发明以滋阴清热解毒、健脾益气养胃为治疗原则，提供一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其疗效良好，无毒副作用，可以作为鼻咽癌肿瘤放化疗的辅助治疗药物，鼻咽癌患者放化疗同步使用，对增强放化疗的疗效及减轻放疗后的副反应和改善生存质量将大有裨益，同时也为恶性肿瘤的综合治疗展现了良好的前景。
【发明内容】
[0008]本发明所要解决的技术问题是提供一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其疗效良好，无毒副作用，可以作为鼻咽癌肿瘤放化疗的辅助治疗药物，鼻咽癌患者放化疗同步使用，对增强放化疗的疗效及减轻放疗后的副反应和改善生存质量将大有裨益，同时也为恶性肿瘤的综合治疗展现了良好的前景。
[0009]为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子。
[0010]其中，所述中药组合物中各原料药的重量分别为刺五加55g~65g、党参70g~80g、女贞子45g~55g、射干30g~40g、薏该仁25g~35g、石斛30g~40g、黄连55g~65g、鱼腥草25g~35g、知母30g~40g、菌草30g~40g、竹苑25g~35g、仙鹤草35g~45g、当归20g~30g、赤苟30g~40g、菊花35g~45g、莪术25g~35g、卷柏30g~40g、太子参35g~45g、钩藤30g~40g、山药20g~30g、山腊梅25g~35g、木蓝25g~35g、牛尾草30g~40g、牛筋草25g~35g、白酒草30g~40g、元宝草15g~25g、山大黄20g~30g、大率20g~30g和英丝子30g~40g。
[0011]其中，所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g~65g、党参75g~80g、女贞子50g~55g、射干35g~40g、薏该仁30g~35g、石斛35g~40g、黄连60g~65g、鱼腥草30g~35g、知母35g~ 40g、菌草35g~40g、竹苑30g~35g、仙鹤草40g~45g、当归20g~25g、赤苟30g~35g、菊花35g~40g、莪术25g~30g、卷柏30g~35g、太子参35g~40g、钩藤30g~35g、山药20g~25g、山腊梅25g~30g、木蓝25g~30g、牛尾草30g~35g、牛筋草25g~30g、白酒草30g~35g、元宝草15g~20g、山大黄20g~25g、大率20g~25g和英丝子30g~35g。
[0012]其中，所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g、党参75g、女贞子50g、射干35g、薏苡仁30g、石斛35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、茜草35g、竹茹30g、仙鹤草40g、当归25g、赤苟35g、菊花40g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山腊梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g、山大黄25g、大率25g和英丝子35g。
[0013]其中，所述中药组合物可以制备成胶囊剂和口服液。
[0014]本发明还提供了上述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物胶囊剂的制备方法，具体为:
[0015]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3— 5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0016]第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加醇浓度为70% -80%的乙醇提取3-5小时，所加入的乙醇量为所述中药组合物各原料药质量之和的3-5倍，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (650C )的膏体，放冷；
[0017]第三步，取500g上述膏体，加入lkg_2kg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55-65°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入第一步获得的挥发油，装胶囊。
[0018]本发明还提供了上述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物口服液的制备方法，具体为:
[0019]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0020]第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加水提取3— 5小时，所加入的水量为所述中药组合物各原料药质量之和的6-8倍，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.12 (60°C)，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度1.04 (200C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入第一步制备的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液。
[0021]本发明还提供了一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物胶囊剂，其原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子；
[0022]所述胶囊剂的制备方法具体为，
[0023]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0024]第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加醇浓度为70% -80%的乙醇提取3-5小时，所加入的乙醇量为所述中药组合物各原料药质量之和的3-5倍，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (650C )的膏体，放冷；
[0025]第三步，取500g上述膏体，加入lkg_2kg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55-65°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入第一步获得的挥发油，装胶囊。
[0026]本发明还提供了一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物口服液，其原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子；
[0027]所述中药组合物口服液的制备方法具体为，
[0028]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0029]第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加水提取3-5小时，所加入的水量为所述中药组合物各原料药质量之和的6-8倍，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10—1.12 (600C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度1.04(20°C)，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入第一步制备的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液。
[0030]本发明的有益效果:
[0031 ] 本发明提供的中药组合物疗效良好，无毒副作用，可以作为鼻咽癌肿瘤放化疗的辅助治疗药物，鼻咽癌患者放化疗同步使用，对增强放化疗的疗效及减轻放疗后的副反应和改善生存质量将大有裨益，同时也为恶性肿瘤的综合治疗展现了良好的前景。
【具体实施方式】
[0032]本发明提供了一种周于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子。
[0033]进一步,所述中药组合物仅由上述原料药构成。
[0034]所述中药组合物中各原料药的重量分别为刺五加55g~65g、党参70g~80g、女贞子45g~55g、射干30g~40g、薏该仁25g~35g、石斛30g~40g、黄连55g~65g、鱼腥草25g~35g、知母30g~40g、菌草30g~40g、竹苑25g~35g、仙鹤草35g~45g、当归20g~30g、赤苟30g~40g、菊花35g~45g、莪术25g~35g、卷柏30g~40g、太子参35g~45g、钩藤30g~40g、山药20g~30g、山腊梅25g~35g、木蓝25g~35g、牛尾草30g~40g、牛筋草25g~35g、白酒草30g~40g、元宝草15g~25g、山大黄20g~30g、大率20g~30g和英丝子30g~40g。
[0035]进一步优选，所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g~65g、党参75g~80g、女贞子50g~55g、射干35g~40g、薏该仁30g~35g、石斛35g~40g、黄连60g~65g、鱼腥草30g~35g、知母35g~40g、菌草35g~40g、竹苑30g~35g、仙鹤草40g~45g、当归20g~25g、赤苟30g~35g、菊花35g~40g、莪术25g~30g、卷柏30g~35g、太子参35g~40 g、钩藤30g~35g、山药20g~25g、山腊梅25g~30g、木蓝25g~30g、牛尾草30g~35g、牛筋草25g~30g、白酒草30g~35g、元宝草15g~20g、山大黄20g~25g、大率20g~25g和英丝子30g~35g。
[0036]最优选，所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g、党参75g、女贞子50g、射干35g、薏该仁30g、石斛35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、菌草35g、竹苑30g、仙鹤草40g、当归25g、赤苟35g、菊花40g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山蜡梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g、山大黄25g、大枣25g和英丝子35g。
[0037]各原料药的药理如下:
[0038]刺五加:为五加科五加属植物刺五加的根、根莖或莖叶，拉丁名AcanthopanacisSenticosi Radix et Rhizoma seu Caulis,味辛、苦、微甘，性温，入脾、肾、心经，具有益气健脾，补肾安神，祛风除湿的功效，用于风寒湿痹、腰膝疼痛、筋骨痿软、行动迟缓、体虚羸弱、跌打损伤、骨折、水肿、脚气、阴下湿痒等证。
[0039]党参:味甘，性平，归肺、脾经，具有补气益脾，养血生津的功效，主治脾肺气虚或气血两虚之倦怠乏力、气短，咳嗽自汗等症状，党参长于补脾养胃，调理中焦，兼有养血的作用，其性平，健脾运而不燥；滋味阴而不湿，能够改善机体的免疫状态，提高抗病能力，促进消化吸收，提高新陈代谢，促进肠道对营养物质的吸收。
[0040]女贞子:味甘、苦，微寒，入肝、肾经，有强肝益肾，清热明目的作用，主要用于治疗肝肾阴亏，头目失养之头昏耳呜，阴虚内热等症状。女贞子能提升白细胞，增强免疫功能的功效，对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌有较强的抑制作用。现代医学研究证明，女贞子内含熊果酸、甘露醇、葡萄糖、脂肪油等，有强心、利尿和保肝作用，能使因化疗引起的白细胞下降数量升高，并对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌有抑制作用。
[0041]射干:味苦，性寒，归肺、肝经，具有清热解毒，清痰利咽的作用，用于热毒痰火郁结，咽喉肿痛，痰涎壅盛，咳嗽气喘等证。
[0042]薏苡仁:味甘、性淡，归脾、胃、肺经，具有健脾渗湿、清热排脓、除痹、利水的功效，主治小便不利，水肿，脚气，肺痈，肠痈，风湿痹痛，筋脉挛急及湿温病等证。
[0043]石斛:性微寒，味甘，入胃、肾经，具有益胃生津，滋阴清热的作用，用于热伤津液，低热烦渴，舌红少苔，胃阴不足，口渴咽干，呕逆少食，胃脘隐痛，舌光少苔，肾阴不足，视物昏花等证。
[0044]黄连:味苦、性寒，归心、肺、胆、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血明目的功效，长于泻心经之火，主治心火旺所致之心烦不眠，及温热病之壮热神昏、心烦、口渴；还可用于湿热所致之痢疾、里急后重；热毒疮痈、湿疹、口舌生疮、暴发火眼等证。
[0045]鱼腥草:拉丁名houttuybiae加rba,味辛,性微寒,入肺、膀胱经,具有清热解毒，排脓消痈，利尿通淋的功效，用于肺痈吐脓，痰热咳喘，热毒血痢，湿热淋证，热毒疮痈，蛇虫要上等证。
[0046]知母:味苦、甘，性寒，入肺、胃、肾经，有泻热除烦，滋阴润燥、清肺止咳的作用，主治外感热病，高热烦躁，肺热燥咳，内热消渴等症状；其苦寒质润，性沉降，既能清热，又能生津，善治温热病邪入气分，热盛伤津；也用于治疗消渴症；痰热壅肺而喘，肺燥咳嗽，痰少不利；阴虚火旺，虚火上炎等症状。
[0047]茜草:性寒，味苦，`具有凉血止血、祛瘀通经的作用，用于血热妄行之出血症、兼淤血者尤宜，用于瘀滞闭经，产后瘀阻腹痛、跌打肿痛、风湿痹痛等证。
[0048]竹茹:性微寒，味甘，归肺、胃经，具有清热化痰，除烦止呕的功效，用于痰热咳嗽、胆火挟痰、烦热呕吐、惊悸失眠、中风痰迷、舌强不语、胃热呕吐、妊娠恶阻、胎动不安等证。
[0049]仙鹤草:拉丁名Agrimoniae Herba,味苦、潘,性平，归心、肝经,具有收敛止血,止痢杀虫的功效,主治各种出血之证,例如:吐血、尿血、便血、崩漏、咯血、衄血，赤白痢疾,劳伤脱力，痈肿，跌打，创伤出血等证。
[0050]当归:拉丁名angelicae sinensis radix,味甘、辛、苦，性温，归肝、心、脾经,具有补血活血，调经止疼，润肠通便的功效，主治心血不足之头目昏眩，倦怠乏力，心悸气短，及其他血虚证。血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，量少衍期等证。
[0051]赤芍:味苦、微苦，归肝经，具有泻肝火，清热凉血，祛瘀止痛的功效，主治肝火旺盛之目赤肿痛，头晕目眩，胸胁疼痛，温热病热入血分之身热舌绛，斑疹出血，以及血瘀经闭；火热炽盛迫血妄行之吐血尿血；妇女血热之行经过多；血行阻滞所引起的各种疼痛；血热毒盛之疮疖痈肿等证。
[0052]菊花:拉丁名Chrysanthemi Flos,味辛、甘、苦，性微寒，归肺、肝经,具有疏风清肝、平肝明目、解毒消肿的功效，主治外感风热及温病初起，头晕目眩，视物昏花，目赤肿痛，热毒痈肿等证。
[0053]莪术:味辛、苦，性温，入肝、脾经，具有破血行气，消积止痛的功效，用于气滞血瘀所致的症瘕痞块，胸腹瘀痛，闭经，痛经，脘腹胀痛，跌打损伤，血瘀肿痛等证。[0054]卷柏:拉丁名Selaginellae Herba,为卷柏科植物卷柏或垫状卷柏的干燥全草，:味辛，性平，归肝、心经，具有活血通经的功效。用于经闭痛经。癥瘕痞块，跌扑损伤，吐血，崩漏，便血，脱肛等证。[0055]太子参:味甘、微苦，性平，归脾、肺经，具有补气健脾、润肺生津的功效，主治脾气虚弱所致的食欲不振，倦怠乏力，肺虚燥咳，喘促气短，温病后期，气津两伤，内热口渴等证。
[0056]钩藤:味甘，性微温，入肝经，有清热、平肝潜阳、熄风止痉的作用，主要用于热急生风或肝风内动所致之痉挛，抽搐，躁动不安，肝阳上亢或肝经有热之头痛眩晕，目赤肿痛等症状。
[0057]山药:拉丁名dioscoreae rhizoma,味甘,性平,入肺、脾、肾经,具有健脾补肺、益胃补肾、固肾益精、聪耳明目、助五脏、强筋骨、长志安神、延年益寿的功效，主治脾胃虚弱、倦怠无力、食欲不振、久泄久痢、肺气虚燥、痰喘咳嗽、肾气亏耗、腰膝酸软、下肢痿弱、消渴尿频、遗精早泄、带下白浊、皮肤赤肿、肥胖等证。
[0058]山蜡梅:为蜡梅科蜡梅属植物山蜡梅的叶，味辛、微苦，性温，具有祛风解表，芳香化湿，主治流感，中暑，慢性支气管炎，湿困胸闷，蚊蚁丁咬等证。
[0059]木蓝:为豆科木蓝属植物木蓝的茎叶，味微苦，性寒，具有清热解毒，凉血止血的功效，主治乙型脑炎，腮腺炎，急性咽喉炎，淋巴结炎，目赤，口疮，丹毒，虫蛇咬伤，吐血等证。
[0060]牛尾参:味辛，性温，具有健脾益气，补肺益肾的功效，主治脾虚食少，泄泻，肾虚遗精，消渴，肺劳咳嗽，跌打损伤等证。
[0061]牛筋草:味甘、淡，性凉，具有清热解毒，利湿，凉血散瘀的功效，主治伤暑发热，小儿^(风，乙脑，流脑，黄疸，淋证，小便不利，痢疾，便血，跌打损伤等证。
[0062]白酒草:味苦，辛，性寒，具有清热止痛，祛风化痰的功效，主治喉炎，肺炎，咽喉肿痛，扁桃体炎等证。
[0063]山大黄:拉丁名Radix et Rhizome Rhei Franzenbachii,为寥科植物波叶大黄的根及根茎，味苦；性寒，归胃；大肠经，具有泻热解毒；凉血行瘀的功效，主治湿热黄疸；痢疾；经闭腹痛；吐血衄血；跌打瘀痛；痈肿疔毒；口舌糜烂；烧烫伤等证。
[0064]元宝草:为藤黄科金丝桃属植物元宝草的全草，味苦，辛，性寒，归肝、脾经，具有凉血解毒，活血调经,祛风通络的功效,主治各种出血,肠炎痢疾,乳痈,痈肿疔毒,烫伤,蛇咬伤，月经不调，痛经，白带，跌打损伤，风湿痹痛，口疮等证。
[0065]大率JiTSjujubae fructus,味甘,性温,归脾、胃经,具有补脾和胃，益气生津，调营卫，解药毒的功效，主治胃虚食少，脾弱便溏，气血津液不足，营卫不和，心悸怔忡，妇人赃躁等证。
[0066]菟丝子:味甘、辛，性平，入肝、肾、脾经，有补肾益精，养肝明目的作用，主要用于肾阳不足之阳痿，遗精早泄，小便频数，头晕耳呜；肾虚腰疼，妇人带下，胎气不固；肝肾两亏、肝血不足之双目昏花、视物不清；脾肾两虚之便溏腹痛，完谷不化等证。
[0067]诸药配伍，攻补兼施，与放化疗同步，温服频服，避免了胃肠道反应；缓缓下咽，使药汁得以充分浸润口咽受损黏膜，促进其愈合。结果发现:(1)放化疗中口咽黏膜和胃肠系统的急性放射反应明显减轻，以减少患者痛苦，保证放疗按计划足量顺利完成；(2)放化疗所引起的血液系统副反应显著减轻；(3)对肝肾功能有一定保护作用；(4)放疗过程中因副反应中断天数明显减少。[0068]本发明提供的中药组合物可以制备成胶囊剂和口服液。
[0069]本发明还提供了上述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物胶囊剂的制备方法，具体为:
[0070]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3— 5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0071]第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加醇浓度为70% -80%的乙醇提取3-5小时，所加入的乙醇量为所述中药组合物各原料药质量之和的3— 5倍，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (650C )的膏体，放冷；
[0072]第三步，取500g上述膏体，加入lkg_2kg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55— 65°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入第一步获得的挥发油，装胶囊。
[0073]本发明还提供了上述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物口服液的制备方法，具体为:
[0074]第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3— 5小时，收集挥发油，药渣备用；
[0075]第二步，将余下 组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加水提取3-5小时，所加入的水量为所述中药组合物各原料药质量之和的6-8倍，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.12 (60°C)，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度
1.04 (200C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入第一步制备的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液。
[0076]以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0077]实施例1 口服液I
[0078]将射干35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、竹茹30g、仙鹤草40g、菊花40g、山蜡梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g分别粉碎，混合，获得混合物，加入3.6kg的水,浸泡5小时后蒸懼5小时，收集挥发油，药洛备用，将刺五加60g、党参75g、女贞子50g、薏该仁30g、石斛35g、菌草35g、当归25g、赤苟35g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山大黄25g、大枣25g和菟丝子35g分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入前面获得的药渣，加4kg水提取5小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10(60°C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度1.04(20°C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入前面获得的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液I。
[0079]实施例2 口服液2
[0080]将射干40g、黄连65g、鱼腥草35g、知母40g、竹茹35g、仙鹤草45g、菊花40g、山蜡梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g分别粉碎，混合，获得混合物，加入4kg的水,浸泡5小时后蒸懼5小时，收集挥发油，药洛备用，将刺五加65g、党参80g、女贞子55g、薏苡仁35g、石斛40g、茜草40g、当归25g、赤芍35g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山大黄25g、大枣25g和菟丝子35g分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入前面获得的药渣，加4kg水提取5小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10 (60°C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度1.04(20°C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入前面获得的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液2。
[0081]实施例3 口服液3
[0082]将射干35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、竹茹30g、仙鹤草40g、菊花35g、山蜡梅25g、木蓝25g、牛尾草30g、牛筋草25g、白酒草30g、元宝草15g分别粉碎，混合，获得混合物，加入3.6kg的水,浸泡5小时后蒸懼5小时，收集挥发油，药洛备用，将刺五加60g、党参75g、女贞子50g、薏该仁30g、石斛35g、菌草35g、当归20g、赤苟30g、莪术25g、卷柏30g、太子参35g、钩藤30g、山药20g、山大黄20g、大枣20g和菟丝子30g分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入前面获得的药渣，加4kg水提取5小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10(60°C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度1.04(20°C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入前面获得的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液3。
[0083]实施例4胶囊剂
[0084]将射干35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、竹茹30g、仙鹤草40g、菊花40g、山蜡梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g分别粉碎，混合，获得混合物，加入3.6kg的水，浸泡5小时后蒸馏5小时，收集挥发油，药渣备用，将刺五加60g、党参75g、女贞子50g、薏该仁30g、石斛35g、菌草35g、当归25g、赤苟35g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山大黄25g、大枣25g和菟丝子35g分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入前面获得的药渣，加2.5kg醇浓度为80%的乙醇提取5小时，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30 (650C )的膏体，放冷，取500g上述膏体，加入Ikg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入前面获得的挥发油，装胶囊。
[0085]毒理学实验
[0086]急性毒性试验:
[0087]选取NIH种小鼠20只，雌雄各半，体重为21.33± 1.97g(X± S)，按40ml / kg的
剂量灌胃给药，一日两次，观察七日，无异常现象，无死亡，体重增至28.19±2.33g(X±S),较给药前增重32.16%。
[0088]本发明中药组合物的口服液临床用药剂量为每日10mlX2=20ml，成人体重按60kg计，则成人的口服量为20ml / 60kg=0.334ml / kg，小鼠每日给药量为40 X 2=80ml /kg，相当人用量的80 / 0.334=240倍。
[0089]本发明中药组合物的口服液制剂为口服安瓶，选NIH种小鼠10只，以0.5mL每只的剂量尾静脉注射，8-10秒匀速注射，观察72小时，无异常现象，无死亡。
[0090]试验结果表明:本发明中药组合物的口服液毒性较小。
[0091]长期毒性试验:
[0092]试验动物:7_8周龄健康的Wistar大鼠60只，雌雄各半。试验前观察一周，采用随机分组法将大鼠分为三组，每组20只，雌雄各半，分笼饲养。定期记录大鼠进食量，自由饮水。每周称一次体重。[0093]受试物及剂量:实施例1制备的口服液I
[0094]剂量组是按急性毒性实验结果和中药新药毒理学研究指南的要求，设高低两个剂量组和一个对照组。高剂量为1200g/kg，相当于临床用药量的70倍，低剂量组为500g /kg，相当于临床用药量的30倍。给药途径及方法:采用灌胃法。每天I次，每周6天，共计8周。给药期间按每周体重变化调整给药量。
[0095]观察指标:
[0096]一般情况:每日观察外观体征，行为活动，尿粪情况，进食量。每周称体重观察变化。
[0097]血液学检查:每组随机取10只大鼠(雌雄各半)，于给药前，给药后第4周和第8周，在尾静脉取血，对红细胞、白细胞用分类、血小板、网织红细胞及血红蛋白含量等指标按“全国临床检验操作规程”要求进行检验。
[0098]大鼠解剖和病理组织学检查:实验结束，每组各取10只大鼠(雌雄各半)，股部血管放血处死，常规解剖，观察各脏器的外观形态，颜色等，并对心、肝、脾、肺、肾、脑等脏器称重，计算其与体重的百分比，即脏器系数。然后按常规病理学方法处理，做心、肝、脾、肺、肾、脑及股骨的病理组织学检查。
[0099]结果:
[0100]一般状态及体重 变化:给药期间，各组动物一般状态，活动正常，未见异常反应。给药组与对照组进食量基本相近。给药组与对照组体重增长趋势基本一致，说明长期给药对动物生长无明显影响。雄鼠或雌鼠各给药组体重增长值与对照组相比，无明显差异(Ρ>0.05)。
[0101]血液学指标:高、底剂量组红细胞、白细胞及分类、血小板和血红蛋白含量在给药前、给药后4周和8周，与对照组相比，Ρ>0.05，说明药物对上述各指标无明显影响。
[0102]病理组织学检查:试验结束，大鼠解剖，未发现心、肝、脾、肺、肾、脑等器官的明显改变。病理组织学检查也没有发现有病理变化，表明长期给药对各脏器组织无明显损伤。
[0103]小结:
[0104]连续8周给大鼠经口灌入实施例1制备的口服液1，剂量为临床用量的70倍和30倍，大鼠一般状态良好，无异常表现，各组体重差别无显著性，对大鼠正常生长无明显影响。
[0105]连续8周给药，血液指标变化不显著，说明实施例1制备的口服液I长期毒性试验结果表明，未发现有病理改变。
[0106]以上试验结果表明，本发明提供的口服液I长期使用，无明显毒性，是较安全的中药制剂。
[0107]临床资料
[0108]一般资料
[0109]2008年3月~2012年10月共收治晚期鼻咽癌患者101例，入选病人均为初诊经组织病理学确诊，无远处转移的原发鼻咽癌患者，临床分期II1、IVa期，年龄20~75岁，无严重的心脏疾患，肝肾功能正常。采用随机数字法将101例病人分为实验组52例，患者年龄20~70岁，平均年龄45岁；对照组49例，患者年龄22~71岁，平均年龄46岁。两组病例一般资料差异无显著意义(P〈0.05)，具有可比性。
[0110]方法[0111]放射治疗方法
[0112]全部患者均接受放射治疗，放射源为直线加速器6~8MV光子线和8~12Mev电子射线，采用常规分割照射的方法，每次2Gy，每天I次，每周5次，鼻咽靶区中心剂量68~72Gy ;颈部根治剂量60~66Gy，预防剂量50~52Gy。
[0113]化疗方法
[0114]全部患者均采用顺钼(DDP)进行同期化疗。DDP剂量及用法:30mg/m2，加入3%氯化钠溶液500ml静脉滴注，从放疗第I周开始，每周I次，共6次。
[0115]给药方法
[0116]对照组用朵贝氏液含漱，每日5~8次，从放疗开始至放疗结束。实验组服用本发明实施例1制备的口服液1，每日20ml，分两次服用，从放疗开始至放疗结束。
[0117]口咽反应诊断标准
[0118]O度:口腔黏膜正常；1度:口腔黏膜出现红斑、疼痛；11度:口腔黏膜出现红斑、溃疡，可进一般饮食；111度:口腔黏膜溃疡，只能进流食；IV度:出现溃疡，病人不能进食。
[0119]统计学方法
[0120]采用SPSS10.0统计软件，计数资料率的比较用X2检验，等级资料用非参数检验秩和检验。
[0121]结果
[0122]两组口咽急性毒性比较，结果见表1。
[0123]两组口咽急性毒性发生情况比较η (% )
[0124]
【权利要求】
1.一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物，其特征在于:原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于:各原料药的重量分别为刺五加55g~65g、党参70g~80g、女贞子45g~55g、射干30g~40g、薏该仁25g~35g、石斛30g~40g、黄连55g~65g、鱼腥草25g~35g、知母30g~40g、菌草30g~40g、竹苑25g~35g、仙鹤草35g~45g、当归20g~30g、赤苟30g~40g、菊花35g~45g、莪术25g~35g、卷柏30g~40g、太子参35g~45g、钩藤30g~40g、山药20g~30g、山腊梅25g~35g、木蓝25g~35g、牛尾草30g~40g、牛筋草25g~35g、白酒草30g~40g、兀宝草15g~25g、山大黄20g~30g、大率20g~30g和英丝子30g~40g。
3.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于:所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g~65g、党参75g~80g、女贞子50g~55g、射干35g~40g、薏该仁30g~35g、石斛35g~40g、黄连60g~65g、鱼腥草30g~35g、知母35g~40g、菌草35g~40g、竹苑30g~35g、仙鹤草40g~45g、当归20g~25g、赤苟30g~35g、菊花35g~40g、莪术25g~30g、卷柏30g~35g、太子参35g~40g、钩藤30g~35g、山药20g~25g、山腊梅25g~30g、木蓝25g ~30g、牛尾草30g~35g、牛筋草25g~30g、白酒草30g~35g、兀宝草15g~20g、山大黄20g~25g、大率20g~25g和英丝子30g~35g。
4.如权利要求1至3所述的中药组合物，其特征在于:所述中药组合物中各组分的重量分别为刺五加60g、党参75g、女贞子50g、射干35g、薏苡仁30g、石斛35g、黄连60g、鱼腥草30g、知母35g、菌草35g、竹苑30g、仙鹤草40g、当归25g、赤苟35g、菊花40g、莪术30g、卷柏35g、太子参40g、钩藤35g、山药25g、山腊梅30g、木蓝30g、牛尾草35g、牛筋草30g、白酒草35g、元宝草20g、山大黄25g、大率25g和英丝子35g。
5.如权利要求1至4所述的中药组合物，其特征在于:所述中药组合物可以制备成胶囊剂和口服液。
6.权利要求1至5所述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物的制备方法，其特征在于:所述中药组合物的剂型为胶囊剂，制备方法具体为， 第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用； 第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加醇浓度为70% -80%的乙醇提取3-5小时，所加入的乙醇量为所述中药组合物各原料药质量之和的3-5倍，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (650C )的膏体，放冷； 第三步，取500g上述膏体，加入lkg-2kg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55-65°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入第一步获得的挥发油，装胶囊。
7.权利要求1至5所述用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物的制备方法，其特征在于:所述中药组合物的剂型为口服液，制备方法具体为， 第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3— 5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用； 第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加水提取3-5小时，所加入的水量为所述中药组合物各原料药质量之和的6-8倍，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.12(60°C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度.1.04 (200C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入第一步制备的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得所述口服液。
8.一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物胶囊剂，其特征在于:原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子； 所述胶囊剂的制备方法具体为， 第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用； 第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加醇浓度为70% -80%的乙醇提取3-5小时，所加入的乙醇量为所述中药组合物各原料药质量之和的3-5倍，提取液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25~1.30 (650C )的膏体，放冷； 第三步，取500g上述膏体，加入lkg-2kg的赋形剂淀粉混合成软材，过筛制粒并于55-65°C干燥，整粒后得到颗粒，再加入第一步获得的挥发油，装胶囊。
9.一种用于预防放化疗急性放射反应的中药组合物口服液，其特征在于:原料药包括刺五加、党参、女贞子、射干、薏苡仁、石斛、黄连、鱼腥草、知母、茜草、竹茹、仙鹤草、当归、赤芍、菊花、莪术、卷柏、太子参、钩藤、山药、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草、元宝草、山大黄、大枣和菟丝子； 所述中药组合物口服液的制备方法具体为， 第一步，将射干、黄连、鱼腥草、知母、竹茹、仙鹤草、菊花、山蜡梅、木蓝、牛尾草、牛筋草、白酒草和元宝草分别粉碎，按比例混合，获得混合物，加入相对于混合物质量7-9倍的水，浸泡3-5小时后蒸馏3-5小时，收集挥发油，药渣备用； 第二步，将余下组分分别粉碎，放入连续提取灌中，再加入第一步获得的药渣，加水提取3-5小时，所加入的水量为所述中药组合物各原料药质量之和的6-8倍，提取液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.12(60°C )，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度.1.04 (200C )，静置48小时，取上清液滤过，滤液加入第一步制备的挥发油、吐温-80及适量矫味剂，调整体积至1000ml， 滤过，分装，灭菌，即得所述口服液。
【文档编号】A61K9/08GK103705856SQ201310745477
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】陈朝晖, 闫莉 申请人:陈朝晖