专利名称：用于治疗放疗或化疗引起的粘膜炎的组合的制作方法
用于治疗放疗或化疗引起的粘膜炎的组合本发明涉及甘氨酸、脯氨酸和任选的天然或合成的形成薄膜的聚合物和/或赖氨酸和/或亮氨酸的组合，其用于治疗放疗或化疗引起的粘膜炎。
背景技术：
口腔粘膜炎(OM)是非外科手术的抗肿瘤治疗的最常见和有潜在严重性的副作用之一(1，2)。在临床上，其特征为红斑、形成具有或不具有假膜的溃疡、出血、形成渗出物和/或位于较高水平的感染(3)，能够进展为使人虚弱的形式，严重地影响患者的生活质量。对粘膜的损伤可以从口腔延伸到咽部；因此，在本发明中，术语“ 口腔粘膜炎”包括咽的粘膜炎。患者与OM有关的症状感受包括从ロ的疼痛感到各种口腔功能的损害⑷。OM可以与疼痛症状相关，例如味觉障碍、吞咽困难和难以说话、咀嚼或吞咽，并伴有进食能力的后续损害、体重减轻和需要通过经鼻胃管饲喂。所有这些不仅对患者的生活质量产生不利影响，而且还可导致治疗中断或减少抗肿瘤药的剂量，并且使患者的生命期望随后下降(5)。在财政方面，患有OM的患者的频繁入院以及专业人员对其给药或进行胃肠外喂养的家庭护理，都导致了国家卫生机构的相当大的负担(6，7)。尽管OM病例的严重性和出现频率以及对个体进行过的很多研究，但仍然没有普遍接受的用于预防和治疗这种潜在严重的并发症的标准策略。虽然ー些试验已经证明OM的发生能够被预防或減少，但它们是在数量不足的參与者中进行的，并不符合能够形成临床医疗准则的足够标准(8-11)。目前，对OM及其造成的疼痛的治疗包括基本的局部麻酔药、系统的镇痛药、抗炎药、粘膜覆盖剂、漱ロ剂、常规的口腔卫生以及抗微生物剂(5，12-15)。也测试了许多其它物质，例如生长因子和细胞因子类、保护粘膜的生物学化合物、冷冻疗法和低强度激光治疗(13，16)。透明质酸(HA)在组织愈合中通过多种机制起到重要作用(17-19);临床试验也已经证实其改善下肢溃疡的愈合过程(20)和手术后鼻粘膜的愈合(21)，并且在经过治疗头、颈、乳腺或盆腔癌的放疗患者中減少急性上皮炎(22)。因此，研究关注的是口腔粘膜炎的新治疗策略及相应的制剂。最近已经证明，局部应用的基于0. 2%HA的凝胶不仅缓解与复发的ロ疮性口炎和萎縮性/糜烂性口腔扁平苔癣有关的疼痛/蜇刺感，而且有助于出现溃疡、糜烂或萎縮的区域的临床消退(23，24)。WO 2007/048524描述了伤ロ愈合的药物组合物，其包含甘氨酸、赖氨酸、亮氨酸和脯氨酸以及透明质酸钠的组合，其在促进形成快速伤ロ愈合的基础的细胞更新过程中、促进结缔组织重建和随后的上皮细胞再生中特别有效。 WO 2008/027904公开了用于治疗口腔炎或粘膜炎的粘性聚合物例如透明质酸盐或PVP的制剂。WO 02/39978公开了用于营养不良或慢性疾病患者的肠内营养补充剂，其包含谷氨酰胺、抗氧化剂和脂肪酸。可任选地存在作为钙拮抗剂的甘氨酸。发明描述现已发现，包含甘氨酸、脯氨酸和任选的天然或合成的形成薄膜的聚合物、赖氨酸和/或亮氨酸的组合产品在治疗放疗或化疗引起的口腔粘膜炎，尤其是疼痛控制方面是有效的。具体而言，已经发现，甘氨酸和脯氨酸的组合令人惊奇地増加e-NO合酶和VEGF的基因表达。而且，所述氨基酸控制和增强TGFP的生成，在数量上控制成纤维细胞的胶原合成。这意味着甘氨酸和脯氨酸的组合，特别是与赖氨酸和亮氨酸组合吋，也能有效抑制TGFP的表达，因此当成纤维细胞的胶原生 成速率最高时可阻止纤维化的胶原产生。単独使用的透明质酸在这方面绝对没有任何活性，因此不能观察到和获得对纤维化的瘢痕形成的预防。本发明的组合物对伤ロ愈合具有明显的加速作用，和尤其是对疼痛控制的令人惊奇的作用，特别是在減少疼痛和即刻缓解(在给药后仅两小吋)方面。因此，本发明的组合物的应用导致了对控制疼痛的实际帮助，提供了快速、有效的疼痛降低。因此，本发明涉及口腔应用的制剂，其包含a)甘氨酸，b)脯氨酸，和任选的c)天然或合成的形成薄膜的聚合物，和/或d)赖氨酸，和/或e)亮氨酸，用于治疗放疗或化疗引起的ロ腔粘膜炎。根据本发明，天然或合成的形成薄膜的聚合物选自透明质酸或其盐、聚こ烯吡咯烷酮和纤维素衍生物。根据优选的方面，天然或合成的形成薄膜的聚合物是透明质酸或其盐。根据本发明，所述氨基酸以L-型存在。根据优选的方面，本发明的组合物含有以下的组合物重量比例的多种活性组分a) 0. 5-20% 的甘氨酸，b)0. 2_15% 的脯氨酸，和任选的c) 0. 5-5%的透明质酸或其盐，和/或d)0. 05-10%的赖氨酸，和/或e) 0. 05%-3% 的亮氨酸。本发明组合物能够被配制为适合于局部给药的喷雾剂、气雾剂、漱ロ剂或凝胶形式，可根据药学领域熟知的常规方法制备，例如在Remington’ s PharmaceuticalHandbook, Mack Publishing Co.，N. Y.，USA中所述的方法,使用对于其最终用途而言可接受的赋形剂、增溶剂、润滑剤、稳定剂、乳化剤、PH调节剂和防腐剤。药理学试验该试验在27个患有OM的患者上进行，所述患者在近期(两周内)用放疗或化疗的毎日剂量进行过治疗，表现出根据世界卫生组织(WHO)粘膜炎标准评估的至少ー级的0M，并且他们的疼痛用扑热息痛/Co-codamol/こ酰水杨酸治疗未缓解。每个患者每天用喷雾剂形式的本发明组合物治疗3-4次，持续14天，所述喷雾剂必须在原位保持至少2分钟。这些患者被要求至少I小时不进食、饮水或清洗口腔。在整个试验期间，要求患者特别保持其口腔卫生，使用包含葡萄糖酸氯己定的非醇溶液的漱ロ液，并且不能吸烟、饮酒或进食刺激性食物。试验结果在下表I和II中说明。表I显示在不同的评价阶段的疼痛评分。在时间TO (基线-在开始治疗之前)，评价以下參数疼痛(使用I到100的线性直观类比标度)和OM的严重性(使用WHO的粘膜炎标准)。治疗的效力根据在TOl (2小时之后)、T1 (24小时之后)、T2 (72小时之后)、T3 (7天之后)和T4(14天之后)时的疼痛评分、临床消退指数和患者的顺应性进行评价。表I.在不同的评价阶段用VAS评价的疼痛评分。
权利要求
1.口腔制剂，其包含 a)甘氨酸， b)脯氨酸， 和任选的 c)天然或合成的形成薄膜的聚合物，和/或 d)赖氨酸，和/或 e)亮氨酸， 用于治疗放疗或化疗引起的粘膜炎。
2.如权利要求I所述的制剂，其中所述天然或合成的形成薄膜的聚合物选自透明质酸或其盐、聚こ烯吡咯烷酮和纤维素衍生物。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述天然或合成的形成薄膜的聚合物是透明质酸或其盐。
4.如权利要求I所述的制剂，其中所述氨基酸是L-型。
5.如权利要求I和2所述的制剂，其中组合的各种组分按以下的组合物重量范围存在 a)0.5-20%的甘氨酸， b)0.2-15%的脯氨酸， 和任选的 c)0.5-5%的透明质酸或其盐，和/或 d)0. 05-10%的赖氨酸，和/或 e)0.05%-3%的亮氨酸。
6.如权利要求I和2所述的制剂，其中组合物是喷雾剂、气雾剂、漱ロ剂或凝胶的形式。
全文摘要
本发明涉及甘氨酸、脯氨酸和任选的天然或合成的形成薄膜的聚合物和/或赖氨酸和/或亮氨酸的组合用于制备治疗放疗或化疗引起的粘膜炎的组合物的应用。
文档编号A61K31/728GK102655861SQ201080053147
公开日2012年9月5日 申请日期2010年11月25日 优先权日2009年11月26日
发明者E·C·M·孔蒂, F·S·迪奥瓜勒迪, F·孔蒂, G·F·M·孔蒂, 梅拉 I·阿勒柏里奥 申请人:专业营养有限公司