专利名称：蛋氨酸脑啡肽在制备减轻放疗或化疗毒副作用的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋氨酸脑腓肽(Methionine enkephalin)的新用途。即用蛋氨酸脑啡肽作为放疗或化疗的辅助药物，以减轻或消除在人类或动物癌症的治疗过程中因放疗或化疗所产生的毒副作用，从而改善生活质量并且增强治疗疗效。
背景技术：
癌症是发生于人类和动物的一种无限制生长恶性肿瘤的疾病，其原因复杂，治疗困难，疗效差，一直是各国或地区民众的主要死亡因素。癌症的治疗一般以割除手术、放射疗法、化疗、生物疗法，或综合以上几种疗法医治，其主要目的在于杀灭生长于人或动物体内生长较快的癌细胞，以消除恶性肿瘤，让病人或动物恢复健康。上述的传统治疗方法也杀伤正常细胞和器官，以致引发治疗的毒副作用。
治疗癌症的毒副作用造成病人身体的不舒适和精神上的问题，有时甚至造成病人的死亡。毒副作用往往会打乱治疗的程序或者药物的用量和错过最适用药时段，而阻碍继续治疗以达最好的疗效。
过去许多年来，人们曾致力于寻找没有毒副作用的治癌药物，有些药物的毒副作用是减低了，但是效果不好。有些也引起不同的或者后期的毒副作用。一些生物疗法或基因疗法可能会比较有特异的医治效果，但都还处于研发阶段，还没有成熟的产品。因此对于缓解或消除毒副作用药物的寻找和研发极其重要。
发明内容
本发明的目的在于针对上述问题提供蛋氨酸脑啡肽在制备减轻放疗或化疗毒副作用的药物中的应用。即用蛋氨酸脑啡肽作为放疗或化疗的辅助药物，以减轻或消除在人类或动物癌症的治疗过程中因放疗或化疗所产生的毒副作用，从而改善生活质量并且增强治疗疗效。
蛋氨酸脑啡肽是一种人和动物体内自然生成，由五个氨基酸组成的神经肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)。蛋氨酸脑啡肽能够和阿片样(Opiate)受体结合而使人或动物(类似内啡肽Endorphins)产生镇定、止痛、和抗惊厥作用，并且有直接抑制肿瘤生长的功能。许多体内细胞都含有能和蛋氨酸脑啡肽相结合的受体，其中最为重要的是免疫系统的T细胞和NK自然杀于细胞。免疫系统对预防和抵抗微生物的感染，诸如病毒、细菌、真菌、寄生虫至关重要，而且也避免正常细胞的癌变，或访患“机会感染”和自我免疫问题。实验显示蛋氨酸脑啡肽能够刺激和增加杀手细胞的活力和数量具有生长激素的功能，并且引发非原发性的免疫增强作用，比如能够提高肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素的生成。因此蛋氨酸脑啡肽是连接神经和免疫两个系统的重要转导信号分子，对神经和免疫系统的平衡调解起着关键性的作用。由于不明原因在患有癌症病人体内蛋氨酸的含量很低或不存在，因此以药物的方式将蛋氨酸脑啡肽注入人体以达治疗的目的是可行而且必要。在国内外所做的动物和临床实验显示，纯度符合药品生产的蛋氨酸脑啡肽注入动物或人体没有毒性。
本发明所提供的方法是利用蛋氨酸脑啡肽的多重作用和功能，即镇定、止痛、抗惊厥、活化杀手细胞、促进淋巴细胞的生长和分化、抑制癌细胞的生长等等，用于癌症治疗的主治和任何化疗或放疗的辅剂，而能够获得比较好的治疗疗效，尤其能够减轻或者避免化疗的毒副作用，提高癌症病人在治疗期间的生活质量。
蛋氨酸脑啡肽的合成依照合成多肽的程序在符合cGMP的车间完成，最后用高效液相层析纯化至百分之九十八以上，任何非主要成分少于百分之零点二之下，经过无菌处理后，配成每毫升2.5毫克的注射针剂(生理盐水，0.9％NaCl)，每一个针剂2毫升。给药用量可以从10至20微毫克/Kg开始直至250微毫克/Kg。在给药时用生理盐水适当稀释。蛋氨酸脑啡肽可以在开始化疗之前、后或者与化疗药剂同时混合或分开输入病人静脉。其他方法如肌肉注射、皮下注射、皮上透散、口腔黏膜渗透、鼻孔滴液或喷雾、和肠化胶囊等也可以使用。一般每星期用药三次，连续一个月会有显著的疗效。在一个月之后可以减少给药的次数而增加药量，以维持健康状态。再后是否继续用药看病人的病情和治疗方法和程序而定。
具体实施例方式
一、蛋氨酸脑啡肽的合成蛋氨酸脑腓肽的合成可以用传统的固相合成法[参考文献J.M.Stewart andJ.D.Young，Solid Phase Peptide Synthesis，2nded.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Ill(1984)；J.Meienhofer，Hormonal Proteins and Peptides，Vol.2，Academic Press，New York，(1973)]或溶液合成法[E.Schroder and K.Lubke，ThePeptides，Vol.1，Academic Press，New York，(1965)]。合成后蛋氨酸脑啡肽用高效液相层色柱纯化至98％以上。经过成盐后(醋酸、马来酸或其他盐)冷冻干燥。成品装瓶后储藏于-20°冻箱。
二、临床实例蛋氨酸脑啡肽运用于化疗癌症病患，病人的血液用“流式细胞仪”分析其血液白细胞的数量和亚细胞群分布的情况，用以判断免疫系统的状态。流式细胞仪的原理如下待测样本的细胞悬液，在鞘液的包围和约束下，细胞排成单列高速由流动室喷嘴喷出，形成细胞液柱。当液柱通过检测区，在入射的激光束照射下产生前向散射光(FSC)和侧向散射光(SSC)，它们分别反映细胞大小和颗粒度，根据这些特性可以将细胞分类。经一种或几种特殊荧光标记的样本，在激光束的激发下所产生的特定荧光，可被光学系统检测并输送到计算机进行分析，得到细胞相应的各种特性。
(一)、患者陈女士，49岁，放射科医生。1996年因咽喉肿物，诊断为“小涎腺癌”。行术前放疗及手术治疗。2001年左肺上叶转移，行局部切除术。2004年12月发现胸膜、胸椎及肺多发转移癌，行局部姑息放疗及全身免疫治疗。
2004年12月中旬与放疗期间应用蛋氨酸脑啡肽静滴，每周3次共4周(30μg/Kg)，后改一周一次共4周(40μg/Kg)，以后每月一次共5个月(120μg/Kg)。
用药中，除复查血脉白细胞与淋巴细胞数目减少(也可能与治疗有关)未见任何消化道、呼吸道、皮肤及血脉副作用。
用药后，食欲、睡眠改善，血脉基本正常，肝、胃功能正常，T细胞亚群(每月复查一次)CD3/CD4比值上升，NK总数略增加。CD3/CD8比值下降，CD3总数下降。
复查胸部CT，MRI病变进展缓慢，部分病变移走。在感冒流行期间没有被周围人感染。目前可进行正常生活活动。
(二)、患者钟先生，肾癌。用铂类化疗药物加蛋氨酸脑啡肽二个疗程(7月和8月)后，T细胞亚群不但没有下来，反而有提升，这是历史上单用化疗药物所没有的效果。钟先生的白血细胞用细胞计量仪所测定的结果如下测定项目 副项 百分比 细胞数/μl 正常值7月14日 8月12日 7月14日 8月12日平均CD3 总T(CD3+)淋巴细胞数 70 74 1897 1368 59.4-84.6淋巴细胞T+B+NK 100 102 ----95.0-105.0比值T帮助细胞/CD3，CD4/CD3，CD8 0.45 0.48 ----0.9-3.6CD3/CD19B(CD19+)淋巴细胞总数2454746.4-22.6CD3/CD4 T helper(CD3+，CD4+)淋巴细胞21 24 569 447 28.5-60.5CD3/CD8 T Suppressor(CD3+，CD8+)淋巴细胞 47 50 1274 931 11.1-38.3CD3/CD16+56 总NK(CD16+/CD56+)淋巴细胞28 24 759 447 5.6-30.9
(三)、群体治疗1、完整观察了癌症病人19例。
2、病人组结肠癌8例，卵巢癌5例，肺癌4例，涎腺癌1例，胃癌1例。19例病人中有12例为完成化疗三周后开始给药，其余7例病人未接受化疗。
3、给药时间与计量第一周20μg/Kg，每日一次，静脉点滴(共7次)第二周30μg/Kg，隔日一次，静脉点滴(共3次)第三周40μg/Kg，三日一次，静脉点滴(共2次)4、此后每月一次，静脉点滴，120μg/Kg，连用5个月。
5、观察指标免疫细胞检测。
6、检测设备CytometerFACS Calibur；SoftwareSimul SET v3.1.
7、观测结果(平均值)(1)CD4/CD3(CD8) 正常0.9-3.6用药前 0.61一个月 0.98二个月 1.62三个月 1.51四个月 1.53五个月 1.80六个月 1.61(2)Total NK(CD16+CD56)自然杀手细胞数目所占的百分比(正常5.6-30.9)细胞数目/μl用药前 16 61一个月 22 177二个月 21 189三个月 29 306四个月 26 349
五个月 25 368六个月 27 359(3)Total T细胞总数所占的百分比(正常59.4-84.6)细胞数目/μl用药前 61 367一个月 60 655二个月 66 587三个月 67 539四个月 79 694五个月 73 637六个月 80 568(4)Total(T+B+NK总合免疫细胞)所占的百分比(正常95.0-105.0)用药前 87一个月 102二个月 100三个月 104四个月 103五个月 102六个月 103以上数据表明，癌症病人用本发明蛋氨酸脑啡肽作为放疗或化疗的辅助药物，一月后其CD4/CD3(CD8)、NK(CD16+CD56)自然杀手细胞数目、T细胞总数维持正常并上升。且放疗或化疗后的副作用明显减轻或消除。说明本发明作为放疗或化疗的辅助药物，可以减轻或消除在癌症的治疗过程中因放疗或化疗所产生的毒副作用，从而改善生活质量并且增强治疗疗效，使放疗或化疗有严重反应而无法再用药的病人可以进行进一步的治疗。
权利要求
1.蛋氨酸脑啡肽在制备减轻放疗或化疗毒副作用的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为针剂、口腔或鼻孔喷剂、鼻孔滴剂、口含片、皮上渗透贴片或胶囊。
全文摘要
本发明涉及蛋氨酸脑腓肽在制备减轻放疗或化疗毒副作用的药物中的应用。即用蛋氨酸脑啡肽作为放疗或化疗的辅助药物，以减轻或消除在人类或动物癌症的治疗过程中因放疗或化疗所产生的毒副作用，从而改善生活质量并且增强治疗疗效。本发明利用蛋氨酸脑啡肽的多重作用和功能，即镇定、止痛、抗惊厥、活化杀手细胞、促进淋巴细胞的生长和分化、抑制癌细胞的生长等等，用于癌症治疗的主治和任何化疗或放疗的辅剂，而能够获得比较好的治疗疗效，尤其能够减轻或者避免化疗的毒副作用，提高癌症病人在治疗期间的生活质量。
文档编号A61P35/00GK1814277SQ20051001996
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月7日 优先权日2005年12月7日
发明者黄建寅, 张定, 罗植农, 单风平 申请人:黄建寅